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L.L.l .L J \....J.l .l.l \...l.l .L .L LJ .l \.. ISSN 0722/ 5067
Informationen für Arzte und Apotheker zur rationalen lnfiktionstherapie Juli/August 1994-IS.jahrg.
Übersicht Hepatische Unverträglichkeitsreaktionen unter Antibiotikatherapie
Ein vielfältiges Bild verschiedenartiger Leberschädigungen kann sich im Zusammenhang mit einer Antibiotikabehandlung ergeben. Folgende hepatische Unverträglichkeitsreaktionen sind nach Behandlung mit antibakteriell wirkenden Substanzen beschrieben worden : zytotoxische und cholestatische Schäden, die auch kombiniert auftreten können, Steatosis, chronisch aktive HeP-atitis und Zirrhose. Einige Substanzen können für unterschiedliche Arten von Läsionen verantwortlich sein und somit ein überlappendes Muster an hepatischen Reaktionen hervorrufen. Zusätzlich können einige Substanzen auch noch mit physiologischen Prozessen in der Leber interferieren und so z. B. zur Hyperbilirubinämie führen oder die Blutgerinnung stören .
Zytotoxische Läsionen manifestieren sich in Form einer hepatozellulären Nekrose, die durch erhöhte Serumtransaminasen angezeigt wird. Serumbilirubinspiegel und Koagulopathie scheinen gut mit der Schwere der Schädigung zu korrelieren. Im klinischen Erscheinungsbild läßt sich eine arzneistoffinduzierte zytotoxische Läsion praktisch nicht von den Auswirkungen einerviralen Hepatitis unterscheiden. Das Ausmaß der Schädigung kann bis zum fulminanten Organversagen, wie z. B. nach Isoniazid (NEOTEBEN), reichen. Im allgemeinen führt ein sofortiges Absetzen des verdächtigen Arzneistoffes zu einer raschen Besserung.
Cholestatische Störungen sind auf eine Beeinträchtigung der Gallensekretion zurückzuführen; histopathologische Befunde sind unspezifisch und eine Differentialdiagnose ist schwierig. Erythromycinderivate sind hauptsächlich verantwortlich für dieses Erscheinungsbild.
In vielen Fällen lassen sich die Schädigungen allerdings nicht eindeutig eingruppieren und werden dann als "gemischt" definiert. Bei den Patienten treten moderate Veränderungen sowohl der
Transaminasen als auch der alkalischen Phosphatase auf, das klinische Bild kann an eine typische Virushepatitis erinnern. Sulfonamide und ß-Laktamantibiotika sind häufiger für diese Form der Hepatitis verantwortlich.
Mechanismen der Hepatotoxizität Vorhersagbare Toxizität beinhaltet einen dosisabhängigen Schaden über einen direkten oder indirekten Effekt der Substanz auf die Leberzelle . Sie läßt sich im Tierversuch reproduzieren und hängt von der intrinsischen Toxizität des Arzneistoffes oder seiner Metaboliten ab.
Inhalt Übersicht
Tetrazykline lassen sich dieser Kategorie zuordnen.
Störungen des Bi lirubintransP-ortes gehören zu dieser Gruppe, da dieses Phänomen ebenfalls dosisabhängig und vorhersagbar ist; Rifampicin (RIFA u . a.) und Fusidinsäure (FUCIDINE FILMTABLETTEN) sind hier Beispiele.
Die unvorhersagbare Hepatotoxizität, auch idiosynkratisch genannt, kann zum einen von Metaboliten abhängen . Hier können genetisch determinierte Unterschiede in der Fremdstoffmetabolisierung eine wichtige Rolle spielen . Zum
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- Hepatische Unvertr:iglichkeitsrea ktio nen unter Antibioti ka th erapie
Empfehlungen zur Bewertung von Chemotherapeutika (16) - Preisgesta ltung neuer C hemotherape utika
Neueinführung - Lenograstim
Resistenz - Ho he Penicillinres istenz von Pneumokokke n in der Türkei - Ce fo tax im nicht erfo lgreich be i Meningi tis d urch Penicillin-
resis ten te Pneumoko kken - Multi res istente Enterokokken ka um zu behandeln
Kongreßbericht - 6. Internat io naler In fe ktionsko ngreß in Prag
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Mykobakteriosen Seite 29-30 - BC G-Impfung wirksa m ? - Überwachte Medi ka mentenei nnahm e wirksam in den USA! - y - Interfe ron bei disseminierter nicht-tuberkulöser Mykoba kteri ose
Harnwegsinfektionen - Preise ibeersa h wirksa m bei Bakteriuri e? - Asympto mati sche Bakteriuri e der ii lteren Frau - behandeln ?
Fragen zu wichtigen Infektionen (4) - Reisediarrhö (II)
Korrespondenz - Loka lantibiotika am Auge?
Pädiatrie - Dexa methason bei kindl icher Meningit is
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Zeitschrift für Chemotherapie
anderen werden auch immunallergische Mechanismen verantwortlich gemacht.
Hepatische Nebenwirkungen in Beziehung zu einzelnen Antibiotika Am häufigsten sind Isoniazid, Makrolide, Sulfonamide und ß-Laktamantibiotika verantwortlich für Antibiotika-assoziierte Leberstörungen. Im folgenden sollen die hepatotoxischen Wirkungen einiger Substanzen etwas ausführlicher diskutiert werden.
Makrolidantibiotika Seit langem wird Erythromycin (PAEDIATHROCIN u. a.) verwendet; wegen der Magensäureinstabilität wird die Substanz in Form von Salzen (Stearate) oder Estern (Ethylsuccinat , Propionat) in den Handel gebracht. Unter diesen Verbindungen zeigt das Erythromycinestolat (INFECTOMYCIN PLUS u. a.) das größte Potential für hepatotoxische Manifestationen . Bei Patienten, die länger al s zwei Wochen mit dem Estolat behandelt wurden, stellte sich bei 2% der Patienten eine Hepatitis ein. In 40 bis 50 % der Fälle wurde eine Latenzphase von 10 bis 15 Tagen zwischen Behandlungsbeginn und Manifestation der hepatischen Dysfunktion beobachtet. Das klinische Bild der Hepatitis nach Einnahme derverschiedenen Erythromycinderivate ist vergleichbar und ähnelt einer Cholangitis . Die Transaminasen sind moderat erhöht, häufig begleitet von einer leichten Erhöhung der alkalischen Phosphatase . Serumeosinophilie tritt bei 40 bis 50 % der Fälle auf; dies wird in Verbindung mit der üblichen Latenzphase und der prompten Reaktion nach Reexposition als Hinweis auf allergische Prozesse angesehen .
Untersuchungen zum Mechanismus dieser Schädigungen deuten auf eine wichtige Rolle eines Nitrosometaboliten, der über Cytochrom P450-abhängige Monooxygenasen gebildet wird. Josamycin (WILPRAFEN) und die neueren Makrolide wie Roxithromycin (RULID), Clarithromycin (CYLLIND, KLACID) und Azithromycin (ZITHROMAX) werden nicht über diesen StoffWechselweg metabolisiert; dennoch sind auch nach Gabe dieser Makrolide in sehr seltenen Fällen hepatotoxische Reaktionen beobachtet worden, für die ein anderer Wirkungsmechanismus zu vermuten ist.
Sulfonamide Üblicherweise werden Sulfonamide als fixe Kombinationen verwendet; die Hepatotoxizität der Kombinationen wird dem Sulfonamidanteil zugewiesen, und wird bei etwa 0,6% der behandelten Patienten beobachtet, eine moderate Erhöhung der Serumtransaminasen kann allerdings schon bei etwa 10 Ofo der Patienten festgestellt werden, die mit einem Sulfonamid allein behandelt werden.
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Zwischen dem Behandlungsbeginn und dem Auftauchen der ersten Symptome vergehen bei erstmaliger Exposition im allgemeinen fünf bis 15 Tage; nach erneuter Gabe, und insbesondere wenn es schon zu Überempfindlichkeitsreaktionen gekommen ist, kann dieser Zeitraum auf weniger als drei Tage schrumpfen und fatale Folgen haben.
Das klinische Bild manifestiert sich in einer Cholestase und einer Nekrose unterschiedlichen Ausmaßes, wobei die Cholestase das wichtigere Symptom darstellt.
Die Kombination aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim [Cotrimoxazol (BACTRIM u. a.)], führt in den üblichen Dosierungen selten zu hepatotoxischen Reaktionen; bei AIDS-Patienten , die wesentlich höhere Dosierungen einnehmen, sind sie jedoch bei bis zu 20 Ofo der behandelten Patienten beobachtet worden .
Zur Behandlung der chloroquinresistenten Falciparum-Malaria kann Pyrimethamin/ Sulfadoxin (FANSIDAR) eingesetzt werden , Auswirkungen auf die Leber sind selten (< 1 : 15 000), können aber schwerwiegende Folgen haben .
Zwei Stoffwechselwege spielen eine wichtige Rolle in der Toxizität dieser Chemotherapeutika, zum einen die N-Acetylierung, die polymorph exprimiert wird, d . h . es gibt "schnelle" und "langsame" Acetylierer, und zum anderen die Cytochrom P450-abhängige Monooxygenierung. Eine niedrige Acetylierungskapazität läßt mehr Substrat in den P450-abhängigen Stoffwechselweg gelangen, der zur Bildung von toxischen Metaboliten führen kann. Diese Mechanismen könnten zumindest teilweise fürdie Manifestation der idiosynkratischen Toxizität von Sulfonamiden verantwortlich sein .
ß-Laktamantibiotika Penicilline zeigen eher zytolytische als cholestatische Wirkungen. Relativ häufig können Carbenicillin (nicht mehr im Handel) und Oxacillin (STAPENOR) sowie andere penicillinasefeste Penicilline diese Reaktionen auslösen, wobei die letzteren eher eine cholestatische Hepatitis hervorrufen . Über die Mechanismen ist wenig bekannt, die fehlende Dosisabhängigkeit und die unterschiedlichen Zeiträume, die zwischen Erstexposition und Manifestation der Leberschädigung liegen, deuten im Zusammenhang mit der unmittelbaren Reaktion bei Reexposition auf einen immunallergischen Prozeß hin . Weiterhin kann eine milde Eosinophilie in der Peripherie und im Lebergewebe auch als Indiz in diese Richtung gewertet werden. Bei Patienten mit einer Cholestase, verursacht durch Cloxacillin (in Deutschland nicht im Handel), wurde eine abnorme Degranulierung der Mastzellen beobachtet.
Die Kombination aus Amoxicillin und Clavulansäure (AUGMENTAN) kann
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ebenfalls zu Störungen der Leberfunktion (Cholestase) führen, die Beschwerden verschwinden nach dem Abbruch der Therapie. Auch hier wird eher ein immunallergischer Mechanismus vermutet.
Unter den Cephalosporinen besitzen die Vertreter der ersten Generation ein -wenn auch geringes - hepatotoxisches Potential. Cephalosporine der dritten Generation wurden bislang nur für geringfügige Änderungen der Leberfunktionen (leichter Anstieg der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase) verantwortlich gemacht.
Eine andere Reaktion, die bestimmte Cephalosporine auslösen können, ist eine Verlängerung der Prothrombinzeit . Verantwortlich hierfür ist eine Interaktion der Cephalosporine, die eine N- Methylthiotetrazolseitenkette enthalten, mit der Vitamin K-abhängigen Synthese der Gerinnungsfaktoren Il, IX und X. Zu dieser Gruppe von Cephalosporinen gehören Cefamandol (MANDOKEF), Latamoxef (nicht mehr im Handel), Cefoperazon (CEFOBIS), Cefmetazol (in Deutschland nicht im Handel), Cefotetan (APATEF) und Cefpiramid (in Deutschland nicht im Handel). Ein weiterer Effekt ist eine Alkoholunverträglichkeit.
Nach Gabe von Imipenem/ Cilastatin (ZIENAM) oder Aztreonam (AZACTAM) sind moderate Anstiege der Transaminasen oder der alkalischen Phosphatase beobachtet worden .
Fluorochinolone Bisher wurde nur von geringfügigen Beeinträchtigungen der Leberfunktionen (Anstieg von Transaminasen und alkalischer Phosphatase) nach Chinaiongabe berichtet.
Tetrazykline Tetrazykline können insbesondere nach intravenöser Gabe größerer Mengen eine hepatotoxische Wirkung entfalten; nach oraler Gabe können diese Effekte auch bei Patienten mit schlechter Nierenfunktitm oder nach Einnahme hoher Dosierungen auftreten . Die Leber zeigt eine charakteristische mikrovesikuläre Verfettung mit geringen Nekrosen, Cholestase und Entzündung. Als Wirkungsmechanismus wurde eine Inhibition der mitochondrialen Fettsäureoxidation identifiziert, die zur Anreicherung von freien Fettsäuren mit nachfolgender Veresterung zu Triglyzeriden führt.
Nitrofurantein Verschiedene Arten von Leberschäden sind dem Nitrofurantein (FURADANTIN u. a.) zugeschrieben worden, darunter akute cholestatische oder zytolytische Schäden, granulomatöse Läsionen, oder eine chronisch aktive Hepatitis mit oder ohne Zirrhose . Die chronische
Leltschrltt tur l....,hemotnerapte
Lebererkrankung nach Nitrofurantoingabe scheint häufiger zu sein als die akute Form, wobei Frauen empfindlicher gegen-über diesem Effekt sind als Männer. Immunallergische Reaktionen scheinen auch hier eine wichtige Rolle zu spielen .
ZUSAMMENFASSUNG: Hepatische Unverträglichkeitsreaktionen unter Antibiotikatherapie sind relativ seltene Ereignisse. Ein vielfältiges Spektrum von Leberschäden kann sich nach entsprechender Exposition ergeben, es reicht von einer zytotoxischen Hepatitis [Isoniazid (NEOTEBEN)], über die intrahepatische Cholestase (Makrolide) bis zur chronisch aktiven Hepatitis [Nitrofurantoin (FURADANTIN)]. In den meisten Fällen ist die Toxizität idiosynkratisch, die Reaktionen treten nur bei empfindlichen Patienten auf. Die verantwortlichen Wirkungsmechanismen können die Bildung von reaktiven Metaboliten beinhalten bzw. immunallergische Reaktionen oder eine Kombination beider Prozesse.
Die Störung der Blutgerinnung durch einige Cephalosporine wird auch als hepatische Manifestation gewertet, weil die Biosynthese einiger Gerinnungsfaktoren in der Leber gehemmt wird .
Die kausale Beziehung zwischen Antibiotikagabe und hepatischer Reaktion läßt sich oft nur schwer herstellen.
WESTPHAL,J. F. et al. ]. Antimicrob. C hemother. 33: 387- 401, 1994
Neueinführung Lenograstim - ein Zytokin zur Stimulierung neutrophiler Granulozyten Filgrastim (NEUPOGEN) ist ein Zytokin, das seit etwa zweiJahrenzur Behandlung schwerer Neutropenien zur Verfügung steht. Das Präparat enthält gentechnologisch mit Hilfe von E. coli gewonnenen G-CSF (= Granulozyten-Kolonienstimulierender Faktor), der weitgehend mit dem humanen Protein identisch ist . Eine ausführliche Darstellung des Medikamentes erschien in dieser Zeitschrift voretwa zweiJahren ("ZCT" 13: 12- 14, 1992). Nun kommt mit Lenograstim (GRANOCYTE) ein neues Präparat auf den Markt, das dem Filgrastim klinisch weitgehend entspricht, jedoch auf andere Weise - gentechnologisch mit CHOZellen - hergestellt wird. Ein wichtiger Unterschied besteht darin, daß die neue Verbindung nicht nur die Proteinkette des Wachstumsfaktors enthält, sonderndem natürlichen Vorbild entsprechend -auch glykosyliert ist: die Aminosäure an Position 133 ist mit einer Kohlenhydratkette verbunden 1,2.
Das neue Präparat ist ebenso wie die vor zwei Jahren eingeführte Substanz zur Verkürzung der Dauer schwerwiegender
jull//:lugust 1':/':FI - ü.)a/Jrg.
Empfehlungen zur Bewertung von Chemotherapeutika (16) Preisgestaltung neuer antimikrobieller Substanzen Die Entwicklung neuer Chemotherapeutika ist in Folge der weltweiten Resistenzentwicklung wichtiger Erreger und auch des Auftretens neuer Infektionskrankheiten im Sinne einerinnovativen Medizin notwendig. Neuere Methoden der Arzneimittelforschung z.B. aus der Proteinchemie, der Rezeptorenforschung oder der RNA/ DNA-Modifikation liefern dabei vielversprechende Ansätze . Allerdings muß die Entwicklung dieser Substanzen bezahlbar bleiben und neben den traditionellen Nutzen/Risiko-Analysen gewinnen andere Kriterien wie Kosten/ Nutzen-Profile heute eine immer größere Bedeutung. -Vor dem Hintergrund des GSG und der damit verbundenen Kehrtwendung in Richtung generischer Substanzen müssen die großen Probleme der forschenden Pharmaindustrie objektiv und fair berücksichtigt werden.
12 bis 15 Jahre dauert heute die Entwicklung eines neuen pharmazeutischen Produktes bis zur Zulassung. Fünf von 5000 Substanzen der Präklinik gehen in die klinische Prüfung. Eine von fünf Substanzen der Phase 1 erhält die Zulassung. Die Ansprüche, die heute an die Entwicklung eines neuen pharmazeutischen Produktes gestellt werden, sind immer größer geworden und lassen sich fast nur noch im Rahmen globaler Projekte lösen . Es liegen zuverlässige Schätzungen vor, daß die Entwicklung eines neuen Arzneimittels ca. 350 Millionen DM kostet . Dabei werden ca. 80 Millionen DM für die Grundlagenforschung, ca . 50 Millionen DM für die Präklinik (Toxikologie, Pharmakologie) , ca . 70 Millionen DM für die Phase 1, ca. 80 Millionen DM für die Phase 2, ca. 65 Millionen DM für die Phase 3 und ca. 5 Millionen DM für das Zulassungsverfahren sowie die Produktinformation berechnet.
Es sei in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen, daß eine große forschende amerikanische Firma in den letzten drei Jahren vier Produkte auf dem Gebiet der Infektionserkrankungen in der Phase 2 wegen unvorhergesehener, erheblicher Unverträglichkeitsreaktionen von der weiteren Entwicklung ausschließen mußte . Dieses bedeutete Investitionen in einer Größenordnung von einer Milliarde DM, womit das hohe Ri siko der forschenden pharmazeutischen Industrie klar ersichtlich ist.
Bei diesen Betrachtungen muß weiterhin beachtet werden, daß die Dauerder Patente und damit die Zeit des Verdienens für den Hersteller eines neuen Produktes durch die lange Produktentwicklungszeit immer kürzer werden, so daß die Kosten/ NutzenAnalyse immer ungünstiger ausfällt.
Zusammenfassend muß die Ärzteschaft - aber auch die Politik - zur Kenntnis nehmen, daß Forschung und Entwicklung in der Pharmaindustrie mit einem hohen kostenträchtigen Risiko verbunden ist. Falls die Gesellschaft weiter an einer innovativen Entwicklung in der Medizin interessiert ist, muß sie derforschenden Pharmaindustrie einen adäquaten Ermessensspielraum in der Preisgestaltung einräumen.
DiMASI, J. A. et al. Cost of Inn ovation in the Pharmaceuti ca l l ndustry. J. Health Economics 10: I 07- 14 2, 1991
Neutropenien und zur Reduktion der sich daraus ergebenden Komplikationen bei Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen angezeigt. Wegen der Glykosylierung ist das Glykoprotein bereits in niedrigeren Konzentrationen wirksam2
. Ob sich daraus unter klinischen Bedingungen ein Vorteil ergibt, kann derzeit noch nicht bean twortet werden. Direkte klinische Vergleichsstudien zwischen beiden Präparaten stehen noch aus.
Lenograstim wird bei Patienten mit nichtmyeloischen malignen Erkrankungen im Anschluß an einen Chemotherapiezyklus subkutan injiziert. Die empfohlene Dosis beträgt 5 j..tg/kg Körpergewicht. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Behandlung mit G-CSF ist bei Patienten mit Myelodysplasie, akuter myeloischer Leukämie oder chronischer myeloischer
Leukämie nicht nachgewiesen. Wegen möglicher Förderung des Tumorwachstums dürfen G-CSF-haltige Präparate bei myeloischen malignen Erkrankungen nicht angewandt werden .
ZUSAMMENFASSUNG: Lenograstim (GRANOCYTE) enthält den gentechnolgisch gewonnenen bärnatopoetischen Wachstumsfaktor G-C S F-ein Glykoprotein, welches das Wachstum von neutrophilen Granulozyten stimuliert. Es kann zur schnelleren Beseitigung von Neutropeoien angewandt werden, die im Rahmen von zytotoxischer Chemotherapie bei malignen Erkrankungen auftreten. Das neue Präparat unterscheidet sich durch Glykosylierung vom Filgrastim (NEUPOGEN), das bereits seit längerer Zeit zugelassen ist. Ein Vergleich beider Zubereitungen unter klinischen Kriterien ist derzeit nicht möglich.
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Zeitschrift für Chemotherapie
I. NN Granocy te, Standardinfo rmationen des Herstell ers, 1994
2. NI SS EN C. et al. Drug lnves t 7:346- 352 ,1 994
Resistenz Penicillin-Resistenz von PneumokokkeninderTürkei
Die Penicillin-Resistenz von Pneumokokken ist ein we ltweit zunehmendes bedrohliches Phänomen, dem sich auch die Ärzte in Deutschland wegen der Reisefreudigkeit unserer Mitbürger vermehrt ste ll en müssen . Aus der Türkei, genauer aus Ankara, werden jetzt die aktuellen Resistenzdaten von 70 untersuchten Pneumokokkenstämmen mitgetei lt . Mittels Agardiffusionsmethode wurden zahlreiche Antibiotika untersucht, 41 diese r Pneumokokkenstämme wurden bei Kindern und 29 bei Erwachsenen mit schweren Infektionen iso liert. 21 Stämme (30 %) boten eine mäßige Resistenz gegen Penicillin (M HK zwischen 0,125 bis 1 mg/ 1) und 12 Isolate (17%) wiesen eine hohe Resistenz (MHK ;::;; 2 mg/ 1) auf. Elf der 12 hochresistenten Pneumokokken waren gegen andere Antibiotika resistent, davon vier gegenüber Chloramphenicol (PARAXIN), Clindamycin (SOBELIN) und Azithromycin (ZITHROMAX), fünf waren resistent gegen Cefotaxim (CLAFORAN) und Erythromycin (ERYTHROCIN u. a.). Zehn der 12 Stämme waren auch resistent gegenüber Co-trimoxazol (BACTRIM u. a.). Insgesamt waren 27% der untersuchten Pneumokokkens tämme gegen Co-trimoxazol resistent .
FOLGERUNG DER AUTOREN: In Ankara (Türkei) erwiesen sich von 70 untersuchten Pneumokokkenstämmen 47 % als resistent gegenüber Penicillin (diverse Warenzeichen). Auch andere Substanzen wie Co-trimoxazol (BACTRIM u. a.) wiesen eine hohe Resistenzrate auf, nur Vancomycin (VANCOMYCIN CP LILLY) und das neue Fluorochinolon Sparfloxacin (noch nicht 1m Handel) waren durchweg aktiv.
GÜ R, D. et al. Eu ro p.J. C iin .Microbio l.ln f. Dis. 13:440- 442 , 1994
Pneumokokken-Meningitis: Bei Penicillin-Resistenz kann auch Cefotaxim versagen Bisher wurde in Ländern mit problematischer Penicillinresistenz der Pneumokokken davon ausgegangen, daß m oderne Cephalosporine wie Cefotaxim (CLAFORAN) oder Ceftriaxon (ROCEPHIN) noch wirksame Alternativen darste llen. Aus Madrid wird über einen 29-jährigen Patienten mit einer akuten Pneumokokken-Meningitis berichtet, dessen Pneumokokken MHK-Werte ge-
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genPenicillinund Cefotaxim vo n jeweils 1 mg/ 1 aufwiesen. Eine intravenöse Behandlung mit Cefotaxim in einer Dosis von 40 mg/ kg alle vier Stunden erbrachte bis zum vierten Tag der Behandlung keine klinische Besserung. Es wurde deshalb eine Therapie mit Vancomycin (VANCOMYCIN CP LILLY) in einer Dosis von 12 mg/ kg KG alle sechs Stunden begonnen . Diese Behandlung war zunächst ebenfalls in den nächsten zwei Tagen nicht erfolgreich . D a die Liquorspiegel des Vancomycins mit 1,6 mg/ 1 sehr niedrig lagen, verabreichten die Ärzte zusätzlich 20 mg intrathekal. Nach 24 Stunden trat eine klinische Besserung bei dem Pati enten ein ; bis zur endgü ltigen Ausheilung nach 14 Tagen wurden noch insgesamt zehnmal zusätzliche intrathekale Vancomycingaben notwendig.
FOLGERUNGDERAUTOREN:&i mäßig sensiblen Pneumokokken gegenüber Cefotaxim [(CLAFORAN); MHK ;::;; 1 mg/ 1] sollte dieses Cephalosporin nur mit Vorsicht gegeben werden. Bei einem therapeutischen Mißerfolg steht mit der intravenösen und intrathekalen Vancomycin (VANCOMYCIN CP LILLY)-Behandlung eine wirksame Alternative zur Verfügung.
CATALAN , M.J. et al. C l in. ln fect. Dis. 18:766- 769, 1994
Multiresistente Enterokokken-Sepsis bei onkologischen Patienten Enterokokken haben sich in den letzten Jahren als häufige Erreger von nosokomialen Septikämien entwickelt und können bis zu 50% bei Bakteriämien von neutrapeniseben Patienten beteiligt sein. In einem nordamerikanischen Krankenhaus in der Nähe von New York wird über einen Ausbruch von Sepsisfallen bei onkologischen Patienten berichtet, der durch Enterococcus faecium mit einer ausgeprägten Resistenz gegenübe r Vancomycin [(VANCOMYCIN CP LILLY); MHK;::;; 256 mg/ l],Ampicillin [(BINOTAL u.a .); MHK ;::;; 64 mg/ 1] und Centamiein (REFOBACIN) bzw. Streptomycin [(STREPTOTHENAT u.a .); MHK ;::;; 2000 mg/ 1] verursacht war. Eine aktive Umgebungsanalyse sämtlicher Patienten auf der onkologischen Station des Krankenhauses ergab zwischen Juni 1991 und Mai 1992 sieben Patienten mit einer Sepsis und 22 nichtinfizierte Patienten mit N achweis dieser resistenten Erreger im Stuhl. Die genaue Analyse dieser E. faecium-Stämme erbrachte bei den bakteriämischen Patienten eine Identität der Stämme im Blut zu denen im Stuhl. Die antibiotische Behandlung mit hohen Dosen von Ampicillin und zusätzlich einem Aminoglykosid war nicht wirksam bei vier Patienten , die verstarben. Bei der Analyse der Risikofaktoren für diese bedrohliche Enterokokken-Sepsis ergab sich eine deutlich hö here Anzahl von
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Tagen unter einer antibiotischen Therapie bei den Sepsispatienten im Gegensatz zu den kolonisierten Patienten .
FOLGERUNG DER AUTOREN: Der irrationale lange Gebrauch von Antibiotika auch bei Risikopatienten disponiert offensichtlich zur gastrointestinalen Kolonisation mit resistenten Keimen wie z. B. E. faecium und der konsekutiven Möglichkeit zur Entwicklung einer Sepsis. Auch die Behandlung einer derartigen Infektion mit Ampicillin (BINOTAL u. a.) in Kombination mit Aminoglykosiden ist nicht erfolgreich. Der hier beschriebene Ausbruch wurde gestoppt durch eine strenge Isolation der Patienten, die diese hochresistenten Enterokokken aufwiesen.
MONTECALVO, M . A. et al. Antimicrob. Agents C hemother. 38 : 1363- 1367, 1994
Kongreßbericht 6th International Congress for Infectious Diseases Prag, 26.-30. April 1994 An diesem Kongreß der internationalen Gesellschaft für Infektiologie nahmen 4000 Ärztinnen und Ärzte aus aller Welt, insbesondere aus den osteuropäischen Ländern teil. Ein breites Spektrum von infektiologischen Themen wurde an vier Tagen intensiv d iskutiert . Hier soll nur über wesentliche chemotherapeutische Vorträge berichtet werden.
Aus Deutschland wurde von zwei großen mikrobiologischen Laboratorien in Frankfurt und Weingarten eine vergle ichende Resistenzstudie aus den Jahren 1989 und 1992 mit 4140 (1989) bzw. 4954 (1992) klinisch isolierten Bakterien vorgestellt . Neben diesen beiden großen nahmen noch 25 weitere, mikrobiologische Laboratorien an der Studie teil und untersuchten die Resistenz gegenüber den wichtigsten 16 Antibiotika . Zwei Drittel der untersuchten Bakterien stammten von Nichtintensivstationen, zwischen 17 bzw. 21% der Stämme wurden bei Intensivpatienten isoliert. Die führenden Erreger bei Intensivpatienten waren Enterobacter, Serratia sowie Klebsiella Spezies, während bei Patienten, die nicht auf In tensivstationen behandelt wurden, Staphylokokken und E. coli die häufigsten Iso late darstellten. Die Resistenzraten der meisten Antibiotika änderte sich zwischen 1989 und 1992 bei den untersuchten Keimen kaum; Ausnahmen waren Ciprofloxacin (CIPROBAY), Imipenem (ZIENAM) und Cefotaxim (CLAFORAN), für die ein mittlerer Anstieg der Resistenz zwischen 5 und 10 % beobachtet wurde. Diese Differenz war insbesondere bei Pseudomonas ae ruginosa und Staph . aureus ausgeprägt.
Zeitschrift für Chemotherapie
Bei Berechnung der Gesamtresistenzquote bzw. Empfindlichkeitsrate ergab sich eine Sensibilitätsquote von 89% für Imipenem bei Intensivpatienten und 97% bei Nichtintensivpatienten, für Ciprofloxacin lauteten die entsprechenden Zahlen 96% und 93% und für Ticarcillin plus Clavulansäure (TIMENTIN) 92% bzw. 96%.
Eine holländische Arbeitsgrupp...f berichtete über einen Vergleich der einmal täglichen Gentamiein (REFOBACIN u. a.)Behandlung mit der einmal täglichen Gabe von Netilmicin (CERTOMYCIN) bei Patienten mit schweren Infektionen. Insgesamt 175 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und randomisiert entweder mit 4 mg/ kg täglich Gentamiein bzw. 5,5 mg/kg KG Netilmicin behandelt. Die Mehrzahl der Patienten erhielt darüber hinaus viermal täglich 1 gAmoxicillin (CLAMOXYL u. a.) intravenös.Die klinische Erfolgsrate betrug bei den Gentamicin-behandelten und auswertbaren Patienten 92,6% bzw. 92,3% in der Netilmicingruppe. Eine nephrotoxische Reaktion - definiert als Anstieg des Serumkreatinins um E;::; 45 f.Lmol/1- entwickelten 6,9% der Patienten unter Gentamiein und 14,5 % der Patienten nach Behandlung mit Netilmicin . Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Auch bezüglich der ototoxischen Reaktion ergaben sich keine Unterschiede. Insgesamt kommen die Autoren zu dem Ergebnis, daß keine Unterschiede zwischen diesen beiden Aminoglykosidantibiotika in der Behandlung neutrapeniseher Patienten hinsichtlich der Wirksamkeit und der Verträglichkeit bei einmal täglicher Gabe zu registrieren waren.
Autoren aus Basel (Schweiz), Nigeria und Kamerun berichteten über ein neues Antimalariamittel, welches durch Abwandlung von den in China entdeckten Wirkstoffen Qinghaosu und Yingzhaosu synthetisiert wurde. Das neue Antimalariamittel wird Arteflene benannt (RO 42-1611). Die pharmakakinetischen Daten deuten auf eine relativ kurze Eliminationshalbwertzeit von zwei bis vier Stunden hin, die Resorption ist bis zu Dosierungen von 1800 mg dosislinear, aktive Substanz wurde nicht im Urin nachgewiesen. Der Hauptmetabolit erreicht deutlich höhere Spiegel als die Muttersubstanz im Serum und scheint an der Antiplasmodienaktivität der Muttersubstanz beteiligt zu sein. Erste klinische Daten bei über 50 Patienten in Afrika erbrachten vielversprechende Ergebnisse bei P. falciparum-Infektionen und eine günstige Verträglichkeit.
Französische Autoren berichteten über eine umfangreiche multizentrische Studie zur Epidemiologie der Sinusitis. 237 Patienten wurden erfaßt, die eine purulente Sekretion über mehr als drei Monaten aufwiesen und entsprechende Verän-
derungen bei den radiologischen Untersuchungen aufwiesen. Es handelte sich in 40% um unilaterale Sinusitiden der Maxilla, in 24% um einen bilateralen Befall, in 24% um eine Beteiligung der Ethmoidalhöhlen und in 19% der Frontalsinus sowie in knapp 3% der Sphenoidalsinus . 306 aerobe Bakterien (dominierend Staph. aureus, andere Staphylokokken, Viridans-Streptokokken, Hämophilus influenzae, Pneumokokken, Enterebakterien, Corynebakterien) sowie 106 anaerobe Bakterien (dominierend Propionibakterien, Peptostreptokokken, Prevotella Spezies und Fusobacterium Spezies) wurden kultiviert. Die nachgewiesenen Keime wiesen günstige Empfindlichkeiten gegenüber Amoxicillin/ Clavulansäure (AUGMENTAN), Clindamycin (SOBELIN) aber auch für Amoxicillin und Penicillin auf, während Tetrazykline bei 15% und Makrolide bei 20% der Erreger resistent waren.
Eigenrecherche
Mykobakteriosen Wirksamkeit einer BCG-Impfung
In den IetztenJahren ist es insbesondere in den USA zu einem deutlichen Anstieg von Tuberkulosefallen gekommen, wobei ein Teil auf die zunehmende Verbreitung der HIV-Infektion in der Bevölkerung zurückgeführt werden konnte. Von besonderem epidemiologischen Interesse ist die Beobachtung, daß parallel zu dieser Entwicklung zunehmend Tuberkelerreger auftraten, die gegen mehrere Antituberkulotika resistent waren. Legt man Serokonversionsraten zugrunde, so können diese hochresistenten Tuberkelerreger relativ leicht von Erkrankten auf immunologisch Gesunde, z. B. medizinisches Personal, übertragen werden. Auf Grund der epidemiologischen Bedeutung dieser hochresistenten Mykobakterien wurden Stimmen laut, die einen verstärkten Einsatz einer BCG-Impfung zur Eindämmung der Tuberkulose forderten . Die Bedeutung einer BCG-Impfung selbst für die Prävention einer aktiven Tuberkulose ist allerdings umstritten und selbst nach einer Anwendungszeit von 73 Jahren unklar.
In einer Meta-Analyse, die auf 1264 Artikeln und Abstracts der wissenschaftlichen Literatur basierte, wurde versucht, die Häufigkeit einer Tuberkulose in geimpften und nicht-geimpften Bevölkerungsgruppen zu bestimmen. Für die Analyse wurden 14 Prospektivstudien und 12 Fallkontroll-Studien ausgewählt. Die Effektivität wurde durch die Berechnung des relativen Risikos (RR) bzw. der "Odds Ratio" (OR) ermittelt.
In den prospektiven Studien fand sich ein RR der Tuberkulose in der geimpften
Juli/August 1994 -IS.]ahrg.
Gruppe von 0,49 (0,34-0,7) wobei ein Wert unter 1,0 eine Wirksamkeit der Prophylaxe anzeigt. Der protektive Effekt einer Impfung betrug 50%. In den Fallkontroll-Studien fand sich eine OR von 0,5 (0,39-0,64). Die Sterblichkeit einer Tuberkulose wurde durch die BCG-Impfung reduziert (RR 0,29), ebenso die Häufigkeit der Entwicklung einer tuberkulösen Meningitis (OR 0,36) .
FOLGERUNG DER AUTOREN: Nach Durchsicht von 1264 Artikeln über die BCG-Impfung zeigte sich, daß eine BCG-lmpfung die Häufigkeit einer Tuberkulose in der geimpften Population, die Sterblichkeit an einer Tuberkulose sowie das Auftreten einer Meningitis signifikant reduzieren kann. Im Hinblick auf die zunehmende Bedeutung der Tuberkulose in bestimmten Risikogruppen und hinsichtlich des Auftretens von hochresistenten Tuberkuloseerregern sollte an diese therapeutische Option im Kampf gegen die Tuberkulose vermehrt gedacht werden.
COLD! TZ, G. A. et al. JAMA271: 698-702 , 1994
Überwachte Medikamenteneinnahme bei derTuberkulosetherapie Weltweit wird ein Anstieg der Tuberkuloseinzidenz beobachtet. Von dieser Entwicklung sind zwar primär die Entwicklungsländer betroffen, jedoch konnte in den vergangenenJahren auch in den Ländern Europas und in den Vereinigten Staaten von Amerika ein deutlicher Anstieg der Neuerkrankungen an Lungentuberkulose gesehen werden. In den USA spielt im Rahmen der Tuberkuloseerkrankungen insbesondere die in den Ballungsgebieten beobachtete massive Häufung von Resistenzen gegenüber den Standardtherapeutika ein Rolle . Dies Problem existiert in gemildertem Ausmaß auch in anderen Ländern. Ein wesentlicher Grund für die hohen Resistenzraten liegt sicherlich in den Strukturen des amerikanischen Gesundheitswesens begründet, das Patienten mit niedrigem Einkommen keine regelmäßige ärztliche Betreuung zur Verfügung stellen kann. Der wichtigste Grund für eine Resistenz bei Mycobacterium tuberculosis ist die sogenannte sekundäre, d . h. die durch die Therapie erworbene Resistenz, die sich entwickelt, wenn die antituberkulösen Medikamente in unzureichender Dosierung oder in nicht adäquater Kombination eingenommen werden. Das wichtigste Instrument zur Verhinderung dieser Therapie-induzierten Sekundärresistenz besteht also in der Gewährleistung einer regelrechten und konsequenten Durchführung der antituberkulösen Chemotherapie. Unter diesem Aspekt hat die in Europa bei sozial benachteiligten und als nicht-compliant eingeschätzten Patienten schon lange praktizierte Überwachung der Medika-
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Zeitschrift für Chemotherapie
menteneinnahme neue Aufmerksamkeit gefunden. In einer kürzlich veröffentlichten Untersuchung berichteten Ärzte aus Texas über die Ergebnisse einer überwachten Tuberkulosetherapie in den Jahren 1986 bis 1992 im Vergleich zu einem Zeitraum, in dem die Therapie nicht überwacht worden war (1980 bis 1986). Insgesamt wurden 407 Therapien ohne überwachte mit 581 Behandlungen mit überwachter Medikamenteneinnahme verglichen . Der Anteil sozialer Risikogruppen an den Patienten (Alkohol- und Drogenabusus, Obdachlosigkeit, Arbeitslosigkeit) war hoch . Bei gleichbleibender Inzidenz der Tuberkulose gelang es, die Rate der Rezidive nach Primärtherapie von im Mittel 1,6/ 100.000 unter unbewachter Medikamenteneinnahme auf im Mittel 0,4/ 100.000 unter überwachter Medikamenteneinnahme zu senken . Gleichzeitig konnte der Anteil der Rezidive mit einfach und mehrfach resistenten Erregern deutlich vermindert werden . Bei der besonderen Betrachtung der durch eine schlechte Compliance bedingten sekundären Therapie-induzierten Resistenz fand sich eine Senkung der Rate von 0,81100.000 auf 0,11100.000 unter der überwachten Therapie.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Die Überwachung der Medikamenteneinnahme bei der Therapie der Tuberkulose fuhrt zu einer signifikanten Reduktion der Frequenz einer Medikamentenresistenz und der Rezidive der Erkrankung.
WEIS, S. E. et al. N. Engl. J . Med.330 : 1179- 1184, 1994
ANMERKUNG DER REDAKTION : Die oben dargestellte Studie muß im Zusammenhang mit der Zunahme der Tuberkulose und der resistenten M. tuberculosis-Stämme in den USA gesehen werden. Die Überwachung der Medikamenteneinnahme in der Therapie der Tuberkulose bei Patienten mit erwartungsgemäß schlechter Compliance stellt in Europa eine lange geübte und bewährte Praxis dar.
Die Gabe von y-lnterferon bei disseminierten nichttuberkulösen Mykobakteriosen Nichttuberkulöse Mykobakterien sind fakultativ pathogene Keime. Bei einer definierten Immunsuppression spielen diese Bakterien als Krankheitserreger eine bedeutende Rolle. Insbesondere bei einer Verminderung der Iymphozytären Abwehr, wie sie im Rahmen der HIV-Infektion entsteht, sind nichttuberkulöse Mykobakteriosen beschrieben . Gefürchtet ist bei fortgeschrittenem AIDS insbesondere eine Infektion mit dem Mycobacterium avium-Complex (MAC). Mycobacterium avium und Mycobacterium intracellulare, die zusammengefa ß t als Mycobacterium avium-Complex be-
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zeichnet werden, zeigen eine Resistenz gegenüber den meisten Standardtherapeutika, die zur Therapie von Mykobakteriosen eingesetzt werden kön nen . Von den zur Zeit verfügbaren Medikamenten bieten allenfalls Ethambutol (MYAMBUTOL u. a.), Ciprofl oxacin (CIPROBAY) und Clarithromycin (KLACID, CVL) eine klinisch relevan te Wirksamke it. In der Regel entwickeln die Erreger jedoch nach einer relativ kurzen Zeit auch Resistenzen gegenüber diesen Substanzen .
Basierend auf Daten, die in Tierversuchen gewonnen worden sind , untersuchte eine Arbeitsgruppe aus Bethesda (USA) jetzt bei insgesamt sieben Patienten mit Therapie-refraktäre r disseminierter nichttuberkulöser Mykobakteriose die Effekte von y-Interferon . Bei drei Patienten handelte es sich um eine Familie mit offensichtlich genetischer Dispos ition für die En twicklung einer Mycobacterium avium-Complex-Infektion , die anderen vie r Patienten litten unter einem idiopathischen CD4-T-Lymphozytopeniesynd rom . Die Patienten erhielten zwei bis dre imal täglich 25 bis 50 j..l.g Interferon pro m2 Körperoberfläche subkutan injiziert. Parallel dazu wurde eine kombinierte Chemotherapie, ausgerich te t an der Resistenzlage der ind ividuellen Erreger, durchgeführt . Bereits nach acht Wochen Therapie mit y-Interferon ze igte sich eine deutliche klinische Besse rung der Patienten . Darüber hinaus fa nd sich eine Abnahme bzw. ein Stillstand der rad iologisch dokumentierbaren O rganläsionen . Bei zwei Patienten mußte die y-Interferondosis wegen Müdigkeit, allgemeiner Schwäche und Myalgien reduziert werden, bei einer Patientin wurde die y- Interfe rongabe nach 14 Wochen Therapie wegen eines großzelligen Lymphoms ausgesetzt . Die Gesamtdauer der y-Interfe ron therapie bei den sechs Patienten lag insgesamt zwischen vier und 19 Monaten . Bei vier Patienten wurde die Behandlung in der Zwischenzeit ausgese tzt, einmal wegen des geschilderten Lymphoms, in den drei anderen Fällen wegen einer klinisch dokumentierten Heilung. D rei Patienten befinden sich weiterhin unter y- Interferontherapie, auch hier ist der Therapieerfolg unverändert gut .
FOLGERUNG DER AUTOREN: y-Interferon in Kombination mit konventioneller antimykobakterieller Therapie scheint eine effektive therapeutische Strategie bei Patienten mit refraktärer disseminierter nichttuberkulöser Mykobakteriose zu sein. HOLLAND, S. M . : N. Engl. J . Med. 33 0: 1348- 1355 , 1994
ANMERKUNG DER REDAKTION: Bei der oben dargestellten Studie handelt es sich um ein experimentelles Vorhaben, das unter der Supervision einer Fülle von grundlagenwissenschaftlich orientierten Institutionen realisiert werden konnte.
Juli /August 1994 - 15.}ahrg.
Die Ergebnisse der Studie sindtrotzihrer zahlenmäßigen Limitation vielversprechend, jedoch kann aus diesen Ergebnissen keinesfalls zum jetzigen Zeitpunkt eine Indikation fur die kostenintensive y-Interferongabe bei disseminierten Mykobakteriosen gefolgert werden. Bis weitere Studien vorliegen, bleibt ein solches Vorgehen hochspezialisierten Zentren vorbehalten.
Harnwegsinfektionen Kann eine Bakteriurie und Pyurie durch Preisetheersaft verhindert werden? Seit Jahrzehnten gilt Preiselbeersaft als wirksames H ausmittel gegen bakterielle Blaseninfektionen, obwohl prospektive Studien zur Effektivitä t nie durchgeführt wurden. Ein möglicher Effekt dieses Saftes könnte sowohl auf die Ansäuerung des Urins durch Hippursäure als auch auf eine Hemmung der bakteriellen Adhärenz am Urathel zurückgeführt werden .
In einer randomisierten , doppelblinden plazebokon tro ll ierten Studie wurde die Wirksamkeit de r regelmäßigen Einnahme von Pre iselbeersaft bei älteren Frauen (mittl eres Alter 78,5 Jahre) hinsichtlich der Verhinderung eines Harnwegsinfektes untersuch t. 153 Frauen erhielten entweder 300 ml eines käuflich erhältlichen Preiselbeersaftes oder ein synthetisches Plazebogetränk, das sich durch Farbe , Aussehen und Vitamin C -Gehalt nicht vom O riginalsaft unterschied .
Urinproben wurden in monatlichen Abständen zur chemischen und bakteriologischen Analyse gewonnen. Endpunkt der Untersuchung war eine Bakteriurie (~ 105 Keime/ mi) mit gleichzeitige r Pyurie.
Von 153 Patientinnen hatten 18 %, die den Preiselbeersaft erhalten so ll ten , bzw. 21 OJo der Pl azebogruppe zu Beginn der Untersuchung eine Bakteriurie/Pyurie. Bei 15 bzw. 22 OJo bes tand eine Harninkontinenz. Nur vie r der Patientinnen standen unte r einer Ö strogen-Dauermedikation.
Von 818 untersuchten Urinproben zeigte 113 eine bakterielle Besiedlung, am häufigste n wurden E.co li und Klebsiella spp. nachgewiesen .
Eine Bakteriurie/ Pyurie wurde in 28 OJo der Plazebogruppe und in 15 OJo der Verumgruppe nachgewiesen . Die "Odds Ratio" betrug 0,42, wobei ein Wert unter 1,0 einen pro tektiven Effe kt des Preiselbeersaftes anzeigte (p < 0,004).
Dieser günstige Effekt ließ sich auch für die Gruppe de r Pa tientinnen nachwei-
Zeitschrift für Chemotherapie
sen, bei denen eine Harnwegsinfektion in den letzten 12 Monaten vor Studienaufnahme vorlag.
Die 1-Monats-Wahrscheinlichkeit eines Wechsels von einer Abakteriurie zu einer Bakteriurie betrug 0,09 in der Gruppe mit Preiselbeersaft bzw. 0,12 in der Plazebogruppe. Die Wahrscheinlichkeit, während der Preiselbeersaft-Einnahme bakteriurisch zu bleiben, betrug nur 114 der Wahrscheinlichkeit der Plazebogruppe (p < 0,006).
FOLGE RUNG D E RAUTORE N: In dieser exakt durchgefuhrten prosp ektiven, randomisierten, plazebo-kontrollierten Untersuchung fand sich b ei älteren Patientinnen mit regelmäßiger E innahme eines Preiselbeersaftes eine signifikante Abnahme des Auftreten s einer Bakteriurie bzw. Pyurie. D arüb er hinaus hatten die bakteriurischen Frauen m it Einnahme des Preiselbeersaftes eine signifikant grö ß ere Chance abak teriurisch zu werden, als die Frauen mit d em Plazebogetränk.
AVORN,J. et al. JAMA271: 75 1- 754,1994
Asymptomatische Bakteriurie der älteren Frau- behandeln oder nicht? Die Auswirkungen einer asymptomatischen Bakteriurie bei der älteren Frau hinsichtlich einer höheren Mortalität wird seit vielen Jahren kontrovers diskutiert . Insbesondere die Frage, ob die Behandlung einer asymptomatischen Bakteriurie im höheren Lebensalter einen günstigen Effekt auf eine mögliche erhöhte Mortalität ausübt, ist von ganz erheblicher medizinischer und insbesondere auch ökonomischer Bedeutung. In einer umfangreichen epidemiologischen Studie an mehr als 2000 Frauen aus einem geriatrischen Zentrum in Philadephia (USA) wurde dieser Frage nachgegangen . Es wurden nur Patientinnen ohne Dauerkatheter in diese Studie eingeschlossen und alle sechs Monate eine Urinkultur angelegt, wobei im Mittelstrahlurin eine signifikante Keimzahl von 105 ml oder mehr erreicht werden mußte. Es konnten zwei Gruppen definiert werden, die eine Gruppe umfaßte 1173 Frauen mit einem mittleren Lebensalter von 80 Jahren zu Beginn der Studie, die niemals eine positive Urinkultur aufwiesen; die zweite Gruppe umfaßte 318 Frauen mit einem mittleren Lebensalter von 82 Jahren, die kontinuierlich positive Urinkulturen boten . Während der fortlaufenden Beobachtungsstudie zeigte sich, daß die infizierten Frauen im Mittel signifikant älterund kränkerwaren sowie eine höhere Letalitä t aufwiesen im Vergleich zu den nichtinfizierten Frauen . Bei einer multivarianten Analyse zeigte sich jedoch, daß die Infektion nicht als erhöhtes Risiko hinsichtlich der Letalität zu bewer-
Juli/August 1994 - JS.jahrg.
Fragen zu wichtigen Infektionen ( 4) Reisediarrhö II: Behandlung 7. Welche Medika mente so llten zu r Behandlung de r Reisedi arrh ö eingesetzt werden '
Basis der Behandlung der schweren Diarrhö ist die Flüssigkeitssubstitution. Bei mäßigen Flüssigkeitsverlusten eignen sich hierzu abgepackte Fruchtsäfte, coffeinfreie Softdrinks und Mineralwasser. Entscheidend ist, daß neben Flüssigkeit auch Glukose und Salz in Form von Salzstangen oder anderem Salzgebäck zugeführt wird. Bei schwerer Symptomatik gilt die WHO-Formel zur oralen Rehydratation als Standardsubstitution: 3,5 g Natriumchlorid, 2,5 g Natriumhydrogenkarbonat, I ,5 g Kaliumchlorid, 40 g Traubenzucker pro Liter abgekochtes Wasser.
Im Rahmen der symptomatischen Therapie haben auch Medikamente ihren Platz, die die Darmmotilität herabsetzen: Loperamid (IM ODIUM) 4 mg Startdosis gefolgt von 2 mg nach jeder Stuhlentleerung bis maximal 16 mg pro Tag oder Wismut-Subsalizylat OATROX) 30mlalle 30 Minuten bis zu achtmal täglich gelten als Mittel der Wahl.
Antibakterielle Chemotherapeutika, die zum Einsatz kommen, sind Co-trimoxazol (BACTRIM u. a.) in einer Dosierung von dreimal einer Fortetablette, Doxycyclin (VIBRAMYCIN u. a.) 200 mg einmal täglich, Ciprofloxacin (CIPROBAY) 500 mg zweimal täglich und Norfloxacin (BARAZAN) 400 mg zweimal täglich jeweils über flinfTage. Aufgrund der bisher vorliegenden Untersuchungen kann davon ausgegangen werden, daß die Kombination eines Antibiotikums, z. B. von Co-trimoxazol, mit Motilitätshemmern wie z. B. Loperamid, effektiver in der Behandlung der Reisediarrhö ist, als die Gabe eines Antibiotikums allein.
8. So ll en alle Reise nden, di e Risiko lände r besuchen mi t einer Medikati on zur Selbstbehandlun g der Reisedia rrh ö verse hen we rden und welches ist d ie hi erfü r empfohlene antibi o tische Therapie'
Die Frage, ob Patienten mit einer Selbstmedikation versorgt werden sollen, wird kontrovers diskutiert. Zwei Gesichtspunkte müssen bei der Diskussion dieses Problems beachtet werden: 1. Der größte Teil der Reisediarrhö ist bakteriell bedingt; 2. Nahezu alle Reisediarrhöen verlaufen selbstlimitierend, eine Therapie erfolgt daher in der Regel nicht zur Heilung, sondern zur Abkürzung der Symptomatik. Auf jeden Fall sollten Reisende über die Möglichkeiten der Rehydratationstherapie (siehe oben) informiert sein.Als symptomatisches Mittel zur Behandlung der Reisediarrhö können Reisende mit Loperamid versorgt werden, das die Stuhlentleerungen im Fall einer Erkrankung bis zu 80% reduzieren kann. Dabei muß allerdings Sorge dafür getragen werden, daß motilitätshemmende Medikam ente aufkeinen Fall bei Fieberoder blutigen Stühlen eingenommen werden dürfen. Bei der Empfehlung einer Selbstmedikation müssen die Resistenzverhältnisse der ETEC-Stämme beachtet werden . In Mittelamerika gilt Co-trimoxazol (BACTRIM u.a.) als Mittel der Wahl, da hier kaum Resistenzen vorliegen . Resistenzen gegenüberTrimethoprim (TRIMANYL u. a.) sind jedoch in Südamerika,Südasien und Nordafrika häufig. Hier eignet sich die Gabe von Chinolonen im Rahmen der bedarfsorientierten Selbstmedikation.
9. Wi e we rd en Kleinkinder und schwa nge re Frauen mit Reisediarrhö behandelt '
Verbindliche Richtlinien für die Behandlung von Kleinkindern und schwangeren Frauen bestehen nicht. Bei diesen beiden Patientengruppen sind Tetrazykline und Chinolone nicht indiziert. Medikamente mit Einfluß auf die Darmmotilität wie Loperamid oder Wismut-Subsa lizylat sollten bei Kindern erst jenseits des dritten Lebensjahres verschrieben werden . Für die orale Rehydratation von Kindern stehen spezielle Elektrolytzuckerpräparationen zur Verfügung (ORALPÄDON u. a.) . Sollten Kl einkinder erkranken, sollte in jedem Fall schon während der Krankheit ärztliche Hilfe gesucht werden. Als antibiotische Therapie der Wahl bei Kindern gilt Co-trimoxazol oder Erythromycin (ERYTHROCIN u. a.). Die beiden zuletzt genannten Substanzen kommen auch bei schwangeren Frauen zum Einsatz. Auch bei diesen Patientinnen sollte jedoch primär versucht werden, über geeignete symptomatische Maßnahmen die Krankheit soweit zu bessern, daß eine an tibiotische Therapie nach Möglichkeit nicht notwendig wird.
10. So ll en be i Reise nd en in ein Ri sikogebiet regelmäß ig Stuhluntersuchunge n nach der Rü ckkehr erfo lge n '
Bei Kurzzeitreisen erscheint es sowohl im Hinblick auf die Bedeutung als auch die Genese der Durchfallerkrankungen unsinnig, routinemäßig nach der Rückkehr Stuhluntersuchungen durchzuführen . Lediglich bei Menschen, die über lange Zeiträume (ein bis zwei Jahre) in Ländern mit hohem Risiko für parasitäre Darmerkrankungen gelebt haben , sollte eine mikroskopische Untersuchung des Stuhls durchgeflihrt werden, Stuhlkulturen sind nicht indiziert.
DuPONT,H.L.: Infect. Dis. Cl in. Pract. I: 396- 400, 1992
ten war, vielmehr waren das höhere Alter und die stärker eingeschränkte Gesundheit die entscheidenden statistischen Prädiktoren . In der Beobachtungsstudie wurde auch ein Behandlungsprotokoll analysiert; 192 infizierte Frauen wurden behandelt und 166
infizierte Frauen dienten als nichtbehandelte Kontrollpatienten . 30 Patientinnen (18,1 %) verstarben in der behandelten Gruppe, hingegen 20,3% in der unbehandelten Kontrollgruppe; diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant .
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Zeitschrift für Chemotherapie
FOLGERUNG DER AUTOREN: Asymptomatische Bakteriurien waren bei älteren Frauen kein erhöhtes Risiko hinsichtlich einer vermehrten Letalität; auch die Behandlung der asymptomatischen Bakteriurie in dieser umfangreichen Studie senkte nicht die Sterblichkeit. Die Autoren halten daher ein Harnwegsinfektions-Screening und die Behandlung einer asymptomatischen Bak· teriurie im ambulanten Bereich bei älteren Frauen nicht fiir sinnvoll. ABRUTYN, E. et al. Ann. Intern Med. 120: 827-833, 1994
Korrespondenz "' .. Mit Interesse lese ich seit mehreren Jahren Ihre oben genannte Zeitschrift. Immer wenn die lokale Applikation von Antibiotika behandelt wird, muß ich schmunzeln. Scheinbar selbstverständlich wird die Ophthalmologie regelmäßig ausgenommen bzw. verschwiegen. Dabei werden weltweit tonnenweise antimikrobielle Substanzen lokal am Auge verwendet . Das reicht von Chloramphenicol über Gentamiein bis zu Aciclovir und Amphotericin B. Die lokale Applikation am Auge hat wichtige Gründe und auch Vorteile aber auch eine Reihe von erheblichen Nachteilen. Weithin unbekannt ist beispielsweise, daß praktisch weltweit bei den Kataraktoperationen und Vitrektomien Gentamiein der Spülflüssigkeit zugesetzt ist und somit praktisch jeder Op-Patient dabei ausgiebig Kontakt erhält. Ich vermute, daß dies einer der Gründe für die zunehmende Resistenzentwicklung gegen Aminoglykoside darstellt.
Die Tatsache, daß Thymidinkinase - negative Herpesviren existieren und diese gegenüber Aciclovir resistent sind, ist seit Einführung der Substanz bekannt. Deshalb sollte am Auge primär auch Trifluorthymidin bei oberflächlichen herpetischen Infektionen angewendet werden und Aciclovir nur bei tiefen Infektionen wegen der besseren Penetration . . . "
gez. Prof. Dr. Behrens-Baumann Universitätsaugenklinik Otto-von- Guericke-Universität, Magdeburg
Pädiatrie Dexamethason verbessert die Langzeitprognose bakterieller Meningitiden bei Kindern Trotz der jüngsten Fortschritte in der Behandlung bakterieller Meningitiden sind diese Infektionen auch heute noch eine ernsthafte Bedrohung für die betroffenen Patienten. Die Rolle von Kortikoiden in der Therapie von Meningitiden hinsichtlich der Vermeidung bzw. Verbesserung neurologischer Defektzustände war lange umstritten, allerdings haben in den letzten Jahren einige Untersuchungen eine günstige Wirkung auf neurologische Komplikationen gezeigt.
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Postvertriebsstück A 13140 F
Zeitschrift für Chemotherapie Eichenallee 36 a, 14050 Berlin
In einer prospektiven plazebokontrollierten, multizentrischen Studie wurde die klinische Wirksamkeit von Dexamethason (FORTECORTIN) in einer Dosierung von 2 x 0,4 mg/ kg für die ersten zwei Tage gegen Plazebo verglichen. Eingeschlossen wurden 138 Kinder mit einer bakteriellen Meningitis, die alle Ceftriaxon (ROCEPHIN) 1 x 100 mg/ kg intravenös erhielten; andere Antibiotika wurden nicht verabreicht. Die Behandlung wurde über sieben bis neun Tage in Abhängigkeit von der Art des Keimes durchgeführt. Verlaufsuntersuchungen beinhalteten regelmäßige mikrobiologische und klinisch-chemische Liquor-Untersuchungen, bis Sterilität erreicht wurde. Hörprüfungen sowie Untersuchungen der körperlichen und geistigen Entwicklung der Kinderwurden bis zu neun Monaten danach vorgenommen .
Als Erregerwurden in 67 Fällen H . influenzae, in 28 Fällen N. meningitides und in 11 Fällen S. pneumoniae isoliert, die alle gegenüber Ceftriaxon sensibel waren; in den übrigen Fällen gelang keine Erregeridentifizierung. Keines der Kinder verstarb. Nach 24 Stunden Behandlung fand sich hinsichtlich der Entzündungsparameter im Liquor (Konzentration an neutrophilen Zellen, Protein- bzw. Laktatgehalt,TNF-alpha und Interleukin-1 betaKonzentration) zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied. Nur die Glukose-Konzentration zeigte in der
Juli/August 1994 -JS.jahrg.
Gebühr bezahlt
Dexamethasongruppe eine signifikant raschere Normalisierungstendenz. Die Rate an Komplikationen war in beiden Guppen gleich. Die mit Dexamethason behandelten Kinder wiesen weniger Hörstörungen auf. Darüber hinaus fanden sich nur bei 5% dieser Gruppe eine oder mehrere neurologische Folgestörungen, in der Plazebogruppe jedoch in 16 %; dieser Unterschied war signifikant.
FOLGERUNG DER AUTOREN: In einer prospektiven Studie wurden Kinder mit einer bakteriellen Meningitis mit Ceftriaxon (ROCEPHIN) 1 x 100 mg/ kg pro Tag i. v. und zusätzlich entweder mit Dexamethason (FORTECORTIN) 2 x 0,4 mg/ kg über zwei Tage oder mit Plazebo behandelt. Kein Unterschied fand sich hinsichtlich der Verträglichkeit, der klinischen Effektivität, der Zeitdauer bis zur Liquorsterilität sowie von Liquorentzündungsparametern. Allerdings kam es in der Dexamethasongruppe zu einer rascheren Normalisierung der LiquorGlukose. Darüber hinaus fiihrte die Dexamethason-Behandlung zu signifikant weniger neurologischen Defektzuständen, so daß die Autoren Dexamethason in der Behandlung einer bakteriellen Meningitis in der vorgegebenen Dosierung empfehlen.
SCHAAD, U. B. et al. Lancet342:457-461,1993