Neuropátiák etiológiája, típusai, és a kezelés alapelvei

Dr. Komoly Sámuel

tanszékvezető egyetemi tanár

PTE Neurológiai Klinika

A diabeteses autonóm neuropátiával kapcsolatos diák Dr. Kempler Péter egyetemi tanár

ábrái

Neuropátiák epidemiológiája• a leggyakoribb strukturális idegrendszeri bántalmakról van

szó • évente 30-50 000 új stroke beteggel számolhatunk, mintegy 60 000

epilepsziás beteg, 6-8 000 sclerosis multiplexben szenvedő él hazánkban

• csak diabéteszes neuropátiában mérvadó becslések szerint 400 000honfitársunk szenved (a hazánkban élő közel egy millió cukorbetegnek megközelítőleg a fele).

• Másik példát említve, a karpális alagút szindróma(a n. medianus-nak a csukló magasságában létrejövő kompressziója következtében kialakuló tünetegyüttes) élettartam-prevalenciája 10%, tehátminden tizedik emberben kialakulélete folyamán ez az alagút szindróma (súlyossága széles skálán mozog, így sokszor nem kerül diagnosztizálásra).

A környéki ideg szerkezete és működése

• A környéki idegrendszer és a központi idegrendszer határát illetően két anatómiai felfogás létezik:– a környéki idegrendszer azon a ponton kezdődik,

amikor az agyideg, vagy spinális ideg a durán kilépve elhagyja a liquorteret.

– A másik felfogás szerint a központi és környéki idegrendszer határa az a pont, ahol az axonok mentén az oligodendroglia sejteket Schwann sejtek váltják fel

– Szabály szerint a sclerosis multiplex-benkialakuló mielin károsodás nem érinti a Schwannsejteket (tehát nem okoz károsodást a környéki idegrendszerben), a Guillain-Barré szindrómában (GBS) az oligodendrogliák nem érintettek, tehát GBS-ben (nagyon ritka kivételtől eltekintve) nincsenek központi idegrendszeri tünetek.

A környéki ideg szerkezete és működése

• A perifériás idegekben szorosan egymás mellett, keverten futnak vastag szomatikus érző és mozgató, autonóm motoros, fájdalom-érzést szállító vékony mielinizált és nem-mielinizált axonok

• Ez az anatómiai helyzet magyarázhatja, hogy a neuropátiákban az esetek döntő többségében egyszerre alakulnak ki érző, motoros és vegetatív tüneteket, neuropátiás fájdalmak.

• Csak ritkán fordul elő, hogy izoláltan csak motoros, vegetatív, vékony, vagy vastag rostok

károsodnak, megfelelő izolált tüneteket hozva létre

Perifériás ideg áttekintő

kisnagyítású mikroszkópos képe

A környéki ideg szerkezete és működése:Neuropátiák felosztása strukturális károsodás jellege szerint

Ranvier befúződés („node of Ranvier”)

elektronmikroszkópos képe

Demyelinisatiora utal a temporális diszperzió(Dr. Varga Dezső, PTE Neurológiai Klinika ábrája)

Fiziológiás vezetés

Alsó két elvezetés: temporalis diszperzió képe

Elektroneuronográfia (ENG) során az izomról elvezetett motoros válasz (CMAP = compound muscle action potential) morfológiája az ideg teljes hosszában az ingerlés helyétől független és stabil (a). Fokális demyelinisatio esetén, az egyes rostok motoros vezetési sebessége a károsodás mértékétől függően különbözhet. Ennek következtében a léziótól proximálisabb ingerléskor az akciós potenciálok a lézió helyénél különböző nagyságú késést szenvedve nem egyszerre érik el az izmot, és ez a CMAP

felrostozódásához vezet. Ez a temporális diszperziójelensége

AXON-KÁROSODÁS :

Amplitúdó

DEMYELINIZÁCIÓKondukciós blokk, Vezetési sebességlassulás

temporális diszperzió

Axonális neuropátia

• a funkciózavar oka (lehet) az axonáramlás gátlása, meglassulása (anterograd és retrograd axonáramlás)

• axonális neuropathia is lehet reverzibilis

85%15%

Etiology of foot ulcersEtiology of foot ulcers

Neuropathic or Neuropathic or neuroischaemicneuroischaemic

Purely Purely ischaemicischaemic

Boulton AJM. Lowering the risk of neuropathy, foot ulcers and Boulton AJM. Lowering the risk of neuropathy, foot ulcers and amputation. Diabetic Med 1998; 15 (Suppl 4): 57amputation. Diabetic Med 1998; 15 (Suppl 4): 57--59.59.

•• Talpi fekélyekTalpi fekélyek

•• Éves incidenciaÉves incidencia 2 2 –– 6%6%

•• PrevalenciaPrevalencia 3 3 –– 8%8%

•• Ötéven belüli recidivaÖtéven belüli recidiva--arányarány 50 50 –– 70%70%

•• Átlagos gyógyulási időÁtlagos gyógyulási idő 11 11 –– 14 hét14 hét

•• Egyéves amputációs arányEgyéves amputációs arány 15%15%

Boulton AJM, Vileikyte L, RagnarsonBoulton AJM, Vileikyte L, Ragnarson--Tennwall G, Apelqvist J.Tennwall G, Apelqvist J.

The global burden of diabetic foot diseaseThe global burden of diabetic foot diseaseLancet 2005; 366: 1719Lancet 2005; 366: 1719--17241724

LábLábaamputációk cukorbetegekben mputációk cukorbetegekben -- 20052005

•• CukorbetegekCukorbetegek kórházikórházi felvételérefelvételére aa fejlettfejlett országokbanországokban aa

leggyakrabbanleggyakrabban lábszövődményeklábszövődmények miattmiatt kerülkerül sorsor

•• AA legtöbblegtöbb amputációtamputációt talpitalpi fekélyfekély előzielőzi megmeg

•• NapjainkbanNapjainkban aa diabetesesekbendiabetesesekben történttörtént alsóalsó végtagivégtagi

amputációkamputációk 8585%%--átát tartjáktartják megelőzhetőnekmegelőzhetőnek..

IDF, 2005IDF, 2005

Nem traumás eredetű alsó végtagi Nem traumás eredetű alsó végtagi amputációk felét cukorbetegekben végzikamputációk felét cukorbetegekben végzik

Magyarországon évente 3Magyarországon évente 3--4000 cukorbeteg lábát 4000 cukorbeteg lábát

amputálják.amputálják.

Neuropátiás eredetű amputációnak nem szabadna Neuropátiás eredetű amputációnak nem szabadna

előfordulnia. előfordulnia.

CukorbetegekCukorbetegekhalálozása halálozása alsóalsó végtagi végtagi amputációt követőenamputációt követően

(Reiber GE. Diabetic Med 1996;3(Suppl 1): 6(Reiber GE. Diabetic Med 1996;3(Suppl 1): 6--11)11)

Eltelt időtartamEltelt időtartam %%

1 1 éévv 11 11 -- 41 %41 %

2 év2 év 20 20 -- 50 %50 %

3 év3 év 39 39 -- 58 %58 %

A neuropátiás tünetek jellegzetes eloszlása, a típusos esetek felismerése

• a leggyakoribb és típusos a tünetek (zsibbadás, neuropátiás fájdalom, areflexia, perifériás típusú paresis változatos kombinációja) disztális-szimmetrikus (harisnya-kesztyűszerű) megjelenése.

• a tünetek jellegzetesen a talpakon, tenyereken a legkifejezettebbek, proximális irányba haladva enyhülnek.

• mivel ilyenkor több nagy perifériás ideg érintett, ezeket a formákat (disztális szimmetrikus) polineuropátiáknakhívjuk

autonóm zavarok

Autonom neuropathiaAutonom neuropathia

Ziegler D. Diabetes Metab Rev 1994; 10: 339Ziegler D. Diabetes Metab Rev 1994; 10: 339--383.383.

29%

6%

0

20

40

60

80

100H

alál

ozás

(%

) –– ++

Az autonom neuropathia prognózisa diabetes mellitusban

Az autonom neuropathia prognózisa diabetes mellitusban

KövetésiKövetési idő: 5,8 év (metaanalízis)idő: 5,8 év (metaanalízis)

0 0 1 1 10 10 100100Vinik et al., Diabetes Care 26: 1553-79, 2003Maser et al Diabetes Care 26: 1895-1901, 2003

Prevalencia arányok és 95%-os CI-ok 15 vizsgálatból; p<0,0001; n=2900

LogLogaritmikus relatív kockázataritmikus relatív kockázat

2,14 (1,83-2,51) összesített adatok3,45 ha > 2 CAN rendellenesség

A mortalitás relatív kockázata cardialis A mortalitás relatív kockázata cardialis autonom neuropathia (CAN) eseténautonom neuropathia (CAN) esetén

0 0 1 1 10 10 100 100 10001000

Logaritmikus prevalencia arány

1,96 (1,53-2,51) összesített adatok, n=1468 p<0,001DIAD n=1123 CAN = az ISzB erős előrejelzője

Vinik et al., Diabetes Care 26: 1553-79, 2003Wackers et al Diabetes Care 27; 1954-1961, 2005

A cardialis autonom neuropathia (CAN) és a néma („silent”) myocardialis infarctus közötti

összefüggés

A neuropátiás tünetek jellegzetes eloszlása, a típusos esetek felismerése

• a leggyakoribb és típusos a tünetek (zsibbadás, neuropátiás fájdalom, areflexia, perifériás típusú paresis változatos kombinációja) disztális-szimmetrikus (harisnya-kesztyűszerű) megjelenése.

• a tünetek jellegzetesen a talpakon, tenyereken a legkifejezettebbek, proximális irányba haladva enyhülnek.

• mivel ilyenkor több nagy perifériás ideg érintett, ezeket a formákat (disztális szimmetrikus) polineuropátiáknakhívjuk

autonóm zavarok

Back to basics in Back to basics in

diagnosing diabetic diagnosing diabetic

polyneuropathy with polyneuropathy with

thethetuning fork!tuning fork!

Diabetes Care 2005; 28: 2201Diabetes Care 2005; 28: 2201--

2205.2205.

2

4

6

8

2

4

6

8

2

4

6

8

2

4

6

8

2

4

6

8

2

4

6

8

2

4

6

8

a,

c,

b,

d,

Noninvasive tests of autonomic function

San Antonio ConsenSan Antonio Consenssus Statementus Statement

• Test of heart-rate control (mainly parasympathetic) (tapintsd meg a pulzust: légzési aritmia)

• Test of blood pressure control (mainly sympathetic)

• Tests of sudomotor control i.e.– Temperature-induced sweating– Chemically induced sweating

Zick et al. Klinikarzt 2003; 32: 193.Zick et al. Klinikarzt 2003; 32: 193.

Neuroteszt:sudomotor funkció

Neuropátiák etiológiája I

• diabéteszes neuropáti

• atoxikus-malnutríciós tényezőkkel magyarázhatók (prototípus az alkoholisták neuropátiája)

• kompressziós neuropátiák („alagút szindrómák: pl. karpális, ulnáris)

• genetikailag determinált (génmutáción alapuló) formák,

• belgyógyászati betegségekhez társulók (pl. endokrin, autoimmun betegségek, felszívódási zavarok –B12 hiány),

Jellegzetes érzészavar carpalis alagútszindrómában (jellegzetesen atrofizálódó izom: m. pollicis abductor

brevis)Oka: nervus medianuskompressziójaSzenzoros tünetei:•besötétített ujjak

zsibbadása•éjszaka kifejezetté váló,

kellemetlen hasogató, égő fájdalom, amely a felkarra és a vállra is ráterjedhet (brachialgia paraesthetica nocturna).

ligamentum carpi transversum

az érzéskiesésnem észlelhető a csuklótól proximálisan !!!

Carpal tunnel szindróma, a leggyakoribb alagút szindróma

• „Life time risc”:10%, prevalecia: 99/100 000(JNNP 62:310, 1997)

• Tünetek:Hüvelyk-mutató-középsőujj zsibbadás. Éjszaka fáj zsibbad az egész kar, váll (beteg felébred rábrachialgia paraesthetica nocturna)M. abducror pollicis brevis atrophia (trophicus zavarok)

• Kezelés:nyugalomba helyezés, lokális szteroid, műtét

jellegzetes érzészavar n. ulnarissérülés esetén (jellegzetesen atrofizálódó izomok az interosseusok)

az érzéskiesésnem észlelhető a csuklótól proximálisan !!!

Thoracic outlet syndroma (TOS)

• Incidecia 1/1 000 000 (!) Cherington et al, Muscle and Nerve 9:632-634,1986

• My guess is that neurologists and surgeons will continue to debate aspects of the symptomatic of TOS for some time to come. This correspondence on TOS is proof that the controversy still exist even if the syndrome not(M. Cherington, Neurology 43:1227,1993)

Neuropátiák etiológiája II

• (idiopátiás-posztifekciózus) autoimmun mechanizmussal magyarázható dysimmun neuropátiák– Guillain-Barré szindróma (150-200 eset/év)– chronicus inflammactios demyelinisatios

polyneuropathia – CIDP) (50-150 eset/Magyarország)

• gyógyszer indukálta neuropátiák (prototípus: citosztatikumok, statinok mellékhatásaként kialakulók)

• infekciós eredetű, azokhoz asszociált neuropátiák (hepatitis C, Borrelia fertőzés, AIDS),• paraneopláziás neuropátiák• mérgezéses eredetűek (prototípus lehet az arzén- vagy ólommérgezés – ma már ezek• extrém ritkák)

Statinokneuromuscularis szövődményei

• Myopathy in UK one estimate is that the incidence of myopathy in users of lipid lowering drugs is 2.3 per 10,000person years,

• Polyneuropathy: over 50 the incidence of polyneuropathy in the background population was 1.7 per 10,000 person years, with an excess rate of 4.5 per 10,000 person yearsamong those exposed to statins.

• In 1998 about 1% of the Danish population used a statin. It's probably more now, both in Denmark and elsewhere. If a PCO with 100,000 inhabitants had 1% taking statins, a case of polyneuropathy might be expected every second year. That's twice as frequent as a case of myopathy.

• In primary care in England in 2001 there were about 13 million prescriptions for statins, at a cost of about £420 million. It is not possible to extrapolate too much from that, other than to conclude that with so much statin use, these rare adverse events will occur and should be noticed. References: D Gaist et al. Lipid-lowering drugs and risk of myopathy: a population-based follow-up study. Epidemiology 2001 12: 565-569. D Gaist et al. Statins and risk of polyneuropathy. A case-control study. Neurology 2002 58: 1333-1337. M Donaghy. Assessing the risk of drug-induced neurologic disorders. Neurology 2002 58: 1321-1322.

Nem-kompressziós mononeropátiák:„mononeuritis multiplex”

• Valamelyik nagy perifériás ideg hirtelen (általában fájdalommal kísérten) kialakuló funkciózavara

Etiológia:• vascultis (ennek hátterében

cryoglubulinaemia, ennek leggyakoribb oka hepatitis C)

• Periartheritis (polyartheritis) nodosa

Kezelési elvek

• Etiológia, alapbetegség, ennek kezelése

• EMG, ENG (axonális? demyelinisatiós?

• Demyelinisatiós: szteroid, plasmapheresis, iv. IgG (IVIG)

• Diabetes (esetleg alkohol): benfotiamin, thiogamma

• B12

• Szelektív ingeráram, gyógytorna

B12 hiány „funicularis myelosis”„it is a tragedy if early diagnosis is not made of this

treatable condition” JNNP, 1998:65:807

• Subacut combined degeneration (anémia nélkül is előfordul)

• B12 hiány neuropatológia:periféria:axon-kárososdás, gerincvelő: demyelinisatio

• disztális szimmetrikus szenzoros neuropátia (izületi helyzetérzés, vibrácio-érzés)

• piramis tünetek• Dg.: B12 szint, gyomor-biopszia, Schilling teszt, • Th: B12• Dementia, zavartság, n. opticus atrophia, ataxia

Összefoglalás I

• Neuropátia fogalma alatt összefoglalóan a környéki idegrendszer bármilyen eredetű és klinikai manifesztációjú diszfunkcióját, károsodását értjük.

• A neuropátia a genetikailag determinált és a dysimmun formákat (pl. Guillain-Barré szindróma) kivéve nem önálló betegség-entitás, hanem valamilyen szomatikus betegség vagy diszfunkció következménye.

• A neuropátia leggyakoribb klinikai manifesztációja a klasszikusan polineuropátiának nevezett forma, amikor a végtagokon a tünetek keverten (érző, motoros, autonóm), disztálisan, szimmetrikusan (harisnya, kesztyű szerűen) jelennek meg.

Összefoglalás II

• Mononeuropátiáról beszélünk, ha egy nagy perifériás ideg érintett. A mononeuropátiák lehetnek traumás vagy gyulladásos, vascularis eredetűek, de többségüket a lefutásuk mentén kialakuló kompresszió („alagút szindróma”)magyarázza.

• Ezek közül leggyakoribb a karpális alagút szindróma, aminek prevalenciája 5,8% a nők, illetve 0,6% a férfiak körében, és incidenciája folyamatosan növekszik.

• Ritkán a neuropátia lehet aszimmetrikus, proximális túlsúlyú, vagy egyszerre több nagy perifériás ideget érinthet („mononeuritis multiplex”). Az utóbb említett formák felismerése szakorvosi feladat.

Összefoglalás III• A karpális alagút szindróma és a típusos

polineuropátia tüneteit minden orvosnak ismernie kell.

• Polineuropátia eseteiben nyilvánvaló etiológia (pl. diabétesz) és típusos klinikai kép esetén indokolatlana beteget neurológushoz, és/vagy ENG-EMG, vagy egyéb műszeres vizsgálatra küldeni

• A(diabeteses) autonóm neuropátia (vegetatív rostok érintettsége) a cardiális halálozás, lábszárfekély, végtag-amptációk rizikófaktora

Összefoglalás IV

• A nervus opticus kivételévelaz agyidegek is a perifériás idegrendszerhez tartoznak.

• Közülük leggyakrabban a nervus facialis érintett (Bell-típusú facialis paresis):évente Magyarországon 2-3000eset fordul elő. Az esetek 84%-a kezelés nélkül tünetmentessé, vagy közel tünetmentessé válik, rövid szteroid („lökés”) kezelésezt az arányt tovább javítja.