Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et contournements Stratégies thérapeutiques
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MELANOME : 2012 ESPOIR
Professeur Ph Modiano
Service de dermatologie
Hôpital Saint-Vincent de Paul
Université catholique de Lille
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Dépistage des cancers cutanés
Motif de consultation X 2 d’ici 2015
5% de plus par an
1 ou 2 patients jour supplémentaire pour le MG
Carcinomes cutanés:carcinome basocellulaire et
carcinome epidermoïde (spinocellulaire)
Mélanome
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MELANOME ET EPIDEMIOLOGIE
- 7231 nouveaux cas de mélanome en 2000
- L’incidence 10,2/100 000 habitants par an
x 3 en 20 ans
- 3ème cancer chez la femme
- + grave chez l’homme
- 66000 DC mondial des cancers cutanés :80% mélanome
- USA 8600 DC pour mélanome 2009
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Densité des dermatologues et
mélanome
Arch Dermatol 2012 ;148:174-178
Densité 0.001à1dermato/100000hab réduit la
mortalité 35%
Densité 1.001à2 /100000 réduit la mortalité 53%
Densité SUP 2
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Facteurs de risque du mélanome
Soleil++++(coup de soleil dans l’enfance);
Le paradoxe de l’élastose solaire stimule la
vitamine D (activité anti-tumorale)
Écran total ?
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Protection solaire et risque de
mélanome
1621 Australiens(25-75 ans)
Randomisation 2 groupes:
1) application quotidienne de protection solaire
pendant 5ans (visage et bras)
2) protection solaire laissée à l’initiative des
participants
Suivi de 10 ans
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resultats
11 mélanomes groupe 1
22 mélanomes groupe 2
mélanomes invasifs 2/11
Comportement solaire
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Facteurs de risque du mélanome
Génetique:10%
Immunodépression
Naevus :A.B.C.D.E
Autodépistage:taille;couleur;
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Marqueurs de risque
Antécédents familiaux de mélanome
Antécédents personnels de mélanome
Phototype
Nombre élevé de nævus
Antécédents d’expositions solaires intenses
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Les formes cliniques
Mélanome Superficiel Extensif : 65 %
Mélanome Nodulaire : 10-20 %
Mélanome de Dubreuilh : 5%
Mélanome Acral : 2-10 %
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Mélanome
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Avantages de la dermoscopie
Diagnostic différentiel des lésions pigmentaires
Diagnostic précoce du mélanome Critères positifs
Critères évolutifs
Diagnostic du mélanome dans les topographies
difficiles
Une méthode de mieux en mieux évaluée
Il reste quelques zone d’ombre….
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Diagnostic précoce du mélanome
Diagnostic en deux étapes 1° lésion pigmentaire (ou non)
2° mélanome (ou non)
Compétition d’algorithmes Méthode globale (H. Pehamberger)
ABC� (W. Stolz)
Méthode en 7 points (G. Argenziano)
Règle simplifiée (S. Menzies)
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Diagnostic précoce du mélanome
Critères « statiques » Réticulation atypique
Taches
Images de bord
Zones de régression
Images vasculaires
Bonne correspondance anatomo-dermoscopique
Bon niveau d’accord inter- et intra- observateur
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dermoscopie
Enquête internationale
300 000 naevus et mélanomes excisés
Sur 10 ans
Clinicien expert 7/1mélanome
Dermatologue 15/1 mélanome
Non dermatologue 30/1mélanome
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Surveillance: 12 mois
SSM II, 0.6mm
Documents : H. Kittler
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Diagnostic du mélanome :
Vidéo-dermoscopie
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MICROSCOPE CONFOCAL
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Examen anatomo-pathologique
Il est le seul à apporter la certitude diagnostique
- Indice de Breslow
< 0,75
0,75 < < 1,5 mm
1,51 < < 2,5 mm
2,26 < < 3 mm
> 3 mm
99 %
94 %
80 %
75 %
46 %
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Bilan d’extension
Clinique ++++
Paraclinique :
Breslow inf à 2mm :echo du 1er relais gg
Breslow sup à 2mm: echo du 1er relais ganglionnaire,scanner thoraco-abdomino-pelvien-cérébral
Tep-Scan N+,M+
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Classification T epaisseur ulceration
T1 < ou= 1 mm a/b
T2 1,01-2mm a/b
T3 2,01-4mm a/b
T4 >4mm a/b
Classification N Nb gg envahis
N1 1 a:micrometa
b:macrometa
N2 2-3
N3 >= 4
Classification M LDH
M1a Cutané/sous cut/GG NL
M1b POUMON NL
M1c autre +
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Stade1 Faible risque
IA T1a
IB T1b ou T2a
Stade II risque
IIA T2b ou T3a
IIB T3b ou T4a
IIC T4b
Stade III
IIIA N1a ouN2a (T1-T4a)
IIIB N1a ou N2a (T1-T4b)
N1b ou N2b (T1-T4a)
N2c (T1-T4ab)
IIIC N1bou N2b(T1-T4b)
N 3
Stade IV
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Survie à 5 ans en fonction du stade
Stade I,II : 72 %
Stade III : 23 %
Stade IV : 17 %
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Facteurs pronostics
Nodulaire
Ulcération
Breslow
Stade
Localisation : tête, cou, tronc
Ganglion sentinelle
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Rcp dermatologique
Breslow sup ou= 2 mm
N+ M+
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Traitement
Exérèse chirurgicale : tous les stades
Stade I ,II:
Excision jusqu’à l’aponévrose + marge saine
1 cm pour < 1 mm
2 cm pour 1,1 à 4 mm
2-3 cm SUP à 4 mm
Mélanome de Dubreuilh 1 cm
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Stade III
Curage ganglionnaire
+ INTERFERON : 20 millions/IV 5/7 4 semaines
10 millions sous-cutané 3 fois/semaine 48
semaines
Vaccination
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Stade IV
DETICENE® (DACARBAZINE) ,TEMODAL
MUPHORAN® : FOSTEMUSTINE
Ipilimumab : anti CTLA-4 : 3mg/Kg/ 3semaines/ 4fois EI
Mutation géne BRAF (50% )
Inhibiteur BRAF kinase PLX4032 Vemurafenib résistances ++
Mutation c KIT gène limitée imatinib (acral)
Chirurgie
Vaccination
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Vers un modèle physiopathologique
simplifié :
Agés
Photoexposée
Keratose Act
Elastose solaire
Peu de Naevus
BRAF –
•S Jeunes
•Non Photoexposée
•Exposition intermittente
•Nombreux Naevus
•BRAF+
•Mauvais pronostic
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Resultat VEMURAFENIB
Survie 6 mois :84%/64%
Survie médiane sans récidive 5.3mois/1.6
Taux de réponse :48.4%/5.5%
Résistance avant 2 ans
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Traitement adjuvant
Breslow > 1,5 mm Roféron 3 millions 3 fois/semaine
18 mois
Pas de traitement
Breslow > 4 mm Interféron 20 millions/IV 10
millions/SC 3X semaine 48 semaines
Pas de traitement
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Surveillance
Clinique +++
auto-surveillance
surveillance à vie
Breslow inf ou égal :1mm ts les 6 mois pdt 10ans puis 1 f ois/an à vie
Breslow inf ou égal: 4mm ts les 3mois 5ans, ts les 6 mois 5 ans,1/an à vie; echo 1 er relais ggl +(LDH,ph alc) tous les 6 mois pdt 5-10 ans
Breslow sup à 4mm,N+,M+,ie cli,ech +(LDH,ph alc)3mois 5 ans,6 mois 10 ans,scanner ts les 6 mois 3 ans,1fois/an 2 ans
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Cas cliniques
Bénin
Prémalin
Malin
diagnostic
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bénin
Vérrue ou kératose séborrhéique
Naevus jonctionnel
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bénin
Naevus dermique
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bénin
Angiome thrombosé
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bénin
Naevus bleu
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malin
mélanome
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malin
Mélanome noduaire
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malin
Mélanome de dubreuilh
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bénin
Folliculite sur naevus
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bénin
Naevus de sutton
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bénin
Verrues ou kératose séborrhéiques
Lesert_trélat
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malin
Tumeur neuro-endocrine ou merkel
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malin
kaposi
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malin
mélanome
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malin
Baso tatoué
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bénin
Naevus de spitz
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