nitrofurani

9
NITROFURANI Efectul antimicrobian al derivaților de nitrofuran a fost observat în 1944 și utilizat clinic începând cu 1946. Pentru scurtă vreme au fost medicamentele cele mai eficace în tratamentul febrei tifoide, supremație întreruptă de apariția cloramfenicolului. Miile de compuși de nitrofuran nu au diminuat însă lipsa de interes a terapeuților, deși eficacitatea a fost bună, efectele adverse nu au fost alarmante, iar arealul de utilizare extins în medicina umană, medicina veterinară, în zootehnie, în agricultură și acvacultură. A contribuit însă la relativul declin al popularității lor, evidențierea efectelor mutagene și cancerigene. La ora actuală în Uniunea Europeană este interzisă folosirea nitrofuranilor în zootehnie pentru stimularea producției de carne, fiind permis însă uzul terapeutic în medicina veterinară și în clinica umană. A. Proprietăți fizico – chimice Medicamentele din această clasă sunt derivați de 5 nitro- furfuril, având la bază structura 5 nitro - 2 furaldehidă (furfural). Activitatea antimicrobiană este condiționată de prezența radicalului nitro (-NO 2 ) nesubstituit. Substituțiile se fac pe gruparea aldehidică, în poziția 2.

description

farmacologie

Transcript of nitrofurani

Page 1: nitrofurani

NITROFURANIEfectul antimicrobian al derivaților de nitrofuran a fost observat în 1944 și utilizat clinic

începând cu 1946. Pentru scurtă vreme au fost medicamentele cele mai eficace în tratamentul febrei tifoide, supremație întreruptă de apariția cloramfenicolului. Miile de compuși de nitrofuran nu au diminuat însă lipsa de interes a terapeuților, deși eficacitatea a fost bună, efectele adverse nu au fost alarmante, iar arealul de utilizare extins în medicina umană, medicina veterinară, în zootehnie, în agricultură și acvacultură. A contribuit însă la relativul declin al popularității lor, evidențierea efectelor mutagene și cancerigene. La ora actuală în Uniunea Europeană este interzisă folosirea nitrofuranilor în zootehnie pentru stimularea producției de carne, fiind permis însă uzul terapeutic în medicina veterinară și în clinica umană.

A. Proprietăți fizico – chimiceMedicamentele din această clasă sunt derivați de 5 nitro- furfuril, având la bază structura

5 nitro - 2 furaldehidă (furfural). Activitatea antimicrobiană este condiționată de prezența radicalului nitro (-NO2) nesubstituit. Substituțiile se fac pe gruparea aldehidică, în poziția 2.

Ca și substituenți se introduc structuri liniare, precum și heterocicli (hidantoină, oxazolidinonă, tiazine etc.), care conferă proprietăți farmacocinetice și activitate antimicobiană distincte. Sinteza chimică a nitrofuranilor este facilă Sunt substanțe de culoare galbenă, sensibile la lumină, greu solubile în apă și alcool etilic.

Nitrofurazona Nifursol

Furazolidona Furaltadona

Nifuratel Nitrofurantoina

Page 2: nitrofurani

B. Spectrul de acțiune antimicrobiană este larg. Dintre bacteriile gram-pozitiv sunt sensibili stafilococii, streptococii piogeni, clostridiile și mai puțin pneumococul și Enterococcus faecalis. Germenii gram negativ cu susceptibilitate marcată sunt bacilul dizenteric, vibrionul holeric (cu excepția tulpinii El Tor), moderat sensibili sunt E. coli, salmonelele și relativ rezistente Klebsiellele, Serratia și Enterobacter. Cele mai multe tulpini de piocianic și Proteus sunt rezistente. Nitrofuranii au efecte antimicrobiene și pe alți germeni, cum ar fi chlamidiile și Mycobacterium tuberculosis (nitractin).

Efecte antifungice prezintă nifuratel și nitrofuranii cu substituienți alchilici fenolici și oximici. Majoritatea nitrofuranilor acționează asupra protozoarelor, mai ales pe Trychomonas vaginalis și lamblii. Unii derivați (nitrofural) au utilizări de excepție în tripanosomiaza africană iar nifurtimoxul este unul dintre puținele medicamente (alături de benznidazol) eficace în boala Chagas. Nitrofuranii mai sunt activi pe Histomonas, Eimeria (coccidioză) și mai puțin eficace pe amoebe patogene. Numai câțiva compuși au efecte antihelmintice, folosite în medicina veterinară.

C. Rezistența microbiană. Este încrucișată între membrii clasei, dar nu cu alte clase de chimioterapice. Rezistența apare pe scară limitată și lent la nitrofurani. Numeroasele ținte de acțiune ar explica rezistența redusă la aceste chimioterapice.

D. Mecanism de acțiune. Nitrofuranii acționează mai bine în mediu acid. Furazolidona și nitrofurazona sunt mai puțin afectate de pH. La concentrații mici se realizează un efect bacteriostatic, iar la concentrații mari au efect bactericid. Nitrofuranii sunt modificați de reductazele microbiene, rezultând compuși reactivi, ce interacționează cu numeroase structuri celulare (acizi nucleici, enzime, lipide). În felul acesta au multiple ținte farmacologice. Nitrofuranii antagonizează activitatea antibacteriană a chinolonelor.

E. Farmacocinetică 1. Absorbția prin tegumente, mucoasa rectală și celelalte mucoase este minimă pentru

toți derivații de nitrofuran. Biodisponibilitatea redusă la administrare orală ar fi cauzată mai degrabă prin descompunerea nitrofuranilor în tractul digestiv. Derivații de hidantoină, derivații cu heterocicli aromatici au biodisponibilitate superioară pe cale orală; toate aceste medicamente se utilizează în tratamentul infecțiilor urinare. Absorbția prin mucoasa gastro-intestinală este favorizată de micronizarea cristalelor, de M-colinolitice și de ingerarea concomitentă cu alimentele.

2. Transport și distribuție. Nitrofuranii absorbiți se leagă în proporție crescută de proteinele plasmatice. Nu realizează în sânge concentrații terapeutice. Difuzează greu în țesuturi. Nu trec în bilă. În laptele matern sunt prezenți în cantități foarte mici, în schimb traversează placenta.

3. Metabolizare. În principiu microorganismele reduc gruparea nitro, dar organismul gazdă nu posedă reductaze eficace pentru nitrofurani. Omul și celelate vertebrate scindează gruparea laterală din poziția 2, reacție eficientă și rapidă. În acest fel t1/2 al nitrofuranilor este foarte scurt. În schimb, produșii metabolici rezultați se fixează în țesuturi și persistă timp îndelungat. Acest aspect a fost constatat la animalele crescute pe platformele de producție, în țesuturile și fluidele biologice fiind depistați acești metaboliți la săptămâni după întreruperea tratamentului.

4. Eliminarea medicamentului absorbit se face rapid prin urină, unde realizează concentrații bactericide de substanță activă. Colorează urina în galben. În insuficiența renală, crește concentrația plasmatică și tisulară ca și toxicitatea nitrofuranilor.

Page 3: nitrofurani

F. Efecte adverse. Aplicați local, nitrofuranii pot declanșa reacții alergice și, rar, fenomene de fotosensibilizare. Simptomatologia alergică apare și după utilizare orală. Relativ frecvent apar erupții cutanate, febră, frisoane, bronhospasm, eozinofilie.

Efectele adverse sistemice, rare după utilizare externă, apar mai frecvent după administrare orală. Intensitatea și gravitatea lor depind de cantitatea absorbită, de concentrația tisulară a nitrofuranilor și a metaboliților. Dozele mari, durata prelungită a tratamentului și insuficiența renală favorizează apariția efectelor toxice.

Grețurile, vărsăturile și tulburările de tranzit intestinal sunt obișnuite la administrarea orală. Pot fi atenuate prin reducerea dozelor și prin administrarea medicamentelor în timpul meselor.

Tulburările neurologice se manifestă prin vertij, nistagmus, ataxie, iar la copii creșterea acută a presiunii intracraniene. Apar nevrite periferice, uneori nevrite optice și chiar modificări în SNC (cerebel). Se recomandă întreruperea administrării nitrofuranilor și tratament cu vitamina B1 și eventual cu vitamina B6.

Pneumonia la nitrofurani, leziunile hepatice și nefrita interstițială au mecanisme imunologice, dar și componente toxice la administrări prelungite. Pneumonia interstițială poate prinde și pleura și apare radiologic sub forma unor infiltrate. Survine de obicei după tratamente de durată, cedează la întreruperea administrării nitrofuranilor și este influențată favorabil de glucocorticoizi. Poate evolua însă și spre fibroză pulmonară.

Pe ficat, nitrofuranii produc colestază și necroze celulare (cresc fosfataza alcalină și transaminazele). Leziunile hepatice sunt agravate de inductorii enzimatici.

Hematologic, se observă rar leucopenie, trombocitopenie sau chiar pancitopenie și mai frecvent hemoliză la cei cu deficit eritrocitar de glucozo-6 – fosfatdehidrogenază și la nou-născuți.

La copil, nitrofuranii pot colora dinții în galben. La doze mari deprimă spermatogeneza.Efecte particulare adverse produc derivații de hidantoină (anemii megaloblastice prin

deficit de acid folic) și derivații de oxazolidinonă (furazolidona) prin inhibiția MAO și prin efecte de tip antalcool (disulfiram)

G. Indicații terapeuticePe cale externă, nitrofuranii (nitrofural) se indică în infecții cutanate bacteriene, cu

germeni sensibili, în plăgi superficiale infectate, ulcere cutanate, escare de decubit, arsuri, în pregătirea fragmentelor de tegument pentru transplant. Se mai utilizează în conjunctivite, otite externe și medii, în gingivite. În cistite se pot face instilații. Se folosesc și pentru impregnarea cateterelor urinare. În vaginitele trichomoniazice și micotice se folosește nifuratel pe cale orală și locală.

În infecții enterale, nitrofuranii nerezorbabili (furazolidona, nifuroxazida) se administrează p.o. și mai rar sub formă de clisme. Se indică în dizenteria bacilară, holeră, în enterite nespecifice, în dispepsiile sugarului și în lambliază.

Nitrofuranii cu absorbție intestinală semnificativă (nitrofurantoina, nifurtoinol) se administrează p.o. și foarte rar i.m. sau i.v. (sărurile solubile) în infecții urinare joase. Eficacitatea în pielonefrita cronică este redusă ca urmare a slabei difuziuni tisulare.

Profilactic, nitrofuranii se indică cronic, intermitent, în doze mici, în infecțiile urinare recurente și, temporar, în cursul explorării instrumentale a căilor urinare și la cei cu catetere menținute prelungit. Nici unul dintre nitrofurani nu produce la dozele lipsite de toxicitate, efecte antimicrobiene sistemice, ca urmare a concentrațiilor plasmatice mici, a penetrării tisulare reduse și mai ales a eliminării rapide pe cale urinară.

Page 4: nitrofurani

Utilizarea nitrofuranilor pentru efecte sistemice se face numai în unele boli produse de protozoare (boala Chagas – nifurtimox, tripanosomiaza africană rezistentă la alte medicamente – nitrofural).

H. Contraindicații și precauțiiNitrofuranii sunt contraindicați la persoanele alergice la aceste medicamente, la pacienții

cu afecțiuni neurologice și hematologice, cu diabet decompensat, la cei debilitați, la vârstnici, la cei cu insuficiență renală și în tulburările hidroelectrolitice. Nu se adminsitrează în primul trimestru al sarcinii, în ultima perioadă a ei și la copil în primele luni de viață, iar ulterior, numai pe perioade scurte (10-14 zile).

I. Preparate cu nitrofurani1. Nitrofural (Nitrofurazonă, Furacin®, Furacilin®, Otofuran®). Este activ față de bacterii și protozoare,

inactiv pe fungi. Se aplică extern, sub formă de pulbere 1%, soluții apoase 0,02%, soluții alcoolice 0,066%, soluții 0,2% în polietilenglicol și ovule 0,1%). Absorbția intestinală redusă (1/10 – 1/20 din doza administrată) și toxicitatea marcată, permit administrarea orală numai în condiții cu totul deosebite (tripanosomiază africană rezistentă la alte medicamente și coccidioză).

2. Furazolidona. Datorită absorbției intestinale reduse, se realizează concentrații locale mari, bactericide. Se indică în tratamentul dizenteriei bacilare 0,1 g de 4 ori pe zi la adult, timp de 4 zile, 5 mg/kg/zi la sugar și 10 mg/kg/zi la copilul mai mare.

Poate fi administrată și profilactic la purtătorii de bacili dizenterici. Aceleași doze se prescriu în holeră și lambliază și amebiaza intestinală. Local se poate utiliza în vaginite trichomoniazice.

Doza maximă pentru o dată p.o. este de 0,2 g; iar pe 24 de ore 0,8 g. Utilizată îndelungat poate produce efecte adverse, unele comune tuturor nitrofuranilor,

altele caracteristice furazolidonei și celorlalți derivați de oxazolidinonă (inhibiția monoaminoxidazelor și a metabolizării etanolului). Produce efecte de tip antalcol și hipotensiune arterială. În timpul tratamentului cu furazolidonă se evită consumul de brânzeturi fermentate și alcool etilic și nu se administrează IMAO, antidepresive triciclice, adrenomimetice indirecte, rezerpină.

Furazolidonă, cpr 25 mg; 100 mg

3. Nifuroxazida. Are aceleași indicații ca și furazolidona, în doze de 0,2g de 4 ori pe zi.Ercefuryl, caps. 200 mg (nifuroxazidă)

(Dificultățile de deglutiție la copil contraindică utilizarea capsulelor) 4. Nitrofurantoina (Furadantin®, Microdantin®, Macrodantin®). Nitrofurantoina este un

derivat de hidantoină cu absorbție intestinală bună. FarmacocineticăAbsorbția orală depinde de mărimea particulelor. Formele microcristaline se absorb rapid

și complet, dar produc grețuri și vărsături, de multe ori intolerabile. Forma macrocristalină este mai bine suportată, dar are absorbția mai lentă.

Nitrofurantoina nu realizează concentrații terapeutice în plasmă și în țesuturi. Are t½

plasmatic de 20 – 60 de minute. Ca și alți nitrofurani, nitrofurantoina se descompune rapid la metaboliți reactivi. Observații la animale arată persistența acestor metaboliți timp îndelungat în țesuturi, spre deosebire de nitrofurantoina nemodificată care se elimină în proporție de 40% prin urină. Se leagă de proteinele plasmatice (50 – 60%). Excreția urinară este lineară cu Cl cr. Se elimină 40 – 50% sub formă activă, prin secreție tubulară și prin ultrafiltrare glomerulară.

Page 5: nitrofurani

Reducerea filtratului glomerular crește concentrația plasmatică și toxicitatea nitrofurantoinei. În urină nitrofurantoina realizează concentrații între 50 – 200 μg/ml.

Spectru de activitateNitrofurantoina este activă pe E.coli, enterococi. Pe Enterobacter, Klebsiella,

Proteus și piocianic efectele sunt inconsistente. Nitrofurantoina este bactericidă la concentrații > 100 μg/1 ml și bacteriostatică la concentrații < 32 μg/1 ml. Activitatea este crescută în mediu acid.

Indicații terapeutice Nitrofurantoina se indică numai pentru tratamentul infecțiilor urinare joase

necomplicate, cu germeni susceptibili. Nu se recomandă în pielonefrite și în prostatite, deoarece nu realizează concentrații tisulare active.

Nitrofurantoina se administrează p.o. 50 – 100 mg de 4 ori pe zi la mese și la culcare, sau mai exact 5 – 7 mg/kg/zi, fără a depăși 400 mg/pacient/zi. La copii, doza/kg corp este similară, dar în tratamente de durată mai lungă nu se depășește 1 mg/kg/zi. Durata unei cure este limitată la 14 zile. Curele terapeutice sunt distanțate prin perioade de repaus. Preparatele cu nitrofurantoină macrocristalină se pot administra în doze de 100 mg la 12 ore timp de 7 zile.

Utilizată în scop profilactic, nitrofurantoina se administrează în doze de 0,05 – 0,1 g pe zi, p.o., seara, cu urmărirea repetată a stării clinice și biologice a pacientului.

Efecte adverseCa și alți derivați de nitrofuran. nitrofurantoina produce reacții de

hipersensibilizare, anemii hemolitice la cei cu deficit în glucozo – 6 – fosfat dehidrogenază, manifestări pulmonare acute și cronice, de obicei reversibile, rar cu evoluție letală. Leziunile neurologice sunt mai frecvente după tratamentele de durată și la pacienții cu funcția renală alterată. Particulară este anemia megaloblastică prin deficit de acid folic, comună hidantoinelor.

ContraindicațiiCopii mai mici de 1 lună, gravide, pacienți cu Clcr < 40 ml/1 minut.

Nitrofurantoina, cpr. 100 mg

5. Nifuratel. Derivat de oxazolidinonă, nifuratel are in vitro activitate antibacteriană superioară nitrofurantoinei. Este activ pe Gardnerella vaginalis și pe Atopobium vaginae, bacterii implicate în vaginoza bacteriană. Nu distruge însă lactobacilii producători de H2O2, prezenți în flora vaginală fiziologică. Are efecte antiprotozoarice (CMI pe Trychomonas vaginalis < 1 mg/L). Deși modeste in vitro, efectele antifungice (Candida albicans > 50 mg/L) sunt superioare altor nitrofurani și suficiente pentru a fi clinic utile. Nifuratel se indică pe cale orală și locală (cremă vaginală, ovule, capsule vaginale) în vaginoza bacteriană, precum și în vaginitele trichomoniazice și micotice. În acestea din urmă se asociază cu nistatină.

Macmiror®, drj. 200 mgMacmiror® complex;

caps. vaginale (nifuratel 500 mg, nistatină 200.000 UI) cremă vaginală (nifuratel 10 g, nistatină 4 milioane UI la 100 g cremă)

7. Nifurtimox (Lampit, Bayer2502)Nifurtimox este tripanocid pe tripomastigoți și amastigoți de Trypanosoma cruzi. Activ și

pe T. Brucei,în boala somnului, cu proprietăți curative în faza timpurie și în faza tardivă a bolii, în combinație cu eflornitina. Se utilizează pe cale orală.