Nieuwe behandelingen in de...
Transcript of Nieuwe behandelingen in de...
![Page 1: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/1.jpg)
Nieuwe behandelingen in de oncologie:
immunotherapie en TKI’s, veiligheid en interacties Een keerzijde van nieuwe immuuntherapieen?
Rob Jansen Internist-oncoloog MUMC+
![Page 2: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/2.jpg)
Disclosures
Advisory boards of Amgen, Roche No conflicts of interest
![Page 3: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/3.jpg)
New therapies means new kind of side effect:
Adverse events Targeted therapy
![Page 4: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/4.jpg)
“Immunotherapie”
Immunotherapie “in engere zin”: ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab,……….
“Targeted therapie”/TKI’s Intussen zeer vele middelen!!
![Page 5: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/5.jpg)
“Targeted” therapie(1)
• Afatinib (NSCLC) • Aflibercept (CRC) • Axitinib (nier) • Bevacizumab (CRC, nier, mamma) • Cetuximab (HH, evt. CRC)) • Cobemetinib (melanoom met Braf-mutatie) • Dabrafenib (melanoom met Braf-mutatie) • Erlotinib (NSCLC, pancreascarcinoom) • Everolimus (mammacarcinoom, niercarcinoom) • Gefinitib (NSCLC)
![Page 6: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/6.jpg)
“Targeted” therapie(2)
• Imatinib (GIST) • Lapatinib (mamma) • Panitumumab (CRC) • Pazopanib (niercarcinoom) • Pertuzumab (mamma) • Regorafenib (GIST, CRC) • Sorafenib (nier, HCC) • Sunitinib (nier, GIST) • Trastuzumab (mamma) • Vandetanib (schildklier)
![Page 7: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/7.jpg)
“Targeted” therapie(3)
• Vismodegib • ……….. • HEMATOLOGIE- …….. • LONGZIEKTEN- ……..
![Page 8: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/8.jpg)
Indeling “targeted” therapie
• TKI’s (-ibjes)(bijv. sunitinib) • EGF-receptor remmers(-abjes) (bijv. panitumumab) • Braf-remmers (-ibjes)(bijv. vemurafenib) • HER2-neu remmers(-abjes)(bijv. trastuzumab) • MEK-remmers(-ibjes)(bijv. cobemetinib) • Angiogeneseremmers (bevacizumab) • PARP-remmers • ……
![Page 9: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/9.jpg)
Bijwerkingen enkele middelen
• Ipilimumab • Nivolumab • Sunitinib • Vemurafenib • Panitumumab • Bevacizumab
![Page 10: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/10.jpg)
“Immunotherapie” ( in engere zin)
• Momenteel in de praktijk te gebruiken: • Ipilimumab (CTLA-4 remmer): melanoom • Nivolumab (anti-PD 1): melanoom, NSCLC • Pembrolizumab: vooralsnog niet in Nederland
“goedgekeurd”
De rest (nog) niet!
![Page 11: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/11.jpg)
11
Bijwerkingen
• Checkpoint inhibitors: Immunologische bijwerkingen:
PD-1 CTLA-4 Dermatologische toxiciteit
+ ++
Mucositis + +/- Diarree/colitis + ++ Levertestafwijkingen + + Hypofysitis (hoofdpijn, vermoeidheid)
+ +
![Page 12: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/12.jpg)
12
Bijwerkingen: Ipilimumab (CTLA-4)
J Clin Oncol 2012; 30:2691-7.
![Page 13: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/13.jpg)
Bijwerkingen ipilimumab en nivolumab
• Bij ipilimumab rond 20 % ernstige bijwerkingen (diarree 11%)
• Bij nivolumab vergelijkbare bijwerkingen, maar minder vaak en minder ernstig (graad III-IV diarree maar bij 1%)
![Page 14: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/14.jpg)
Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.
Kaplan–Meier Curves for Overall Survival and Progression-free Survival in the Intention-to-Treat Population.
![Page 15: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/15.jpg)
Larkin J et al. N Engl J Med 2015;373:23-34.
Progression-free Survival.
![Page 16: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/16.jpg)
Ipilimumab of nivolumab??
• Voordeel ipilimumab: maar 4 toedieningen, lange termijn resultaten bekend, wschl. soms curatie
• Nadeel ipilimumab: ernstigere toxiciteit • Voordeel nivolumab: is effectiever, minder toxiciteit • Nadeel nivolumab: iedere 2 weken, hoe lang??, nog
geen lange termijnresultaten bekend
![Page 17: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/17.jpg)
Bijwerkingen sunitinib
• Hand-voet syndroom • Diarree • Misselijkheid • Huiduitslag • Hoge bloeddruk • …….
![Page 18: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/18.jpg)
2012 Sept. Start sunitinib ( for metastatic renal cell carcinoma), 50 mg OD, 4/2 schedule
Before start: RR 150/80 mmHg creatinine 123 µmol/L (Cockroft-Gault 41 mL/min) no proteinuria
![Page 19: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/19.jpg)
After 1 day:
Painful, red hand palms, RR 180/104 mmHg R/ Urea*, tavegil, added amlodipine After few days: RR normalized, no hand foot syndrome
complaints
* Urea is a keratolytic that dissolves the intercellular matrix, which results in loosening the horny layer of skin and the shedding of scally skin, thereby softening
hyperkeratotic areas, effectively reducing epidermal thickness and proliferation.
![Page 20: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/20.jpg)
After 26 days:
Fatigue grade 3, Karnofsky index 60% Mucositis grade 3 Intertrigo inframammary & groins Alopecia grade 1 RR142/82, Creatinine 130 µmol/L (prerenal)
![Page 21: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/21.jpg)
Treatment: • Admission for 11 days • Sunitinib stopped • Local therapy started • Morphinomimetics • Rehydration
2011 Febr. Karnofsky index 80%, progressive disease Start sunitinib 25 mg OD, 4/2 schedule No toxicity
rn 1939
![Page 22: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/22.jpg)
Decoloration of hair (sunitinib 17%) • 5-6 weeks after initiation • Hair grows progressively discolered • Repigmentation occurs after stopping • Pigmented bands (salt & pepper) of hair: correlate with on and off periods of treatment
Huidtoxiciteit
Robert et al. Lancet Oncol 2005; 6: 491-500 Courtesy of Cleveland Clinic Taussing Cancer Center
![Page 23: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/23.jpg)
Vemurafenib
1. Bollag G, et al. Nature 2010;467:596–9. 2. Tsai J, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:3041–6. 3. Yang H, et al. Cancer Res
2010;70:5518–27. 4. Søndergaard JN, et al. J Transl Med 2010;8:39.
Binds to and selectively inhibits oncogenic BRAFV6001
Has a novel mode of action Is a potent and selective inhibitor of oncogenic BRAFV6001
vemurafenib
Oncogenic BRAF signaling arrested with vemurafenib
blocks constitutively
active pathway3
Mutated BRAF
Arrested cell proliferation3 and
promoted cell death4
MEK
vemurafenib1
ERK
ERK = extracellular signal-related kinase; MEK = MAP (mitogen-activated protein) kinase kinase.
![Page 24: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/24.jpg)
RTK = receptor tyrosine kinase; GTP = guanosine triphosphate; ERK = extracellular signal-related kinase;
MEK = MAP (mitogen-activated protein).
BRAF
Activated RAS
MEK
ERK
P
Oncogenic BRAF signaling2
Normal RAS–RAF pathway signaling1
Growth factors
RTK
Mutated BRAF
Excessive cell proliferation and
survival
MEK
ERK
P
P P
RAS–GTP
Normal cell proliferation and
survival
• Constitutive activation is independent of extracellular factors
• Not responsive to normal regulatory signals
• Normal activation of RAS by extracellular factors
1. Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:313–9. 2. Wan PTC, et al. Cell 2004;116:855–67.
![Page 25: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/25.jpg)
Mutated BRAF is frequently identified in cancer
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Melanoma Thyroidcancer
Ovariancancer
Colorectalcancer
All solidtumors
Onc
ogen
ic B
RA
F (%
)
Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:313–9. Davies H, et al. Nature 2002;417:949–54. Libra M, et al. Cell Cycle 2005;4:1382–4. Forbes SA, et al. Nucleic Acids Res
2010;38:D652–7. Tsao H, et al. J Invest Dermatol 2004;122:337–41. Wong KK, et al. Am J Pathol 2010;177:1611–7. Ricarte-Filho JC, et al. Cancer Res 2009;69:4885–93
![Page 26: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/26.jpg)
Bijwerkingen vemurafenib
• Uitslag, droge huid, jeuk • Plaveicelcarcinoom of basaalcelcarcinoom • (Zeer) gevoelig voor zonlicht ( Factor 50!) • Diarree • Minder eetlust, gewichtsverlies • Moeheid • Gewrichtsklachten • Leverfunctiestoornissen • …….
![Page 27: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/27.jpg)
BRIM-3 – Selected adverse events (% of patients)
Discontinuations due to AE: 6% Vemurafenib; 4% Dacarbazine
Vemurafenib, n= 336 Dacarbazine, n= 282 Adverse events All Grade 3 Grade≥ 4 All Grade 3 Grade ≥4
Arthralgia 49 3 - 3 <1 - Rash 36 8 - 1 - - Fatigue 33 2 - 31 2 - Photosensitivity 30 3 - 4 - - ↑LFTs 18 7 <1 5 1 - Cutaneous SCC 12 12 - <1 <1 - Keratoacanthoma 8 6 - - - - Skin papilloma 18 <1 - - - - Nausea 30 1 - 41 2 - Neutropenia <1 - <1 11 5 3
Chapman, et al. NEJM 2011;364:2507-2516
38% required dose reduction vemurafenib because of toxic effects ≥ CTC-grade 2 16% required dose reduction dacarbazine because of toxic effects ≥ CTC-grade 3
![Page 28: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/28.jpg)
Vemurafenib - Conclusion
• Vemurafenib associated with 63% decrease in hazard of death (p<0.0001)
• 74% decrease in hazard of tumor progression (p<0.0001) • Benefit seen in all subgroups, including M1c and ↑ LDH • Manageable safety profile with few drug related discontinuations • First single drug for melanoma to improve response rate, PFS, and OS
compared to standard chemotherapy • Vemurafenib is a promising new therapy for patients with metastatic
BRAFV600E-mutated melanoma and a foundation upon which to build combination therapies
![Page 29: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/29.jpg)
Bijwerkingen panitumumab
• Huidreacties • Hypomagnesiemie, hypokaliemie • Diarree • Misselijkheid • Dyspnoe ( zelden) • Droge ogen • Moeheid • …..
![Page 30: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/30.jpg)
Acneiform Eruption Associated With EGFR Inhibitors
![Page 31: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/31.jpg)
Bijwerkingen VEGF-remming, m.n. bevacizumab
• Hypertensie • Proteinurie • Perforatie (plotselinge heftige buikpijn!) • Bloedingen/trombose
![Page 32: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/32.jpg)
Toxicity/Hypertension
Anti-VEGF induced hypertension • Mostly starts within 1st week (sometimes minutes)
• Rapid increase in BP
• Decrease in BP during drug holiday is possible
• Frequent temporary or permanent withdrawal of therapy
• More frequent when preexisting hypertension
• Risk of hypertensive crises
• Associated with reversible leukoencephalopathy (RLP)
– Headache, altered mental status, seizures, loss of vision – White matter disturbances – Reversible syndrome until certain stage
![Page 33: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/33.jpg)
Incidence anti-VEGF proteinuria
Zhu et al. Am J Kidney Dis 2007; 49: 186-193; Yang et al. NEJM 2003; 349: 427-434; Escudier et al. Lancet 2007; 370: 2103-2111
Incidence proteinuria Bevacizumab 15-63%, nephrotic syndrome 1-1.8%
Probably dose-dependancy:
• RR low dose (2.5-7.5 g/kg): 1.4 (→ 21-41%)
RR high dose (10-15 g/kg): 1.6 (→ 22-63%) Colorectal cancer: 23-38% Renal cell carc: -64%, grade 3-4 6.0-6.5%
Sunitinib / sorafenib Not reported in trials <10 pts described
Axitinib 18-36%, grade 3/4 0-5%
Toxicity/Proteinuria
![Page 34: Nieuwe behandelingen in de oncologieoncologie.mumc.nl/.../pdf-presentatie_r._jansen_onc_symp_19-11-20… · • Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend •](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042404/5f197172d1a5b61e6169ee33/html5/thumbnails/34.jpg)
Conclusies
• Nieuwe specifieke bijwerkingen • Meestal per groep verschillend • Bijwerkingen vereisen specifieke therapie (en evt.
andere specialisten) • Bijwerkingen van m.n. ipilimumab (en in veel mindere
mate nivolumab) kunnen levensbedreigend zijn