NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE H. BOUACHA.2006.
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NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE
H. BOUACHA.2006
NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE
Introduction
Les protocoles thérapeutiques actuels sont très efficaces : taux de guérison ~ 95% sous certaines conditions :
- traitement régulier- durée du traitement suffisante
- souche de BK sensible
TRAITEMENT ANTITUBERCULEUX ACTUEL
LIMITES
Association de 4 drogues Durée > 6 mois
Inobservance
Emergence de BK multirésistants
TRAITEMENT ANTITUBERCULEUXQUELLES SOLUTIONS ?
• Stratégie DOTS Adoptée par 182 pays (77% de la population mondiale)
• Développement de nouvelles drogues
- Raccourcir la durée du traitement- Espacer les prises- Agir sur les souches multirésistantes de BK
NOUVEAUTÉS THÉRAPEUTIQUES
DANS LA TUBERCULOSE
Dernier antituberculeux découvert :Rifampicine (1969) Depuis, les laboratoires se sont désintéressés de la
tuberculose Fin des années 90 : Regain d’intérêt
Réémergence de la tuberculose dans les pays riches
Global alliance for TB drug development
NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE
~ 25 produits nouveaux sont testés Drogues initialement developpées pour d’autres indications
(Quinolones, macrolides, β lactames) Modification de classes thérapeutiques déjà existantes
(Rifamycines, Ethambutol, Pyrazinamide) Classes nouvelles
Autres voies de recherche
QUINOLONES
Agents les plus prometteurs
Expérimentalement, haut niveau d’activité contre le BK sensible et MDR
Action supérieure de la nouvelle génération : Gatifloxacine et Moxifloxacine (CMI inférieures et ½ vie plus longue)
Au stade de développement clinique phase II et III
OFLOXACINE
Essai clinique en Inde
• Protocole : HRZ + Ofloxacine x 3 mois HR x 1 mois
• Résultat – Taux de guérison > 92%– Taux de rechute < 4%
Mais pas de groupe contrôle
Tuberculosis Research Centre Chennai. Indian J. Tuberculosis 2002; 49:27-28
MOXIFLOXACINE
Essai clinique de phase II
• Objectif : comparer l’Até bactéricide de Moxifloxacine, Isoniazide et Rifampcine
• Protocole : Monothérapie par Moxifl (400mg/j), H (300mg/j) ou R (600mg/j) durant 5 jours Recueil de l’expectoration J0 , J2 et J5
Évaluation :– L’Até bactéricide précoce (à J2)– Le temps mis pour tuer 50% des BK
Conclusion : La Moxifloxacine a une activité bactéricide Similaire à celle de la Rifampicine
Gosting RD. Am. J. Respir. Crit. Care Med 2003, 1; 168 (11) 1342-5
MOXIFLOXACINE (2)
Tolérance
38 patients (dont14 MDR) traités par Moxifloxacine + 3 antitbcx actifs Durée : 6 + 5moisRésultats• 12 patients (31%) ont eu au moins un effet indésirable
– 8 EI digestifs – 8 EI neurologiques
• 4 patients (10.5%) ont eu des EI majeurs Arrêt de la Moxifloxacine• Succès thérapeutique: 81.6%
51.7% dans TBC MDR
Conclusion : la Moxifloxacine est bien tolérée
Codecasa LR. Respir. Med 2006 . Feb 13
MOXIFLOXACINE (3)
Actuellement testée dans
• Un essai clinique Phase II par le CDC TB trials Consortium
• Un essai clinique Phase III multicentrique (OMS et Communauté Européenne)
Diaryl Quinolones R 207910
Structure et mode d’action différentes des autres quinolones Cible l’ATP synthase du BK
Caractéristiques prometteuses : CMI basse Activité bactéricide précoce et tardive Até bactéricide > H et R (chez la souris) Efficacité contre les souches MDR (in vitro) ½ vie > 24H Des essais cliniques de Phase I bonne tolérance
RIFAMYCINES
Rifabutine – Rifapentine – Rifalazil
Demi-vie plus longue que la Rifampicine
Régimes thérapeutiques intermittents
Résistance croisée avec la Rifadine ?
Rifabutine
Après une dose standard de 300mg de Rifabutine
Pic sérique : 0.4 – 0,5 µg/ml (R : 8-12 µg/ml)
Une dose de 450 mg la toxicité : Neutropénie – thrombopénie
Dans les essais cliniques : Pas d’avantage par rapport
à la Rifadine
Rifapentine
Pic sérique > RCMI < R½ vie : 13H (R : 3H)
Etude phase III (133 patients)• Protocole : Chimiothérapie standard : HRZE x 2 mois H - Rifapentine 1fois / semaine x 2 mois• Résultats décevants
–Taux de rechute élevé–Corrélé à un taux plasmatique d’INH bas
M. Weiner Am J Respir Crit. Care Med 2003; 167 : 1341 - 47
Rifapentine (2)
Etude expérimentale chez la souris• Objectif : comparer 2 protocoles (phase d’entretien)
- Rifapentine + Moxifloxacine 1fois / semaine
- HR 2 fois / semaine
Durée : 2 mois• Résultat :
l’association Rifapentine – Moxiflox est plus efficace que HR
Rosenthal IM Am J Respir Crit. Care Med 2005 Dec; 172 (11) 1457 - 62
Rifalazid
Rifamycine semi-synthétique ½ vie :60 heures (se concentre à l’intérieur des
macrophage) Activité démontrée in vitro et chez la souris Essai clinique Phase II tolérance bonne
Oxazolidinones Linezolide
Activité sur le BK sensible et MDR : in vitro et chez la souris
Utilisé en Norvège chez 10 patients ayant une tuberculose MR
(en association)
Résultats : Eradication du BK dans 9 cas
Mais toxicité hématologique (5cas) et neurologique (7 cas)
CMI basse Possibilité de diminuer les doses ?
Bent von derlippe. Journal of infection 2005
OxazolidinonesPNU 10048
Serait plus actif sur le BK Encore au stade expérimental in vitro
NitroimidazolePA - 824
1er produit de la collaboration public – privé Mécanisme d’A°double : inhibition de la synthèse protéique et
de celle des AG A l’étape préclinique, résultats prometteurs
Activité bactéricide sur le BK sensible et MDR
Actif sur le BK quiescent Fait l’objet d’un essai clinique Phase I
AUTRES VOIES DE RECHERCHE
Agents inhibant des voies métaboliques spécifiques
du BK Agents ciblant les gènes responsables de la virulence
du BK Nouvelles méthodes d’administration (liposomes)
Utilisées chez le cobaye Immunothérapie associée aux antituberculeux
CONCLUSION
Nécessité de développer de nouvelles drogues antituberculeuses.
Désintérêt des laboratoires durant 30 ans Actuellement, multitude de produits testés Objectif: Nouvelle option thérapeutique en 2010
Drogues actives et peu coûteuses