Néphroprotection Quoi de neuf depuis lHAS 2004 ? Vincent Esnault CHU de Nice.
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Néphroprotection
Quoi de neuf depuis l’HAS 2004 ?
Vincent Esnault CHU de Nice
M. Côme d’HAB, âgé de 58 ans,
Poids 95 kg, taille 1m70, tour de taille 109 cm
Diabète type 2 : Repaglinide 2 mg x 3/jInsuline depuis 2 ans
HTA 145/92 mmHg sous Amlodipine 10 matin, Furosemide 40 matin.
Arrêt sartans il y a 1 an : élévation créatinine 50%après diarrhée (pas de sténose doppler)
Poursuite aggravation IRC : créatininémie 160 µmol/L
(MDRD 41 ml/min/1,73 m2)
Biologie:Créatinine 160 µmol/L,Glycémie 6,8 mmol/L,Cholestérol total 2,3 g, triglycéride 2,1 g/L,HDLc 0,33 g, LDLc 1,55 g/LHb 11,3 g/100ml, CRP 7,
Protéinurie : 1,2 g/g créatininurie, 70% albumineNatriurèse 192, Kaliurèse 45 mmol/24h
Echodoppler : Deux petits reins dédifférenciés, Contour régulier, pas de dilatation, Pas de sténose, IR 0,75
FO: rétinopathie diabétique, poursuite laser
Question n°1 :
Vous envisager de renforcer le traitement de l’HTA(PA 145/92, amlodipine 10 et furosémide 40)
Votre premier choix va être (1 seule réponse) :
1/ IEC augmenté jusqu’au maximum de l’AMM
2/ ARA2 augmenté jusqu’au maximum de l’AMM
3/ IEC ou ARA2 augmenté jusqu’à demi dose
4/ -bloquant
5/ Alpha-bloquant ou anti-hypertenseur d’action centrale
6/ Majoration du traitement diurétique
7/ Renforcer la restriction hydrosodée
Introduire un bloqueurdu SRAA
IEC ou ARA2 ?jusqu’à quelle dose ?
HAS septembre 2004 Ralentir la progression de l’IRC
Si PA > 130/80 ou protéinurie > 0,5 g/j :
Restriction hydrosodée à 6 g/j (accord prof) ARA2 si diabétique type 2 (grade A) IEC si diabétique type 1 (grade B)
ou non-diabétique (grade A) Augmentation dose maximum de l’AMM (accord prof)
Benazepril 10 / Losartan 50Benazepril 10-40 / Losartan 50-200
Benazepril 10Benazepril 10-40Losartan 50Losartan 50-200
Doublement créatininémie, IRT, décès
%
moisHou. JASN 2007,18:1889-98
360 non-diabétiques
Créat 15-50 mg/L
DFG 20-70 ml/min/1,73m2
Question n°1 :
Vous envisager de renforcer votre traitement anti-hypertenseur. Votre premier choix va être (1 seule réponse) :
1/ IEC augmenté jusqu’au maximum de l’AMM
2/ ARA2 augmenté jusqu’au maximum de l’AMM
3/ IEC ou ARA2 augmenté jusqu’à demi dose
4/ -bloquant
5/ Alpha-bloquant ou anti-hypertenseur d’action centrale
6/ Majoration du traitement diurétique
7/ Renforcer la restriction hydrosodée
Question n°2 :
Sous ARA2 à dose progressivement augmentée jusqu’à la dose maximale depuis plus d’un mois,
la PA s’abaisse de 145/92 à 141/88 mmHg (déséquilibre confirmé par automesure),
la créatininémie s’élève de 160 à 180 µmol/L,la protéinurie s’abaisse de 1,2 à 1,0 g/g.
Que proposez-vous ? (1 ou plusieurs réponses)
1/ Associer un IEC
2/ Introduire la spironolactone
3/ Introduire une autre classe thérapeutique (-, central)
4/ Renforcer la restriction hydrosodée
5/ Augmenter la dose de furosémide
Bloquer SRAA + Diurétique + RSS
Vogt. JASN 2008,19,999-1007
Protéinurie (g/g) PAM (mm Hg)
Bloquer SRAA + Diurétique + RSS
Vogt. JASN 2008,19,999-1007
∆ protéinurie (%)
Baisse protéinuriesous Losartan
Résistant (<25%)
Moyen (25-50%)
Répondeur (>50%)
Synergie IEC +ARA2 + diurétique
Esnault, JASN 2005,16:474-481
Rapport protéinurie/créatininurie
Augmenter IEC+ARA2 ou diurétique
Esnault, NDT 2010
protéinurie/créatininurie protéinurie/24h
R5 R10 R5+V80+V80 +V160 +F
R5 R10 R5+V80+V80 +V160 +F
ACCOMPLISH
IEC + Ca- > IEC + diurétique
Bakris. Lancet 2010 sous presse
IEC + HCT
IEC + Ca-
% doublementcréatininémie
ou IRT
Benazepril + Hydrochlorothiazide (215 évènementsBenazepril + Amlodipine (113 évènements)
p < 0,0001
ACCOMPLISH : lecture critique
De Zeeuw. Lancet 2010 sous presse
IEC + Ca-
IEC + diurétique
HAS septembre 2004 Ralentir la progression de l’IRC
Si PA > 130/80 ou protéinurie > 0,5 g/j :
Restriction hydrosodée à 6 g/j (accord prof) ARA2 si diabétique type 2 (grade A) IEC si diabétique type 1 (grade B)
ou non-diabétique (grade A) Augmentation dose maximum de l’AMM (accord prof)
Si PA > 130/80 : associer diurétique (grade C)
Question n°2 :
Sous ARA2 à dose progressivement augmentée jusqu’à la dose maximale depuis plus d’un mois,
la PA s’abaisse de 145/92 à 141/88 mmHg (déséquilibre confirmé par automesure),
la créatininémie s’élève de 300 à 330 µmol/L,la protéinurie s’abaisse de 1,2 à 1,0 g/g.
Que proposez-vous ? (1 ou plusieurs réponses)
1/ Associer un IEC
2/ Introduire la spironolactone
3/ Introduire une autre classe thérapeutique (-, central)
4/ Renforcer la restriction hydrosodée
5/ Augmenter la dose de furosémide
Question n°3 :
Vous renforcez le RSS et majorez le traitement diurétique à Furosémide 40x2,
la PA s’abaisse de 141/88 à 134/82 mmHg, la créatininémie s’élève à 200 µ, l’urée à 12 mmol/Lla protéinurie s’abaisse de 1,0 à 0,6 g/g.
Que pouvez-vous envisager ? (1 ou plusieurs réponses)
1/ Associer un IEC ?
2/ Associer la spironolactone
3/ Associer Aliskiren
4/ Introduire une autre classe thérapeutique (-, -, central)
5/ Majorer encore le traitement diurétique
6/ Changer les horaires de prises médicamenteuses
Baisser la Pression Artérielle
jusqu’où ?
Objectif de PA et protection rénaleMéta-analyse
PAS optimale 110-129 mm Hg si protéinurie > 1 g/j
Dégradation rénale si PAS < 110 mm Hg
Jafar, Ann Intern Med 2003;139:244
IRT(%)
mois
Sarnak, MDRD. Ann Intern Med 2005,142,342-51
133,8 / 80,7
126,2 / 76,9
IEC 51% vs 32%
Baisser cible PA IRT ?
Baisser cible PA IRT ou décès ?
Décès ou IRT
mois
Contreras, AASK. Hypertension 2005,46,44-50
AML usuel
AML bas
Metoprolol
Ramipril
IRT (%)
mois
Ruggenenti, REIN2. Lancet 2005,365,939-946
129,6 / 79,5Ramipril+Felodipine
133,7 / 82,3Ramipril
Baisser cible PA IRT ?
ACCORD-BP. NEJM 2010,362:1575-85
PAS < 120 diabète type 2 - ACCORD
PAS < 120 diabète type 2 - ACCORD
Critère principal AVCIDM, AVC, mort CV
ACCORD-BP. NEJM 2010,362:1575-85
PAS < 120 diabète type 2 - ACCORD
intensif standard pn=2362 n=2371
____________________________________________________EIG lié au TTT 77 (3,3%) 30 (1,3%) < 0,001
hypotension 17 (0,7%) 1 (0,04%) < 0,001hyperkaliémie 9 (0,4%) 1 (0,04%) 0,01
HypoK < 3,2 49 (2,1%) 27 (1,1%) 0,01HyperK > 5,9 73 (3,1%) 72 (3,0%) 0,93
Créat > 15 mg H 304 (12,9%) 199 (8,4%) < 0,001> 13 mg F 257 (10,9%) 168 (7,1%) < 0,001
Microalbuminurie 656/2174 712/2205 0,13Macroprotéinurie 143/2174 192/2205 < 0,01____________________________________________________
ACCORD-BP. NEJM 2010,362:1575-85
Objectif de PAS Diabète de type 2 - IDNT
Pohl, JASN 2005,16:3027-3037
Moyenne des PAS pendant le suivi
RR de doublement créat ou IRT RR de mortalité
Hypotension orthostatique mortalité totale et cardiovasculaire
Rose. Circulation 2006,114,630-6
100
75
50
25
00 3 6 9 12 15 ans
…et la protéinurie ?
De Zeeuw, Kidney Int 2004;65:2309-2320
Néphropathie diabétique (RENAAL)Protéinurie résiduelle à 6 mois IRT
Risque de doublement de créatininémie ou IRT
Albuminurie basale g/g Albuminurie à 6 mois g/g
Diabète de type 2 (RENAAL)Baisse protéinurie baisse risque CV
Evènements CV Insuffisance cardiaque
0 12 24 36 48
Mois
0
10
20
30
40
%
>30%<0%
0 12 24 36 48
Mois
0
10
20
30
40
<0%
>30%
De Zeeuw et al, Circulation, 2004,110:921
%
HASFaire baisser la PA < 130/80et la protéinurie < 0,5 g/24h
pour protéger le reinet le coeur
1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2
Faire baisser la protéinurie
1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2
2/ Renforcer le traitement diurétique
Faire baisser la protéinurie
1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2
2/ Renforcer le traitement diurétique
3/ Association IEC + ARA2
Faire baisser la protéinurie
HAS septembre 2004 Ralentir la progression de l’IRC
Si PA > 130/80 ou protéinurie > 0,5 g/j :
Restriction hydrosodée à 6 g/j (accord prof) ARA2 si diabétique type 2 (grade A) IEC si diabétique type 1 (grade B)
ou non-diabétique (grade A) Augmentation dose maximum de l’AMM (accord prof)
Si PA > 130/80 : associer diurétique (grade C)
Si protéinurie > 0,5 g/j : associe IEC/ARA2 (grade B)
IEC+/-ARA2 : double créatininémie+IRT
Nakao, Lancet 2003;361:117
T3L100
T3 + L100
IEC+ARA2 : effet sur la protéinurie
Kunz. Ann Intern Med 2008,148,30-48
Versus ARA2
Yusuf. N Engl J Med 2008,358:1547-1559
Association IEC-ARA2 - ONTARGET
RR (95% CI), telmisartan vs ramipril
RR (95% CI), combinaison vs ramipril
Mort CV /IDM/AVC/ hospitalisationinsuff cardiaque
1.01 (0.94–1.09) 0.99 (0.92–1.07)
IDM 1.07 (0.94–1.22) 1.08 (0.94–1.23)AVC 0.91 (0.79–1.05) 0.93 (0.81–1.07)Hospit insuff card 1.12 (0.97–1.29) 0.95 (0.82–1.10)Mort CV 1.00 (0.89–1.12) 1.04 (0.93–1.17)Mort toute cause 0.98 (0.90–1.07) 1.07 (0.98–1.16)Insuffisance rénale 1.04 (0.96–1.14) 1.33 (1.22–1.44)
Mann. Lancet 2008, 372,547-53
Association IEC-ARA2 - ONTARGETrénal
Analyse des évènements rénaux IEC+ARA2 vs IEC :
25 620 patientsSuivi médian 56 mois119 560 patients x années
IEC+ARA2 < IEC 15 IRA de plus post-diarrhée ou fièvre
23 doublement de créatininémie de plus
1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2
2/ Renforcer le traitement diurétique
3/ Association IEC + ARA2
4/ Diurétique anti-aldostérone
Faire baisser la protéinurie
Anti-aldostérone versus placebo
___________________________________________________ ∆ protU ∆ PAS ∆ DFG ∆ Poids
(%) (mmHg) (ml/mn/1,73m2) (kg)___________________________________________________Rossing 2005 - 33%(8 semaines)
Schjoedt 2006 - 32%(2 mois)
___________________________________________________
Anti-aldostérone versus placebo
___________________________________________________ ∆ protU ∆ PAS ∆ DFG ∆ Poids
(%) (mmHg) (ml/mn/1,73m2) (kg)___________________________________________________Rossing 2005 - 33% - 10 - 3 - 1,4 kg(8 semaines)
Schjoedt 2006 - 32% - 6 - 3 - 1,2 kg(2 mois)
___________________________________________________
Effet natriurétique ?
1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2
2/ Renforcer le traitement diurétique
3/ Association IEC + ARA2
4/ Diurétique anti-aldostérone
5/ Aliskiren
Faire baisser la protéinurie
AliskirenPlacebo
–30
Variation de l’UACR (%)vs état basal
20161284–2
semaines24
10
0
–10
–20
22181410620
- 20%
p<0.001
Parving HH, N Engl J Med. 2008;358:2433-46
AVOID : Aliskiren+Losartan vs LosartanEffet sur la protéinurie
1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2
2/ Renforcer le traitement diurétique
3/ Association IEC + ARA2
4/ Diurétique anti-aldostérone
5/ Aliskiren
6/ Changer les horaires de prise IEC-ARA2
Faire baisser la protéinurie
Valsartan 160 au levé / au couchéBaisse de la PAS
0
-5
-10
-15
-20
(mm Hg)
LevéCouché
Hermida, Hypertension 2005,46,960-8
Jour Nuit 24 heures
Ramipril 5 le matin / le soirBaisse de la PAS
Hermida. Hypertension 2009,54,40-6
Temps après le lever (heures)
Prise le matin Prise le soir
Question n°3 :
Vous renforcez le RSS et majorez le traitement diurétique à Furosémide 40x2,
la PA s’abaisse de 141/88 à 134/82 mmHg, la créatininémie s’élève à 200 µ, l’urée à 12 mmol/Lla protéinurie s’abaisse de 1,0 à 0,6 g/g.
Que pouvez-vous envisager ? (1 ou plusieurs réponses)
1/ Associer un IEC ?
2/ Associer la spironolactone
3/ Associer Aliskiren ?
4/ Introduire une autre classe thérapeutique (-, -, central)
5/ Majorer encore le traitement diurétique
6/ Changer les horaires de prises médicamenteuses ?
Question n°4 :
Au-delà du blocage du SRAA, quelles sont les traitementsqui pourraient avoir un effet néphroprotecteur ?(1 ou plusieurs réponses)
1/ Correction de l’acidose
2/ Statine
3/ Glitazone
4/ Vitamine D
5/ Allopurinol
6/ Pentoxifylline
Correction de l’acidose Bicarbonate
(mmol/L)
Protéinurie(g/L)
Brito-Ashurst. JASN 2009,20,2075-84
2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
- - - Bicarbonate Placebo
0 6 12 18 24 mois
0 6 12 18 24
30
28
26
24
22
20
18
16
14
Correction de l’acidoseCl Créat
(ml/min/1.73m2)
100
75
50
25
00 6 12 18
24
Survie sansdialyse
- - - Bicarbonate Placebo
Bicarbonate
Placebo
Brito-Ashurst. JASN 2009,20,2075-84
0 6 12 18 24
28
24
20
16
12
8
4
0
mois
Statines : effet sur la baisse de DFG
-100 -50 50 1001.2 (0.45-2.00)
Sandhu, JASN 2006,17:2006-2016
GNC
Diabète
Hypertension
Patho CV
Thiazolidinediones
Bakris KI 2006,70:1223-33
n durée baisse albuminurie___________________________________________________________Sironi 1997 40 8 sem +11%Imano 1998 30 12 sem -39%Nakamura 2000 45 3 mois -66%Nakamura 2001a 32 1 an -67%(mA)/0%(MA)Nakamura 2001b 28 6 mois -59%Lebovitz 2001 493 26 sem -14%(4mg)/-22%(8mg)Bakris 2003 129 1 an -30%Aljabri 2004 62 16 sem -44%Yanagawa 2004 40 12 sem -45%Hanefeld 2004 639 1 an -15%Schernthaner 2004 1199 1 an -19%Matthews 2005 630 1 an -10%Agarwal 2005 44 4 mois -7%Sarafidis 2005 20 6 mois -35%Pistrosch 2005 19 12 sem -66%Bakris 2006 389 32 sem -23%____________________________________________________________
Vitamine D
Agarwal, Kidney Int 2005,68:2823-8
% de réduction de la protéinurie à la BU
Population totale Avec IEC-ARA2
Allopurinol
Siu, AJKD 2006,47:51-9
PAS Créatininémie
J 0 1 an
Pas d’effet sur la protéinurie !
Pentoxifylline
Navarro JASN 2005,16,2119-26
Albuminurie (g/24h)
Contrôle
Pentoxifylline791
900
- 12%
Question n°4 :
Au-delà du blocage du SRAA, quelles sont les traitementsqui pourraient avoir un effet néphroprotecteur ?(1 ou plusieurs réponses)
1/ Correction de l’acidose ?
2/ Statine ?
3/ Glitazone ?
4/ Vitamine D ?
5/ Allopurinol ?
6/ Pentoxifylline ?