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Neurobiologie der Alkoholabhängigkeit – neue Erkenntnisse und therapeutische Implikationen
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Neurobiologie der Alkoholabhängigkeit –neue Erkenntnisse und therapeutische Implikationen
Andreas Heinz Department of Psychiatry and Psychotherapy Charité - University Medicine BerlinCharité Campus Mitte & St. Hedwig Hospital
Disposition
Akute Alkoholeffekte
L-Tyrosin
COMT
MAO
3-Methoxy-tyrumin
COMT
DATransporter
Dopamin
MAODOPA
Vor der Konditionierung
Nach der Konditionierung
Light
Light Begin of arm movement
Reward
Reward
Schultz et al., 1993
Belohnung erhalten = 1, R erwartet = 0: 1-0 = 1
R erhalten = 1, R erwartet = 1: 1-1 = 0
CS-R erhalten = 1, CS-R erwartet = 0: 1-0 = 1
Vor der Konditionierung
Nach der Konditionierung
Light
Light Begin of arm movement
Reward
Reward
Schultz et al., 1993
Belohnung erhalten = 1, R erwartet = 0: 1-0 = 1
R erhalten = 1, R erwartet = 1: 1-1 = 0
CS-R erhalten = 1, CS-R erwartet = 0: 1-0 = 1
1
1
ventral striatumventral striatum
occipital cortex
norm
aliz
ed
[11C
]Car
fent
anil
co
ncen
trat
ion
controls
alcoholics
0-60 min. p.i.
3
2
1
4
mean SEM
+1 SD
-1 SD
ve ntr
al
stri
atu m
(V3
")
Alkoholabhängige Gesunde
Heinz et al., Arch Gen Psychiatry
2005
Zentrales serotonerges System. Baumgarten 1987
Serotonerges Neuron und SynapseBenkert 1996
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
380
0,50 0,70 0,90 1,10 1,30 1,50 1,70
Quotient der spezifischen zur unspezifischen ß-CIT Bindung im Hirnstamm (V3")
5-H
IAA
im
Liq
uo
r (p
mo
l/m
l)
30
40
50
60
70
80
90
100
110
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000
Effektives Bindungspotential (Bmax/Kd)
5-H
IAA
im
Liq
uo
r (p
mo
l/m
l)
Heinz et al., Am. J. Psychiatr. 1998, & Pharmacopsychiatr. 2002
Glutamat stimuliert GABA hemmt
Substantia nigra (DA)Locus coeruleus (NA)Raphekerne (5-HT)
Correlation between serotonin transporter availability in the brainstem and alcohol intake in a free access paradigm
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
4,00
4,50
0,40 0,60 0,80 1,00 1,20 1,40 1,60 1,80 2,00
b-CIT binding (V3")
Am
ou
nt
of
alco
ho
l in
take
(g
/kg
&d
ay)
Heinz et al., Mol. Psychiatr. 2003
±Std. Dev.
±Std. Err.
Mean
Binding potential of raphe serotonin transporters
Alcoholics (ALC) versus normal controls (NC)
BP
' RA
PH
E
5-HTT Promoter Gene: LL
0
200
400
600
800
1000
1200
NC ALC5-HTT Promoter Gene: Sx
NC ALC
Heinz et al., Biol. Psych. 2000
Ein ein
Ein
Ein
Ein
Ein ein
Ein
Ein
Ein
ein ein
Integratives, prädiktives Modell
Multiple lineare hierarchische Regressionsanalyse: Multiple r =,521; adjusted r2 = ,231; F(12, 225)= 6,620; p<,001)
Elterliche Überwachung
Neugier-verhalten
External. Störungen
Wirkungserwartung „soz. Kompetenz“
Internal. Störungen
Sensitivität
Sozial auffällige Freunde
Konsum
5-HTT
*,13
,13; p=,067
***,25
***,30
*,16
*-,16
***,24
*,18
***,30
*-,15
*-,11; p=,085
*,15
Kontrolliert für Alter, Reifestatus, Geschlecht, Risikofaktoren
Aufrechterhaltung der Alkoholabhängigkeit
Toleranzentwicklung
Glutamat Glutamat-Rezeptor
Ethanol
Normal
Ethanol
Entzug
Inhibition
HyperaktivitätstadiumExzitotoxizität
Exzitation
Alkohol & glutamaterge Neurotransmission:
Schumann et al., Nervenarzt 2005; Spanagel et al., Nat Med 2005
GABAerge Neurotransmission in der frühen Abstinenz
Chronischer Alkoholkonsum
GABA-artig
Frühe Abstinenz
GABA-artig
GABA
GABA-A
GABA-A
GABA
Reduzierte GABA-A Rezeptoren in der frühen Abstinenz
Abi-Dargham et al., Am J Psychiatry, 1998
Craving & reduzierte Kontrolle
L-Tyrosin
COMT
MAO
3-Methoxy-tyrumin
COMT
DATransporter
Dopamin
MAODOPA
F-DOPA D2F-DOPA
Alkoholentzug & frühe Abstinenz
Reduzierte Sensitivität der Dopamine D2 Rezeptoren sagt
Rückfall voraus
Heinz et al., Arch. Gen. Psychiatry 1996
Reduzierte Dopamine D2 Rezeptorverfügbarkeit & Craving
BP
CaudatePutamenNucleusaccumbens
Cortex
Ventriclewhite matter
Claustrum
SPM-overlayTalairach-atlas (Thieme 1988)
Heinz et al., AJP 2004
ACQ
ACQ
40 60 80 100 120 140
ratio
Ki/B
P
0.000
0.002
0.004
0.006
0.008
0.010
ACQ
40 60 80 100 120 140
Ki
0.004
0.006
0.008
0.010
0.012
Nucleus accumbens
Putamen
Caudate
Ventricle
white matter
Cortex
Alcohol craving & [18F]DOPA-uptake (left) / [18F]DOPA-uptake/[18F] DMFP BP (right)
Heinz et al., Am J Psychiatry 2004 & 2005
Knutson et al., J Neurosci 2001Schultz et al., Science 1996
Erwartung von Belohnung & Dopaminfreisetzung
Cue Reward
Reduzierte Aktivierung des ventralen Striatums in der frühen Abstinenz & Craving
Wrase et al., Neuroimage
2007
Reversal learning Paradigma
2 runs * 100 trials
6 – 10 conditions per run
Reduzierte Lernleistung bei alkoholabhängigen Patienten
Reduzierte Lernleistung korreliert mit gestörter Vernetzung ventrales Striatum – frontaler Kortex
Lernrate & Stärkte der Konnektivität VS - dlPFC:
R2 = 0.15, p < 0.05 FDR corrected
Park et al., J Neurosci 2010
Schultz et al., Science 1997
R erhalten = 0, R erwartet = 1: 0-1 = -1
Heinz et al., AJP 2004
z = 10mm y = - 4mm
amou
nt o
f al
coho
l int
ake
in
follo
w-u
p pe
riod
, ln
(y[
g])
Correlation between cue-induced activation of the ventral putamen and subsequent alcohol intake
0 1 2 3 4 5 6
12
10
8
6
4
2
t value for the ventral putamen
A
B
Putamen
Putamen
x = -3mm y = 50mm
Grüsser et al., Psychopharmacology 2004
Beck ... Heinz, Arch Gen Psychiatry 2012
Cue reactivity: Biological Parametric Mapping
Volumen der grauen Substanz wird voxelweise als Regressor für funktionelle Daten verwendet
Schädlicher Konsum
z.B. Depression
Hirnatrophie bei Alkoholabhängigkeit
Reduzierte graue Substanz & Rückfallrisiko
Beck ... Heinz, Arch Gen Psychiatry 2012
Volumenverluste in Amygdala & Hippokampus korrelieren mit Rückfallrisiko
Common Volume
AnteriorPosterior
Superior
Relapsing
Abstaining
Left
Right
Correlation between plasma cortisol and raphe serotonin transporters
5
7
9
11
13
15
17
19
21
23
5,0 205,0 405,0 605,0 805,0 1005,0
b-CIT binding (BP') to serotonin transporters in the brainstem (raphe) area
pla
sma
cort
iso
l co
nce
ntr
atio
ns
(ug
/dl)
Heinz et al., Pharmacopsychiat.2002
Plasma Cortisol und Serotonintransporter
Schwabe & Wolf, Psychoneuroendocrinology, 2010
Selective outcome devaluation is impaired under stress
Beck A, Müller C, Hägele C, Friedel E, Grüsser SM+, Gallinat J, Sterzer P, Bermpohl F, Gallinat J, Schlagenhauf F
Charité Campus MitteKooperationen:
Schumann GInstitute of Psychiatry, London
Bares R, Reimold M, Machulla HJPET Center Univ. Tübingen
Knutson BStanford University
Goldman D, Jones DW, Higley JD, Hommer D, Linnoila M+, Weinberger DRNational Institutes of Health, Bethesda, MD