NEONATOLOGÍAfnn.mx/media/cursos/[email protected] • MC...
Transcript of NEONATOLOGÍAfnn.mx/media/cursos/[email protected] • MC...
P R O G R A M A D E A C T U A L I Z A C I Ó N C O N T I N U A E N N E O N AT O L O G Í A
NEONATOLOGÍACurso 7Bioprogramación fetal y obesidad
COORDINADOR
Dr. Javier Mancilla RamírezAUTOR
Dr. Arturo Cérbulo Vázquez
contenido
Curso 7Bioprogramación fetal y obesidad
COORDINADOR
Dr. Javier Mancilla RamírezAUTOR
Dr. Arturo Cérbulo Vázquez
contenido
ii | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | iii
Copy right © 2016/ In ter sis te mas S.A. de C.V.
Di se ña do y pro du ci do por:
PAC® Neonatología-4 / 7 / Bioprogramación fetal y oBesidad
Derechos reservados © 2016 In ter sis te mas, S.A. de C.V. To dos los de re chos re ser va dos. Es ta publicación es tá pro te gi da por los derechos de au tor. Nin gu na par te de la misma pue de re pro du cirse, al ma ce narse en nin gún sis te ma de re cu pe ra ción, inventado o por inventarse, ni trans mi tirse de nin gu na for ma ni por nin gún me dio, elec tró ni co o me cá ni co, in clu idas fo to co pias, sin au to ri za ción escrita del edi tor.
ISBN 978-607-443-552-8 PAC® Neonatología 4 / Edición completaISBN 978-607-443-595-5 PAC® Neonatología 4 / 7
AdvertenciaDebido a los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, el tratamiento, el tipo de fármaco, la dosis, etc., deben verificarse en forma individual. El (los) autor(es) y los editores no se responsabilizan de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector.
Reproducir esta obra en cualquier formato es ilegal. Infórmate en: [email protected]
Créditos de producciónCuidado de la edición: Dra. María del Carmen Ruíz AlcocerDiseño de portada / Coordinación de producción: LDG. Edgar Romero EscobarDiseño y formación de interiores: LDG. Marcela Solís MendozaControl de Calidad: J. Felipe Cruz Pérez
Impreso en México / Printed in Mexico
Mesa Directiva 2015-2017
PresiDeNte
Dr. Jorge Santiago Guevara Torres
vicePresiDeNte
Dr. Raúl Villegas Silva
secretariO
Dra. Martha Esther Guel Gómez
tesOrerO
Dr. Macario Berrones Guerrero
PrOtesOrerO
Dra. Edna Rocely Reyna Ríos
cOOrDiNaDOr GeNeraL Pac® NeONatOLOGÍa
Dr. Javier Mancilla Ramírez
• Dr.ArturoCérbuloVázquez
• MédicoCirujano,MaestríaenBiologíaCelular,Doctoradoen
Inmunología
• ProfesordePosgrado,EscuelaNacionaldeCienciasBiológicasy
EscuelaSuperiordeMedicina,InstitutoPolitécnicoNacional
• DivisióndeEnseñanzaeInvestigaciónHospitaldelaMujer,
SecretaríadeSalud,CiudaddeMéxico
• InvestigadorNacionalnivel1,SistemaNacionaldeInvestigadores
Coautores
• Dra.LourdesA.ArriagaPizano• MédicoCirujanoyHomeópata,MaestríaenBiomedicinaMo-
lecularyDoctoradoenCienciasQuímico-Biológicas
• ProfesordePosgrado,EscuelaNacionaldeCienciasBiológicas,
InstitutoPolitécnicoNacional.
• ProfesordePosgrado,FacultaddeMedicina,UniversidadNacional
AutónomadeMéxico
• InvestigadorAsociadoD,adscritaalaUnidaddeInvestigación
MédicaenInmunoquímica,CentroMédicoNacionalSigloXXI,IMSS
• InvestigadorNacionalnivel1,SistemaNacionaldeInvestigadores
• Dra.ClaudiaJanetBautistaCarbajal• DoctoradoenCienciasMédicas
• InvestigadorenCienciasMédicas“C”,AdscritaalDepartamento
deBiologíadelaReproducción
• InvestigadorNacionalnivel1,SistemaNacionaldeInvestigadores
• SocioActivodelaSociedadMexicanadeNutriciónyEndocrinología
• PremioenInvestigaciónbásica(SMNE),2007;EstimuloAntonio
ArizaCañadilla2012delaFundaciónMexicanaparalaSaludy
FundaciónMexicanaparalaSaludHepática;PremioenInvestig-
aciónbásica2015delFondoNestlé;EstimuloInvestigadorJoven,
CONACYT2015
Autor
contenido
iv | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | v contenido
AutoresBioprogramación fetal y obesidad
• AcadémicaNumerariayCoordinadoraAcadémica(2015-17)delaAcademiaMexicanadePediatría
• SociaactivadelaAsociaciónMédicadelInstitutoNacionaldePediatría,delaAsociaciónMexicanadePediatría,
ydelaAmerican Academy of Pediatrics
• CertificaciónvigenteenPediatría
• Dra.LauraEliaMartínezGarza
• MédicoCirujanoyPartero,MaestríaenCienciasMorfológicas,DoctoraenMedicinaconorientación
alaPediatría
• InvestigadorNacionalnivel1,SistemaNacionaldeInvestigadores
• ProfesorInvestigadordelaFacultaddeMedicinadelaUniversidadAutónomadeNuevoLeón
• JefadelDepartamentodeGenética,FacultaddeMedicinayHospitalUniversitario“Dr.JoséE.González“,
UniversidadAutónomadeNuevoLeón
• Dr.ArturoPereaMartínez
• MédicoPediatraInternista
• CoordinadordelaClínicadeObesidadyEnfermedadesCrónico-DegenerativasydelaClinicadeAdolescentes
delInstitutoNacionaldePediatría
• ProfesordePediatría,InstitutoNacionaldePediatría,FacultaddeMedicina,UNAM
• ProfesoryTutordePosgrado,ESM,IPN
• ProfesoryTutordelaLicenciaturaenNutrición,UniversidadIntercontinental;ydelaMaestríaenObesidad
yComorbilidades,UniversidadIberoamericana
• AcadémicoNumerarioyPresidente(2015-17)delaAcademiaMexicanadePediatria
• CertificaciónvigenteenPediatría
• MCIrámPabloRodríguezSánchez
• QuímicoBiólogoParasitólogo,MaestríaenCienciasycandidatoaDoctorenCiencias
• AdscritoalDepartamentodeGenética,FacultadDeMedicina,UniversidadAutónomadeNuevoLeón
• PremioalaJuventud2005enActividadesAcadémicas;TercerlugarenelConcursoEstatalenSalud2012,
NuevoLeón
• Dra.EréndiraVillanuevaOrtega
• MédicoPediatra,EndocrinólogaPediatraconAltaEspecialidaddeObesidadInfantil
ydelAdolescente
• MaestraenCienciasMédicas
• MédicoadscritoalHospitalÁngelesMetropolitano,CiudaddeMéxico
• Dr.LuisDanielCamposAcevedo
• MédicoGenetista
• ProfesortitulardeGenéticaMédicadelaUniversidadAutónomadeNuevoLeón
• ProfesordePosgradoyPregrado,FacultaddeMedicina,UniversidadAutónomadeNuevoLeón
• AdscritoalHospitalUniversitarioJoséEleuterioGonzálezdelaUniversidadAutónomadeNuevoLeón
• Presidente(2015-16)delColegioMexicanoparaelEstudioyTratamientodelosDefectosCongénitos
• CertificadoporelConsejoMexicanodeGenéticaHumana
• Dra.MaitteDelaOsaBusto
• MédicoPediatra
• AdscritaalServiciodeUrgenciasPediátricas,HGRnum.1,IMSS,Mérida,Yucatán
• CoordinadoradelProgramaAcadémicodelColegiodePediatrasdeYucatán
• CertificaciónvigenteenPediatría
• Dra.MaríaJoséGarcésHernández
• MédicoPediatra
• EspecialidadenObesidadInfantilydelAdolescente,UNAM
• Dra.GuadalupeNayelyGaribayNieto
• EndocrinólogaPediatra,MaestríaenCienciasMédicas
• EducadoraenObesidad
• InvestigadorenCienciasMédicas,HospitalGeneraldeMéxicoDr.EduardoLiceaga,SecretaríadeSalud
• JefadelaClínicadeObesidadInfantil,HospitalGeneraldeMéxico
• ProfesorTitularCursodeAltaEspecialidadObesidadInfantilydelAdolescente,UNAM
• ProfesorAsociadodePediatría,HospitalGeneraldeMéxico
• InvestigadorNacionalNivel1,SistemaNacionaldeInvestigadores
• SocioactivodelaSociedadMexicanadePediatríadelaSociedadMexicanadeEndocrinologíaPediátrica,dela
SociedadMédicadelHospitalAngelesdelPedregalydelaAmerican Association of Clinical Endocrinologists.
• Dra.GloriaElenaLópezNavarrete
• MédicoPediatra
• InvestigadoradscritoalaClínicadeObesidadyEnfermedadesCrónico-DegenerativasdelInstitutoNacional
dePediatría
• ProfesordePediatría,InstitutoNacionaldePediatría,FacultaddeMedicina,UNAM
• CertificaciónvigenteenPediatríayEndocrinología
• Dr.MiguelÁngelVillasísKeever
• MédicoPediatra
• ProfesorTitularcursoEspecializaciónenPediatría
• AcadémicoNumerariodelaAcademiaMexicanadePediatría
• InvestigadorTitularA,UnidaddeInvestigaciónenEpidemiologíaClínica,UMAEHospitaldePediatría,Centro
MédicoNacionalSigloXXI,InstitutoMexicanodelSeguroSocial
• CertificaciónvigenteenPediatría
Dra.ElenaZambranoGonzález
• DoctoradoenCienciasMédicas
• InvestigadorenCienciasMédicasF,AdscritaalDepartamentodeBiologíadelaReproduccióndelInstituto
NacionaldeCienciasMédicasyNutriciónSalvadorZubirán
• InvestigadorNacionalnivel3,SistemaNacionaldeInvestigadores
• SocioActivodelaSociedadMexicanadeNutriciónyEndocrinología
• Premioalmejorartículoeninvestigaciónbásica2015,FondoNestlé
• CertificacióndePersonalOcupacionalmenteExpuesto,POE,2010porelInstitutoNacionaldeInvestigaciones
Nucleares
Coordinador y compilador
Dr. Javier Mancilla Ramírez • MédicoPediatra,Neonatólogo,Infectólogo;MaestríayDoctoradoenCienciasMédicas
• ProfesorInvestigadorTitularC,EscuelaSuperiordeMedicina,InstitutoPolitécnicoNacional;
ProfesordePosgrado,FacultaddeMedicina,UniversidadNacionalAutónomadeMéxico
• AdscritoalHospitaldelaMujer,SecretaríadeSalud,CiudaddeMéxico
• InvestigadorNacionalnivel2,SistemaNacionaldeInvestigadores
• AcadémicoTitulardelaAcademiaNacionaldeMedicina;AcadémicoCorrespondientedelaRealAcademia
deDoctoresdeEspaña
• AcadémicoTitularyVicepresidente(2015-17)delaAcademiaMexicanadePediatría
• Editor(2015-16)delaRevistaMexicanadePediatría
• Presidente(2011-13)delaFederaciónNacionaldeNeonatologíadeMéxico
• Presidente(2007-09)delConsejoMexicanodeCertificaciónenPediatría,SecciónNeonatología
• SecretarioAdjunto(2012-15)yVocaldelComitédeEducación(2015-17delaWorld Associatio
of Perinatal Medicine
• PremioDoctorMiguelOteroArce2013,delConsejodeSalubridadGeneral,México;PremioJaliscoen
CienciasdelaSalud,2004
Bioprogramación fetal y obesidad
Laobesidadmaternaylosmecanismosdeprogramaciónenlaprogenie:modelosexperimentales ...... 1
Introducción ....................................................................................................................................................................... 1
Antecedentes ....................................................................................................................................................................... 1
Panorama de los estudios de investigación en obesidad ................................................................................................. 1
Estudios con animales de experimentación ...................................................................................................................... 2
Discusión ............................................................................................................................................................................. 6
Conclusión .......................................................................................................................................................................... 8
Aspectosgenéticosdelaprogramaciónfetaldelaobesidad ................................................................................ 9
Introducción ....................................................................................................................................................................... 9
Mecanismos involucrados en la programación fetal .................................................................................................. 9
Epigenética ......................................................................................................................................................................... 10
Metilación del ADN ............................................................................................................................................................ 10
Modificación de histonas ................................................................................................................................................. 11
MicroRNAs ........................................................................................................................................................................... 12
Condiciones maternas y epigenética de la programación de obesidad ................................................................ 12
Obesidad materna ............................................................................................................................................................. 13
Diabetes gestacional ......................................................................................................................................................... 13
Inflamaciónyestrésoxidativoenlaprogramaciónfetal ........................................................................................... 15
Introducción ....................................................................................................................................................................... 15
La inflamación como respuesta al daño ........................................................................................................................ 15
La activación de la inflamación ....................................................................................................................................... 16
El estrés oxidativo como producto de la inflamación ................................................................................................. 18
La obesidad como estado inflamatorio crónico .......................................................................................................... 18
La restricción nutricional y regulación negativa de la inflamación periférica ........................................................ 20
La obesidad y la desnutrición como factores activos de la programación fetal ................................................... 20
Conclusión .......................................................................................................................................................................... 22
Nutriciónylactanciaenbioprogramaciónfetal ........................................................................................................... 23
Introducción ....................................................................................................................................................................... 23
Definición ............................................................................................................................................................................ 24
Nutrición prenatal .............................................................................................................................................................. 24
Desnutrición materna .......................................................................................................................................................... 24
Sobrenutrición materna ....................................................................................................................................................... 25
Nutrición posnatal ............................................................................................................................................................. 26
Efecto de la lactancia en el sobrepeso y la obesidad ................................................................................................. 28
Contenido
PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | vii vi | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 contenido
viii | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 1
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
Introducción de alimentos sólidos ................................................................................................................................. 30
Recomendaciones generales para favorecer una alimentación saludable
en los primeros dos años de vida ............................................................................................................................... 31
Obesidadmaternayprogramaciónfetal ....................................................................................................................... 33
Introducción ....................................................................................................................................................................... 33
Obesidad en embarazadas .............................................................................................................................................. 33
Impacto de la obesidad materna en sus hijos .............................................................................................................. 34
Estrategias para disminuir sobrepeso y obesidad en embazadas ........................................................................... 36
Conclusiones ...................................................................................................................................................................... 37
Biodesprogramación.¿Unapropuestaviabledeprevencióntemprana? ........................................................... 38
Introducción ....................................................................................................................................................................... 38
Fundamentos del proceso de bioprogramación metabólica .................................................................................... 38
Biodesprogramación ......................................................................................................................................................... 40
El sistema de regulación de la vitamina D .......................................................................................................................... 43
Regulación epigenética del receptor de vitamina D ......................................................................................................... 43
Perspectivas ......................................................................................................................................................................... 44
Enfermedades en la infancia y deficiencia de vitamina D ......................................................................................... 45
El caso de la vitamina D y las enfermedades de la gestante ..................................................................................... 46
Conclusiones ...................................................................................................................................................................... 46
Referencias .............................................................................................................................................................................. 49
La obesidad materna y los mecanismos de programación en la progenie: modelos experimentales
INTRODUCCIÓN
Antecedentes
Dentrodelossectoresdelapoblaciónafectadospor
el desarrollodeobesidadenMéxico, seencuentran
lasmujeresenedadjovenyreproductivaasícomolos
niñosenedadescolar.Enelprimergrupo,laprevalen-
ciadeobesidadha incrementadohasta35%alaño
2012; mientras que en el sector infantil, se observó
una prevalencia nacional combinada de sobrepeso
yobesidaden2012de34.4%, estodeacuerdoa la
últimaEncuestaNacionaldeNutrición.1Eldesarrollo
deobesidad infantil puede ser resultadono sólode
lascondicionesdesedentarismo,estilosdevidayali-
mentación,sinotambiéndelascondicionesnutricio-
nalesyfuncionesmetabólicasdelamadre,puesseha
observadoque lamadreobesapredisponeal feto y
neonato en crecimiento a desarrollar enfermedades
metabólicasdesdelaniñezyenmayorgrado,enlavida
adulta.2Dentrodeestosefectosadversosque laobesi-
dadenelembarazoylactanciaocasionanenlaprogenie,
seencuentrancaracterísticasdel síndromemetabólico,
comoresistenciaalainsulina,hiperglucemia,aumentode
tejidoadiposoabdominalypresiónarterialalta.3Estudios
epidemiológicos4-6yevidenciasexperimentales7-9han
demostrado la relación entre obesidadmaterna du-
ranteeldesarrollotempranoconlapredisposiciónde
alteracionesenelfenotipoenlavidaadultadelapro-
genie.Deestasevidenciashasurgidolahipótesisde
“losorígeneseneldesarrollodelasaludylaenferme-
dad”,DOHaD,porsussiglasen inglés,quepropone
que lamalnutriciónfetaldesencadenaadaptaciones
endocrinasquecambianpermanentementelamorfo-
logía,fisiologíayelmetabolismodelindividuo.10,11Esta
programaciónse llevaacaboduranteperiodoscríti-
cosdelcrecimiento,teniendoefectosalargoplazo,12
porloquedurantelagestaciónylactanciaesdesuma
importanciaquelamadresuministreasudescenden-
cialosnutrientesadecuadosenlaproporcióncorrec-
ta para el óptimodesarrollo, diferenciación celular y
maduracióndeórganos y sistemas, loquepermitirá
un buen funcionamiento y homeostasis corporal.13
Aunque existen estudios epidemiológicos y experi-
mentalesque tratandeexplicar losmecanismospor
loscualeslamalnutriciónmaternaconllevaalapredis-
posicióndeunfenotipoalteradoenlavidatemprana
yadultadelaprogenie,alafechanosehaabordado
todalagamaderutascelulares,moleculares,bioquí-
micasy fisiológicasresponsablesde lasalteraciones
delfenotipodelacría.Elpropósitodeestecapítuloes
recopilar informaciónsobreestudios representativos
enmodelosanimalesqueproporcionenevidenciade
losefectosdelaprogramacióntempranayeldesarro-
llodeenfermedadesenlavidaadultadesudescen-
dencia.
Panorama de los estudios deinvestigaciónenobesidad
Losprincipalesobjetivosde la investigación son,por
unlado,describir ladistribucióndelasenfermedades
yeventosdesaludenpoblacioneshumanasy,porotro
lado, contribuir al descubrimiento y caracterización
delas leyesquegobiernano influyenenestascondi-
ciones.Loseventosdelahistoriaenelmundonos
han permitido realizar análisis retrospectivos que
noshanapoyadoadeterminaralgunoscambiosque
hanocurridoenlafisiopatologíadelapoblaciónanivel
mundial;sinembargo,resultanincompletosparaelen-
tendimientodeloseventoscelular,molecularyfisioló-
gicoquerigenlasdiferentesenfermedades.
Dra. Claudia Janet Bautista CarbajalDra. Elena Zambrano González
2 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 3
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
La obesidad materna y los mecanismos de programación en la progenie: modelos experimentales
Unode losprincipales retosen investigaciónes in-
tentarexplicarporquésedalaobesidadylasenfer-
medadesderivadasdeello.Estudiosepidemiológicosde
D.Barker14-16fueronpionerosenentendercómoocurren
estos cambios enhumanos, a partir de retosquehan
sucedidoenelmedioambientocomolofuelasegunda
guerramundialobien,caracterizarloquepasaenuna
poblaciónquecambiadeambientesocialoambiental;
sinembargo,porconsideracioneséticasnosehaper-
mitidoterminardeentendertodosestoscambiosfeno-
típicosquedeterminanalindividuoyquedeterioransu
saludacortoolargoplazo.Losexperimentosconanima-
lestienensubaseenelhechodequesonmodelosde
apoyoparaentenderlosmecanismosy rutascelulares
ydarelsustentocientíficoyreproduciblealoseventos
epidemiológicosquesehanreportadohastaelmomen-
to, de talmenara que las instancias de salud puedan
brindarinformaciónfidedignaycontundentequepueda
convencera lapoblaciónde laproblemáticaensalud
queestamosviviendo.
Estudios con animales deexperimentación
Engeneral,losmodelosmásusadosenexperimen-
taciónbásicaparatratardeentenderloseventosde
laprogramaciónintrauterinaporlaobesidadmater-
nahansido los roedores, lasovejasy losprimates
nohumanos.Estosmodelosbiológicostienendife-
rentescaracterísticasqueloshacenacadaunoim-
portanteeneláreadeinvestigaciónyningunodeja
de ser útil para el entendimiento y caracterización
delosprocesosdelaprogramaciónintrauterina,en
estosmodelossehanprobadodiferentes tiposde
intervencióncomosondietasbajasenproteína17-19
oaltasengrasa,20-22omodificadasenelcontenido
deazúcar22einclusosehanutilizadofármacosysu-
plementos.23,24Asícomotambiénsehanhechoes-
tudiosalargoplazo8,25odetipotransgeneracionalo
condivergenciadegénero.8
Actualmentelasinstanciasdesaludygubernamen-
tales trabajan conjuntamente para poder resolver
esta problemática en obesidad que se considera
yaunaepidemiamundialquenosóloafectaa los
sectores de salud a nivel hospitalarios y recursos
económicos, sino también en la fuente de trabajo
atravésdelrendimientolaboral,yenlosnúcleosfa-
miliaresdebidoaltiempoextraquerequierenestas
personas que sufren de obesidad. Por lo que con
cierto ahínco es de gran interés tratar de resolver
estaproblemáticaensalud,perotambiénencontrar
lascasusasytrayectoriahistóricaquetieneestaepi-
demiamundial.
Modelos de programación en roedores
Losestudiosconratasdeexperimentaciónsehan
utilizadoampliamentedebidoalbajocostoyalalto
númerodecríasenlacamada,asícomosustiempos
cortosdegestacióny lactancia loquepermitedar
seguimientocontroladoal experimento, estudiar a
lascríasalargoplazoyrealizarestudiostransgene-
racionales.Laimportanciadeestosestudiosreside
enquelascríassonalimentadasdesdeeldestetey
durantetodalavidacondietacontrol,detalforma
quecualquierefectoadversoeselresultadodeles-
tado fisiológicoyelambientematernoynode los
hábitosdelacríacomoactividadfísicaynutrición.
En ellos se ha evaluadoel efectode la programa-
ción del desarrollo en el metabolismode las crías
condiversosmodelosdemalnutriciónmaterna,los
más utilizados son con dietas bajas en proteína17
y en el extremoopuesto dietas altas en grasas26,27
yazúcaresdurante lagestacióny/o lactancia.22En
estosestudiossepruebaquelascríasprovenientes
demadresmalnutridasgeneranunpatrónmetabó-
licodesordenado,yaqueestascríasnotienendife-
renciasenelpesocorporalylaingestadealimento,
perosiaumentoensuíndicederesistenciaalain-
sulina,asícomomayorconcentraciónde triglicéri-
dosenlavidaadulta.17,28,29
Con respecto a la obesidadmaterna en ratas con un
patrónnutrimentalricoengrasa(HFDporsussiglasen
ingléshigh fat diet- fed mothers),para inducirobesidad
materna (actualmentees elmodelomásutilizado)han
demostradomayorpesocorporalenlascrías,conunín-
dicedeadiposidadmáselevado,asícomoeldesarrollo
dehiperglucemiaylípidoshepáticosaldestete,compa-
radasconlascríasdemadrescontrol.20,30-32Estemodelo
hapermitidoestablecerunaclararelaciónentreelmedio
ambientematernoyeldesarrollodeenfermedadesenla
vidaadultadelaprogenie,enfermedadesdirectamente
vinculadasconelsíndromemetabólico.
Enratonesconelmodelodeexcesodenutriciónma-
ternacrónicaaltaengrasa,seobservóquelaproge-
nieerahiperfágicayqueelloreducíalalocomoción,
por tanto, lascríasdeestos ratonesaumentaban la
adiposidad,presentandodesarrollocelulardeadipo-
citoscorrespondientesa6mesesdeedad,cuando
estosratonesteníansólo3meses.3Otrogrupodein-
vestigacióndemostró,queladescendenciaderatas
madresalimentadasdurantegestaciónylalactancia
con dietas altamente procesadas, ricas en grasa e
hidratosdecarbono(lascualessonmuyagradables
alpaladardeestosanimales)teníanmayorganancia
depesoypreferenciaalconsumodeproductosgra-
sos,azucaradosysaladoscuandoeranadultas.33,34
En general, la mayoría de los estudios donde se
analizaa laprogeniequeprovienedemadresque
consumierondietasaltasengrasaconsobrepeso,
reportan que la camada tenía menor peso, esto
tambiéncorrelacionadocon:1)elperiodoenelque
seexpusoa laratamadreadesarrollarobesidad,33
2) las diferencias en la duración del consumo de
dietas altas en grasa (es decir, crónica o sólo du-
rantelagestaciónylactancia),3)lacomposiciónde
ácidosgrasosdelasdietas,locualpermiteexplicar
los cambios en el fenotipo alterado de la descen-
denciayporquéenalgunoscasosestostrastornos
en la fisiologíade lacría sucedendemanera tem-
pranayotrosdeformamástardía.35
Nuestrogrupodeinvestigación,utilizandoratasma-
dres obesas con dietas hiperlípidicas, ha compro-
badoel incrementodepeso,aumentoenel índice
deadiposidadyelevadasconcentracionesséricas
de leptina, así como hígado graso en las madres.
Mientrasqueenlaprogenie,apesardeseralimen-
tadas con dieta control durante toda su vida, se
observóquetantoenhembrascomoenmachosno
existediferenciadepesoalnacimiento,nialdeste-
te(día21posnatal),perosí incrementoenelpeso,
tejido adiposo hipertrofiado, hiperleptinemia y tri-
gliceridemia desde edades tempranas, y se acen-
túaconlaedadhastalos800días,locualequivale
aunarataanciana(Figura1).27
Finalmente,otrosmodelosquehanpermitidoexplo-
rarlaobesidadmaternaysusefectosenlascríasson
losroedoresgenéticamentepredispuestosalaobe-
sidad,comoejemploson:1)elratónobesoagouti,36
enelque ladescendencia fuemáspesadaalnaci-
mientoquelaresultantedelacruzaconratonesnor-
males;2)otromodeloeselratónconreceptordelep-
tina heterocigoto deficiente en el receptor (lepRdb)
queseusaparaexplicarlaobesidadmaterna,debido
aqueduranteelembarazoaumentadepesoporel
excesode alimentación.37 Enestemodelo, frutode
lepd/blashembrasprovenientesdeestasmadresson
máspesadasqueloscontroles,independientemente
delgenotipo.Sinembargo,estemodelosecomplica
porelhechodeque lasmadres tambiénpresentan
diabetesgestacionalespontánea.
Losmodelosconroedoresparaprobar losmecanis-
mosporlosquesegeneralaprogramaciónmetabó-
licadeldesarrollode lascríashansidoampliamente
exploradoscondiferentes tiposdemodelosbiológi-
cos, dietas, exposición a fármacos, variantes genéti-
cas, intervencionesconejercicioocambiosambien-
tales,etc.Unadelascaracterísticasmásinteresantesy
significativasdelaprogramacióndeldesarrolloseha
encontrado en estudios transgeneracionales donde
sehavistoqueconsecuenciasadversasdelambiente
intrauterinoinadecuadopuedenpasaratravésdelas
generacionesdemadreahijaanieta;enotrostérmi-
nos,losmecanismosquenoinvolucrancambiosge-
4 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 5
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
La obesidad materna y los mecanismos de programación en la progenie: modelos experimentales
y fisiología del animal se asemejamás al humano
que los roedores,40 además de que las ovejas tie-
nenunagestación yunperiodode lactanciamuy
semejantesalosdelhumano,yquelosprocesosde
maduracióndeórganosespecialmentereferentesa
metabolismoenlascríasesparecido.
Conrespectoalmodelodeobesidadmaterna,seha
descritoqueseincrementanlaincidenciaderiesgo
de aborto durante la gestación y que hay aumen-
to de 30% del peso al nacimiento de las crías.41,42
Ademásquedurante laprimeramitadde lagesta-
ción hay hipotermia, lo cual se asocia conmenor
tamañoenlaplacenta,menorflujodesangreenel
cordónumbilicalyportantomenorflujodeaminoá-
cidos,glucosayoxígeno43,44ymayortransportede
grasa45,46ydurantelosúltimosmesesdegestación
hayincrementoenlaadiposidad,eldiámetrodelos
adipocitos,elcontenidodelípidos,laexpresiónde
transportadoresdenutrientesy la síntesisdeenzi-
masdeácidosgrasoscomparadasconelfetocon-
trol.47,48 Otros estudios han probado que lamadre
haceunmáximoesfuerzoporaumentar laeficien-
ciadelaplacentayevitarelaumentodetransporte
delípidoslocualmodificaelcrecimientofetal;21,49,50
sinembargo,alfinaldelagestaciónsindudaexiste
incrementoenelpesoalnacimientocondesarrollo
deenfermedadesenlascríasdesdeetapastempra-
nas.45,51 Otros estudios han observado incremento
de lasconcentracionesdeglucosae insulinafetal,
asícomola funcióncardiacadeterioradapordaño
anivelcelularymolecularperotambiéndañoenel
corazónaniveldelafosforilacióndelaproteínaAMP
cinasa, reducción en la vía de la señalización car-
dioprotectora y aumentoen la víade señalización
deestrésencomparaciónconloscontroles.11,47En
resumen, los resultados de estos estudios apoyan
quelasdietasaltasengrasaenmadresenetapare-
productiva comprometen el establecimiento de la
placentalocualesresponsabledelascomplicacio-
neseneldesarrollofetalyprogresodeenfermeda-
desenlavidaadultadelaprogenie(Figura2).néticossinolaexpresiónalteradadelosgenes:quie-
re decir exposición directa a la condición negativa
durantelavidafetaly/oneonatal,detalformaqueel
fenotipofisiológicodealgunaenfermedadpuedeser
transmitidoatravésdelasgeneracionesmediantela
líneagerminalsinquelasgeneracionessubsecuentes
hayanestadodirectamenteencontactoconelfactor
tóxicooadverso.Nosotroshemosreportadoqueratas
(F0)conmalnutriciónenelembarazoy/olalactancia
hacenquesuscrías38hembra(F1)incrementenlare-
sistenciaa la insulina,pasando losefectosadversos
metabólicosalasiguientegeneración(F2).Porlavía
paterna,39 tambiénsedemostróque lascríasmacho
(F1)aumentanlatendenciaaexplorarambientesdes-
conocido y que al aparear estosmachos con hem-
brasnoexperimentalestuvieronunlinajehembra(F2)
semejanteaellos, locualnoshacedemostrarquela
abuela(F0)quetuvoelretonutricionaldurantelages-
taciónylactanciahacequesuhijoynieta,locualesno
fueronexpuestosaningunacondiciónadversa, ten-
gandañoaniveldelaconductainnatayexploratoria,
demostrandoquelaprogramaciónnegativaquetuvo
laprimerageneraciónaniveldelhipocampoventraly
queseexpresóporcambiosenlaconductatambién
lomanifestó la segundageneración,39 revelandoasí
un daño que persiste a través de las generaciones
tantoporlavíamaternacomoporlapaterna.
Hastaelmomentopodemosdecirqueesnecesario
seguirprofundizandoenlosmecanismoscelulares
ymolecularesquesevenafectadosen ladescen-
denciaporloseventosdelaprogramaciónmaterna
y fomentar proyectos de investigación enfocadas
alestudiodeintervención,prevenciónydetección
tempranadelosfactoresderiesgomaternoquepo-
nenenpeligronosólolasaludmaternasinoladesu
descendenciaatravésdelasgeneraciones.
Modelos de programación en ovejas
Enelcasoconcretodelaoveja,diversosinvestiga-
doreshandestacadolaimportanciayrelaciónque
tienenlosexperimentosenprogramaciónysurela-
ciónconelhumano,estodebidoaquelaanatomía
F1 Representación esquemática en el modelo biológico de roedores de los efectos de la obesidad materna (F0) inducida con dieta experimental alta en grasa sobre los procesos de adaptación materna y cambios adversos en las crías (F1) alimentadas con dieta control, a corto y largo plazo.
Madre obesa (F0) alimentada con dieta alta en grasa Crías (F1) alimentadas con dieta control
Peso corporal
Leptina
Hígado graso
Descendencia
Efectos a corto plazo
Efectos a largo plazo
Tejido adiposo hipertrofiado
T. a
dip
oso
vic
eral
(%
pes
o c
orp
ora
l) 1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
C OM C OM
Hipertrigliceridemia
Tria
cilg
licer
ole
s (m
g/d
L)
00
80
60
40
20
0
Obesidad Hígado grasoTejido adiposo hipertrofiado
Madre obesa (F0) alimentada con dieta alta en grasa
Feto Peso de la cría a la semana 12 de vida
Placenta
Flujo de:
Oxígeno
Aminoácidos
Proteínas
Glucosa
Descendencia
Madre
Peso corporal Tamaño adipocito Tiempo de gestación
160
120
80
40
C OM
Peso corporal
Tejido adiposo
Ácidos grasos
Pes
o c
orp
ora
l (kg
)
F2 Representación esquemática en el modelo biológico de la oveja, de los efectos de la obesidad materna (F0) inducida con dieta experimental alta en grasa y los cambios en el metabolismo materno, así como el daño a la descendencia desde la etapa fetal hasta los primeros días de vida extrauterina en la cría (F1) alimentada con dieta control.
Crías (F1) alimentadas con dietas control
6 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 7
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
La obesidad materna y los mecanismos de programación en la progenie: modelos experimentales
Modelos de programación en primates no humanos
Debidoalaltogradodeconservacióngenética,ana-
tómica y fisiológica, los primates son los mejores
modelosparaentender losprocesosbiológicoshu-
manos, cabemencionar que no existe ningún otro
modeloanimalmásadecuado,quenospuedaapor-
tarinformaciónestadísticaquesepuedecorrelacio-
nardirectamenteconelhumano.52Ladesventajade
estemodeloesel altocostode losexperimentos y
queserequieredeespaciosgrandeseinstalaciones
adecuadasparapoderllevaracabolosestudiosyde
unequipodepersonalespecializado,loquelovuel-
ve inaccesible para muchos de los investigadores,
especialmenteenpaísesenvíasdedesarrollo.
Para probar los efectos adversos de la programa-
ciónsobrelosmodelosdeobesidadmaterna,estos
experimentoshandemostradoenladescendencia
alimentada con dieta control, proveniente de ma-
dressometidasadietasaltasengrasa,cambiosen
elmetabolismo, incluyendolossiguientesparáme-
tros:aumentoenelpesocorporaldeladultoacom-
pañadodealtoporcentajedeíndicedeadiposidad,
aumento de glucosa en sangre y triglicéridos con
reducciónalasensibilidaddeinsulina,loquegene-
ramayordeposiciónde lípidos,consubsecuentes
defectosenelmetabolismodelosácidosgrasosen
elhígadoadulto,asícomoelaumentode lascon-
centraciones de leptina y alteraciones hipotalámi-
casdeneuropéptidosqueregulanelapetito.53-55
Portanto,losestudiosenprimatesnohumanoshan
probadoquelaobesidadmaternaalteraelmetabo-
lismo del hígado en la descendencia54,56 y que las
disfuncionesasociadasaestotambiénsondeacuer-
doalsexo,yaqueBayolycolaboradores33demostra-
ronque losmachosdesarrollabanesteatosis hepá-
tica, locualaltera laexpresióndegenesasociados
conlasensibilidadalainsulinayaumentoenlalipo-
génesisy laoxidaciónde lípidos,mientrasque las
hembras desarrollaban resistencia en la expresión
génica,portanto,unadesregulacióndelahomeos-
tasisde lípidoshepáticos.Otrosestudios53demos-
traronquemadrescondietaaltaengrasadurantela
gestación inducíaenel feto restricciónenelcreci-
mientodebidoalaobesidadmaternaasícomotam-
biénexistíansignosdeenfermedaddehígadogra-
so, aumento de los triglicéridos, comparados con
el control. Estos cambiosmetabólicos observados
enlavidafetaldelascríasprovenientesdemadres
obesas,persistenenlaedadadultayfueronacom-
pañadosporunaumentodeldobledeporcentaje
degrasacorporal.Porloqueestosdatosmuestran
claramenteque la induccióndeobesidadmaterna
pordietasaltasengrasaduranteelembarazocon-
duce a alteracionesmetabólicas que persisten en
la vida adulta de la descendencia alimentada con
dietacontrolyenespecífico,enlascríasseobserva
elaumentodelapetito, ladesregulaciónde laglu-
cosaylasecrecióndeinsulinaesinsuficiente,esto
acompañadoderesistenciaalaleptina,queconel
tiempoaumentayaqueestosanimalesenestudios
alargoplazoenvejecenmásrápidoporaumentoen
elpesoyhaymúltiplescaracterísticasdelsíndrome
metabólico, aumentoenel tamañodel adipocito57
entreotros(Figura3).
DISCUSIÓN
Losestudiosdeprogramaciónmaternaendiversos
modelos animales los cuales han utilizado dietas
altas en grasa en lamadre, buscan semejanzas al
estilodevidaactualdenuestra sociedad,11donde
lapreparacióndealimentoscaseroshadisminuido
casiporcompletoy lacompradecomidasrápidas
haaumentadodemaneradrástica.Desafortunada-
mentenohayunanormaenMéxicoque regule la
preparacióndeestosproductosencuantoaltipoy
concentracióndegrasasoelnúmerodevecesque
son usadas estas grasas para preparar estos pro-
ductos,comoejemplo,utilizarelmismoaceitepara
cocinaro freír losproductos.Hastaelmomentoel
gobiernodeMéxicosehaencargadoderegular la
disposicióndegrasasdedesechoatravésdelaNor-
maMexicanaPROY-NMX-F-D6B-SCFI-200758yno
delmanejodegrasasparaconsumohumano,porlo
quehoysabemosconseguridadquediversosco-
merciosdedicadosalapreparacióndealimentosno
tienenningúncuidadoenelmanejodegrasasyque
loqueestamosconsumiendoseestáconvirtiendo
enproductostóxicosqueestánponiendoenriesgo
la salud de la población, teniendomayor vulnera-
bilidad lasmujeresenedad reproductiva,59,60dado
quenosólodañasusalud,sinoladesudescenden-
cia, programándola negativamente desde etapas
tempranasalamalamaduraciónyestablecimiento
deórganosencargadosdelahomeostasisdelme-
tabolismocomoeselhígado,páncreasytejidoadi-
poso61,62causandodañosenelcatabolismoyana-
bolismodelípidosygenerandoundesequilibriono
sóloenlasíntesisdeproteínassinoenlaacciónde
hormonasencargadasdecensar lasconcentracio-
nesdetriglicéridos,glucosayproteínascirculantes
quesonconsumidasporlasdietas,26,63locualgene-
ra demanera involuntaria un almacén desmedido
deéstas,motivosquevanaconllevaraldesarrollo
de enfermedades cardiovasculares, dislipidemias,
diabetes,obesidad,hígadograso,hipertensiónyla
muerte.63,64DesafortunadamenteenMéxiconohay
políticasensaluddelamujerenedadreproductiva,
quecapaciten,instruyaneinformenaestegrupode
lapoblacióndesuestadonutricio,estilodeviday
educación nutricional quedeben adoptar para re-
ducir los riesgos de la programación negativa en
lavidatempranayadultade ladescendenciayno
sólo eso, tampoco hay suficiente información que
demuestre que estos daños generados en su es-
tadodesaludyen ladesudescendenciapueden
persistiratravésdelasgeneraciones,formandoasí
unanuevasociedadquevaapresentardañosato-
doslosniveles,peroaúnmáscomplejo,saberque
estos daños no fueron heredados a través de los
Madre obesa (F0) alimentada con dieta alta en grasa Crías (F1) alimentadas con dieta control
DescendenciaRecién nacido
1) Bajo peso2) Hígado graso
Descendencia joven
1) Mayor ganancia de peso2) Hígado graso3) Aumento del doble del porcentaje de grasa corporal
1) Aumento del apetito2) Desregulación de la glucosa3) Secreción de insulina insuficiente4) Resistencia a la leptina5) Envejecimiento prematuro
Descendencia adulto
F3 Representación esquemática en el modelo biológico de primates no humanos, de los efectos de la obesidad materna (F0) inducida con dieta experimental alta en grasa y los efectos en el metabolismo de la descendencia (F1) alimentada con dieta control, desde las primeras etapas del nacimiento hasta la vejez.
8 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 9
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
genes,sinosonelresultadodeunasociedadyam-
bientedesordenado.La investigaciónbásicadebe
seguir probando insistentemente en sus diversos
modelosbiológicoslascausasymotivosdelospro-
cesosdelaprogramaciónintrauterinayeldesarro-
llodeenfermedadesenladescendencia,paracrear
consciencia ciudadanadel tipo de población que
estamoscreando.Losestudiosenanimalesdeex-
perimentación,más allá de lo que científicamente
sedescubra, tratandeconcientizaral serhumano
respecto a los cambios fisiopatológicos que está
teniendo laespeciehumana;sindejarporun lado
elrespetoquedebemossentirporlosanimalesuti-
lizados,esimportantemencionaryresaltarquecon
suvidapaganlasaluddelhumano.
CONCLUSIÓN
Elincrementodeobesidadenmujeresenedadre-
productivay lascomplicacionesquesegenerana
cortoyalargoplazotantoenlamadrecomoenel
hijo, es motivo para desarrollar a la brevedad po-
sible estudios sobre la prevención e intervención
quemejorelacalidaddevidadeambos.Sinlugara
dudas, la intervención con mayor posibilidad de
éxitoeselcambionutricionalydeestilodevidaque
previene el desarrollo de la obesidad en la mujer
antesdelosañosreproductivos.11,62Laintervención
enelembarazo,asícomolamayoríadelasáreasde
lasalud,necesitanbasesfirmesyevidenciascientí-
ficasreproducibles.Lasevidenciasqueayudaríana
persuadiralasmujeresobesasdereducirsuíndice
demasacorporalyaseaantesoduranteelembarazo,
serían dos: primero que la obesidad materna es
dañina para la madre y la progenie en muchos
sentidosysegundo,queladisminuciónapropiada
delíndicedemasacorporalydeingestadealimentos
puede proporcionar beneficios significativos para
ellasysushijos.Sinembargo,notodalaresponsa-
bilidaddeberecaerenlamujerenedadreproductiva.
Lasdecisionesyestilodevidaquese tengaenel
presente afectarán la calidad de vida de nuestros
hijosynietos.Laproblemáticanosincumbeatoda
la sociedad, autoridades, el sector salud, costum-
bresfamiliaresyculturales.Cuandounamujerestá
embarazada, la sociedadque la rodeaestáemba-
razada, tomemos consciencia y luchemos por la
saluddenuestrosniños,losqueseránsindudalos
queocupennuestrolugarenlasociedad,enelárea
laboralyenelhogaryparaqueesteconjuntofun-
cioneadecuadamenteserequieredesaludmental,
emocionalyfísica.
Aspectos genéticos de la programación fetal de la obesidad
Dra. Laura Elia Martínez GarzaDr. Luis Daniel Campos AcevedoMC Irám Pablo Rodríguez Sánchez
INTRODUCCIÓN
Laprogramacióndetrastornosmetabólicosenelhu-
mano por experiencias durante la vida intrauterina
fue introducidaporprimeravezporBarkerycolabo-
radores,1quienesencontraronuna fuerteasociación
entrebajopesoalnacimientoyriesgodeenfermedad
cardiovascularydiabetesmellitustipo2(DMT2)enla
vidaadulta.Porotrolado,Ravelliycolabordores2tam-
biéndemostraronqueexperienciasenlavidaposna-
tal temprana podían incrementar la susceptibilidad
paradesarrollarenlavidaadultatrastornosmetabólicos.
Dichas observaciones dieron lugar a la hipótesis de
la programación fetal conocida también como “Ori-
gende lasaludyenfermedadduranteeldesarrollo”
olahipótesisdel“fenotipoahorrador”.3Estateoríasu-
gierequeelfetoseadaptaacambiosadversosenel
medio intrauterino, talcomounadeficientenutrición
materna; sin embargo, la afluencia de nutrientes en
lavidaposnatalpuededarporresultadoeldesarrollo
desíndromemetabólico.4
Actualmente se acepta, demanera inequívoca, que
exposiciones adiversos eventosdurante el embara-
zo,ademásdelafaltadeaportenutricional,aumentan
lasusceptibilidaddelfetoaldesarrollodeunnúmero
importantedecondicionesen lavidaposnatal inclu-
yendodiabetesmellitustipo2,resistenciaalainsulina,
hipertensión, osteoporosis y obesidad. Estas expo-
siciones tempranas del producto de la gestación a
agentesadversos,seoriginanprincipalmentedeuna
condiciónmaternaquepuedeestarpresenteyasea
antes o durante el embarazo, tales como: diabetes
gestacional, obesidad, excesiva ganancia de peso,
preeclampsia, tabaquismo,desnutricióne insuficien-
ciaútero-placentaria.Cadaunadeestascondiciones
anormalestieneunimpactonegativoenelembarazo
dandolugaraconsecuenciasimportantesparaelde-
sarrolloycrecimientodelfetoylasaluddelproducto
enlavidaposnatal.5
MECANISMOSINVOLUCRADOSENLAPROGRAMACIÓNFETAL
Losmecanismos subyacentes que inician durante el
desarrollo y contribuyen a la predisposición de en-
fermedades han sido poco estudiados. Diversas in-
vestigaciones han revelado potencialesmecanismos
paraelentendimientodelaprogramaciónmetabólica
duranteeldesarrollo,como laseñalizaciónhormonal,
modificacionesepigenéticasylafunciónmitocondrial.
Elepigenoma,comoelprefijo lo indica, “porencima
de”,eselconjuntodecompuestosquímicosquese
añaden al ADN (genoma), como una forma de re-
gular la expresión de todos los genes del genoma,
sin involucrar modificaciones en la secuencia de
los nucleótidos. Dichas modificaciones epigenéti-
cas del ADN se reestablen en periodos específicos
del desarrollo y mantenidas a lo largo de la vida
posnatal, por lo que se convierten en candidatas
importantesdelasbasesdelaprogramaciónfetal.
Recientemente, la reprogramación epigenética du-
rante las etapas tempranas de la vida, ha surgido
comounaposiblecausadealteraciónenlatranscrip-
cióndelADNy laexpresióngénicaen lavidaadulta
contribuyendo a la susceptibilidad para enfermeda-
des.5 El presente capítulo se enfoca principalmente
a losmecanismos epigenéticos relacionados con la
programaciónfetalysepresentantrabajosquelosso-
portan,realizadosenhumanosyotrasespecies.
10 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 11 contenido
exposiciónaagentesadversosenelmedioambiente
intrauterinodanlugaraldesarrollodeenfermedades
enladescendencia.
Unode los retosde los investigadores en el campo
delaepigenéticaeslaidentificaciónycaracterización
delasvíasrelacionadasconlahomeostasisdelpeso
corporalyelbalanceenergéticotalcomolaadipogé-
nesis,inflamación,apetito,señalizacióninsulínica,ter-
mogénesisyutilizacióndenutrientes.9
Enunanálisisbioinformáticoparalabúsquedadeis-
lasCpGenlasregionespromotorasdelosgenesrela-
cionadosconobesidad,seidentificaronregionescon
altadensidaddeCpGsengenes implicadosenadi-
pogénesiscomoelco-activadordel receptorperoxi-
somalgamma(PPARGC1),elheterodímeropequeño
(NROB2),elreceptordeglucocorticoides(NR3C1),el
activador del receptor del proliferador peroxisomal
gamma (PPARG), factor de crecimiento fibroblástico
(FGF2),homólogodefosfatasaytensina(PTEN),inhi-
bidordecinasasdependientesdeciclinas1A (CDK-
N1A), yel receptordeestrógenos1 (ESR1);en infla-
maciónsupresoresdelaseñalizacióndecitocinas1y
3(SOCS1/SOCS3),leptina(LEP)yelfactordenecrosis
tumoral(TNF)A;enapoptosis,talescomolacaspasa9
(CASP9); yenelmetabolismo intermedioy señaliza-
ciónde la insulina,elpolipéptido1de la subunidad
VIIadelacitocromooxidasac(COX7A1),lipoproteína
lipasa(LPL), la11-βhidroxiesteroide-deshidrogenasa2 (HSD11B2), la proteína fijadora de ácidos grasos
4 (FABP4), la caveolina 1 (CAV1), y la proteína fija-
doradel factorde crecimiento similar a la insulina3
(IGFBP3).10 Lo anterior sugiere que genes relacio-
nados con obesidad son candidatos a presentar
modificacionesepigenéticasquepuedenactivaro
inactivarsufunción.
MODIFICACIÓNDEHISTONAS
Lashistonassoncomponentesde loscomplejosde
proteínas(nucleosomas)querodeanalADNdurante
elempaquetamiento.Lashistonaspuedensermodifi-
cadasporlaadicióndevariosgruposquímicoscomo
metilación,acetilación,fosforilación.Laacetilaciónde
lashistonasdalugaraunaconformaciónabiertadela
cromatinayes reguladapor lahistonaacetil transfe-
rasas(HATs)/histonadesacetilasas(HDAC),mientras
quelametilacióndelashistonaspromuevelaconfor-
macióncerradadelasproteínasyesreguladaporlas
histonametiltransferasas(HMTs)ehistonademetila-
sas(HDM).11
Dichasmodificaciones de la estructura de las histo-
naspuedenactivaro reprimir la transcripción.Ejem-
plodeelloescuandoocurremetilacióndelalisina9
en lahisronaH3 (H3K9met), locual seasociaauna
represión transcripcional,mientras que cuando ésta
ocurreenlalisina4(H3K4met),seasociaaactivación
transcripcional.Unalisinapuedetenerhastatresgru-
posmetilosunidos,cadaunocondiferentesefectos
enlafunciónregional.Laacetilaciónseconsiderauna
marcaepigenéticaactivadoraquefacilita laapertura
oespaciamientodelosnucleosomas,permitiendoun
mejoraccesodelafuncióndelgenomaenpromoto-
resasociadosalsilenciamientodegenes.
Enlaactualidadexisteungraninterésenlasalteracio-
neshepáticas inducidasduranteeldesarrollo, sobre
lasmarcasepigenéticasy la susceptibilidadaenfer-
medades.Enelcampodelaprogramaciónduranteel
desarrollo,algunosestudioshan identificadoalnaci-
miento,modificacionesen lashistonas (hiperacetila-
ciónde lahistonaH3)delhígadodedescendientes
de ratas expuestas a insuficiencia útero–placentaria
durante el embarazo. Estas modificaciones se aso-
cianacambiosenlaexpresióndelgenreguladordel
metabolismo,PGC-1αyelgendelacarnitinpalmitoiltransferasa(CPT1)queparticipaenlabetaoxidación
de los lípidos. Lo anteriormente mencionado, resal-
ta laposibilidaddequepuedehabercambiosenel
metabolismohepáticodeladescendencia,inducidos
porlamadre,atravésdemodificacionesenelcódigo
delashistonas.12
Aspectos genéticos de la programación fetalde la obesidad
EPIGENÉTICA
Laepigenéticaesunrelativamentenuevocampode
investigación que está relacionado principalmente
conlaregulacióndelatranscripcióngénicaatravés
demodificacionesdelaestructuradelADNperono
en la secuenciadenucleótidos. Sedefine comoel
estudiode loscambiosen la funciónde losgenes,
heredables a través de los procesos de mitosis y
meiosisyquenopuedenserexplicadosporcambios
enlasecuenciadelADN.6
Elcontrolepigenéticodelafuncióngénicainvolucra
modificaciones del genoma sin alterar la secuencia
delADN,locualesmediadoporcambiosenelpatrón
demetilación del ADN omodificaciones del empa-
quetamiento de la cromatina a través del procesos
como la acetilación,metilacióno fosforilación.En la
actualidad,estaramadelagenéticainvestigalasba-
sesmolecularesdelaregulacióndelflujodelainfor-
mación,incluyendolaexpresióngénicayfunción.Lo
anteriornodependede lasecuenciadebasesen la
moléculadelADNheredadadelospadres,sinodela
regulacióndiferencialde losgenespor factoresam-
bientalesendiferentesperiodosenel transcursode
lavida.
Considerando que la vida de un individuo inicia en
elmomentodelaconcepciónynoalnacimiento,se
debe entender que el genoma del producto de la
concepcióncontienetodala informaciónparaelde-
sarrollodeunindividuoyquedichainformación,fluye
delADNalARNydespuésalasproteínas.Losfactores
que gobiernan este flujo contribuyen al desarrollo y
diferenciacióndecélulas,tejidos,órganosysistemas
queformaránpartedelfenotipodeunindividuo.7
Aunqueelcódigogenéticoescompartidoporlama-
yoríadelascélulasenunorganismo,cadatipocelu-
lar demanera individual posee su propio patrón de
expresióngénicaquedefinesudestinobiológico.El
perfil epigenético está profundamente involucrado
en el establecimiento del perfil de expresión génica
tejido-específico,locualesuneventonormalyesen-
cial en los procesos de desarrollo y diferenciación
celular. Lasmarcas epigenéticas sonmitóticamente
establesperopuedenserreprogramablesenrespues-
taaestímulos tantoestocásticoscomoambientales,
tales como un cambio en la dieta, actividad física,
medio ambiente uterino y terapias farmacológicas.
Aunquesólounapartedelepigenomamuestraplas-
ticidad y lamayoríade lasmarcas epigenéticas son
relativamenteestablesatravésdeltiempo.
Actualmente seconsideraqueexisten tresmecanis-
mosqueestánasociadosamodificacionesepigené-
ticas:1)MetilacióndelADN,locualprevienelatrans-
cripción 2)Modificaciones químicas de las histonas
(acetilación,metilación,ubiquitinación), loquealtera
laestructuradelacromatinayporendelatranscripción
y 3) losmiRNAs, por sus siglas en inglés (microRNA,
nocodificantes),loscualesinterfierenconlatraducción
delRNAmensajero(mRNA).7
METILACIÓNDELADN
LametilacióndelADNeselsistemaepigenéticomás
estableymejorentendidoeinvolucralaadicióndeun
grupometiloenelquintocarbóndelascitosinasden-
trodelosnucleótidoscitosina-guanina(CpGs),proce-
somediado por las ADNmetil-transferasas (DNMT).
Los sitios CpGs amenudo se encuentran en grupo
dentro de lamolécula de ADN y se conocen como
islasCpG, las cuales están localizadas en alrededor
de50a60%enlasregionesreguladorasdelosgenes
quesetranscriben.8
En la mayoría de los casos, las regiones altamente
metiladas (especialmente regiones promotoras) ac-
túanparareducirlaexpresióndegenes.Dadoquelas
marcasepigenéticas tienenel potencial demodular
la expresión génica, lo cual es un determinante im-
portantedeenfermedad, sehasugeridoquedichas
marcaspuedenserelmecanismoatravésdelcualla
Bioprogramación fetal y obesidad
12 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 13
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
Aspectos genéticos de la programación fetalde la obesidad
Existenpocos estudios sobre lamodificaciónde las
histonasenotrostejidoscomoelmúsculo.Laregula-
ciónmetabólicaporelmúsculoesqueléticosealtera
cuando existe restricción del crecimiento tanto en
ratascomoenhumanos, lacualestáasociadaauna
expresiónreducidadel transportadordeglucosade-
pendientedeinsulina(GLUT4).13
Recientementesehademostradoqueestoscambiosen
laexpresióndeGLUT4sonmediadosa travésdedes-
acetilaciónydi-metilaciónensitosespecíficosdelgen
GLUT4 produciendo una disminución en la transcrip-
ciónalnacimiento,quepersistedurantelavidaadulta.
Modificaciones epigenéticas tejido-específicas también
hansidoobservadasenislotesdepáncreasderatasex-
puestasa restriccióndecrecimiento intrauterino.Elgen
Pdx1esunfactordetranscripciónesencialparaeldesa-
rrolloyfuncióndelacélulabetaysuexpresiónestáredu-
cidaenlasratasconrestriccióndelcrecimientoasícomo
enlavidaadulta,locualhasidoasociadoaldesarrollode
diabetes.Loanteriorseatribuyeaestadosdemetilacióny
acetilaciónalteradosdelashistonasH3yH4asícomoa
hipermetilacióndelasislasCpGproximalesalsitiopromo-
tordelgen.Estoshallazgosenelmúsculoesqueléticoy
páncreassoportanelpapelquetienenlasmodificaciones
epigenéticastejidoespecíficasenladescendencia,indu-
cidasporunacondiciónmaternaalterada,sobreelfenoti-
potejidoespecíficoyeldesarrollodeenfermedad.4
MICRORNAS
Los microRNAs son pequeños ARNs no codificantes
queafectanelprocesodetranscripcióngénica.Algunos
estudiossugierenquejueganunpapelimportanteenla
regulacióndelosnivelesdemetilacióndelADN.Elpa-
peldelosmicroRNAsenlaregulaciónepigenéticaesun
concepto relativamentenuevo,existenpocosestudios
relacionadosconlaprogramaciónduranteeldesarrollo
inducidaporcambiosenlosmicroRNAs.
Enunestudiorealizadoenhígadodedescendientes
deratasalimentadascondietaaltaengrasasdurante
lagestaciónseencontróque23microRNAsestaban
reducidos, particularmente elmicroRNA-709, que se
expresa mayormente en hígado y el cual está rela-
cionado con la proteínaMECP2, fijadora demetilos
ensitiosCpGyMBD6.Loanterioresevidenciadela
potencialasociaciónentrelaprogramaciónfetalylas
modificacionesepigenéticasmediadaporregulación
demicroRNA.14
CONDICIONESMATERNAS YEPIGENÉTICADELA PROGRAMACIÓNDEOBESIDAD
A la fechano es claro si lametilación transitoria del
ADNesunacaracterísticacomúndelasinteracciones
gen-medioambienteincluyendolasrelacionadascon
obesidad.15Sinembargo,existeunaseriedeestudios
realizadosenhumanosyotrasespeciesque indican
unafuerteasociaciónentreciertascondicionesmater-
nasyeldesarrollodeobesidadenladescendenciaen
lavidaadulta.Acontinuaciónsepresentaunaseriede
estudiosdondesemuestradichaasociación.
Diversosestudioshanmostradoquelamanipulaciónde
lacondiciónmaternapuedeimpactarelestadodemetila-
cióndelADNdeladescendencia.Enestudiosrealizados
enratasalimentadasconunadietarestrictaenproteínas
seobservódisminuciónen lametilacióndelpromotor
delosreceptoreshepáticosdelproliferadorperoxisomal
alfa(PPARα)ydelreceptordeglucocorticoides(GR),quetienenunpapelimportanteenelmetabolismodelípidos
ydeglucosa.Estahipometilación seobservó también
enlasiguientegeneración,locualsoportalapremisade
queloscambiosepigenéticospuedenserheredadosy
porlotantoaumentarlasusceptibilidadaenfermedades
metabólicasyquepuedensertransmitidosporgenera-
cionesatravésdemecanismosepigenéticos.5
Algunostrabajosrealizadosenroedoreshandemos-
trado que la suplementación dietética puede alterar
demaneraimportanteelfenotipoheredableenelra-
tón. Se ha determinado que genes involucrados en
laprogramaciónfetal,seencuentranbajoregulación
epigenética,incluyendoelreceptordeglucocorticoi-
des,Pro-opio-melanocortina(POMC),11OH-esteroide
deshidrogenasa, leptina, factor liberador de cortico-
tropina,transportadordeglucosaylosreceptoresdel
activadordelproliferadorperoxisomal.16
OBESIDADMATERNA
Laprevalenciadeobesidadenlasmujeresembaraza-
das se ha venido incrementando significativamente,
conelconsecuenteaumentodeniñosexpuestosdu-
rante el desarrollo a un “medio ambiente intrauterino
obeso”, loquepresagiauncicloautoperpetuadorde
incrementodetasasdeobesidad.Algunosestudiosen
especiesinferioresconfirmanlosefectosdelasobrenu-
triciónmaternasobrelaprogramacióneneldesarrollo.
Existeevidenciaqueindicaquelaexposiciónalaobe-
sidadmaternadalugaraunaumentoderiesgopara
desarrollar obesidad en la infancia y vida adulta. El
aportedenutrientesdurante lagestaciónesdepen-
dientetantodelestadonutricionaldelamadrecomo
delatransferenciadeestosatravésdelaplacenta.La
obesidadyunadietaaltaengrasasamenudoseaso-
cianconunelevadoniveldelípidoscirculantes,infla-
maciónyresistenciaalainsulina.17
Duranteelembarazoestascondicionesdanporresul-
tado un significativo incremento en la transferencia
de lípidosa travésde laplacentacon laconsecuen-
teexposicióndelfetoaunamayorconcentraciónde
lípidosenetapastempranasdelagestación,másde
lonormal.Laexposicióntempranayaumentadaalos
lípidosesprobablequesederivedeunincrementoen
laexpresióngénicayproteicadelostransportadores
deácidosgrasosplacentarios(FATP1,FATP4yCD36),
locualhasidodemostradoenovejasobesasemba-
razadas, ademásde laobservacióndeelevaciónde
ácidosgrasoslibres,triglicéridosycolesterolenlapla-
centaylosfetos.18
Los lípidos son capacesde activar vías de señaliza-
ción celular y actúan como ligandos de receptores
nucleares.Por loqueel incrementode lípidoscircu-
lantesenlacirculaciónfetaltieneelpotencialdealte-
rarlaexpresióngénicaduranteeldesarrolloypueden
jugarunpapelimportanteenlosprocesosdeseñali-
zacióncelularresponsabledel incrementodelasus-
ceptibilidadaenfermedadesenelfuturo.
La elevación de lípidos circulantes se asocia con
inflamación en condiciones de obesidad. En otras
especies se ha visto que las hembras embaraza-
dasobesas laelevaciónde lípidosen laplacentase
asociaaactivaciónde lasvíasdeseñalizaciónde la
cinasac-JunN-terminal (JNK/c-jun) ydel factor ace-
lerador de la cadena ligera kappa de las células B
activadas (NF-κB)mediante la activación del recep-
torToll- like4(TLR4)deloscualeslosácidosgrasos
sonligandosconocidos.Laactivacióndelaseñaliza-
ción inflamatoria también se asocia con incremento
denivelesdecitocinas: factordenecrosis tumoral-α (TNF-α), interleucina (IL)-1, IL-6, IL-8 y el mRNA deIL-18enlaplacenta.18Hallazgossimilareshansidore-
portadosenmadresobesashumanasasícomoacú-
mulodemacrófagosenlaplacenta.19Porloanterior,
elprocesodeinflamaciónmaterno-fetalrepresentaun
importante mecanismo que puede ser responsable
dealteracionesenlaprogramacióndegenesdando
lugarauncrecimientoanormaleincrementodesus-
ceptibilidadaenfermedadesenlavidaposnatal.6
DIABETESGESTACIONAL
Diversashipótesishansidopropuestasparaexplicarla
asociaciónentrediabetesmellitusgestacional (DMG)
y el incremento del riesgo en la descendencia para
desarrollardiabetesyobesidad.Algunosautoreshan
sugeridoquelahiperglucemiamaternaincrementala
transferenciadeglucosaalfeto,trayendocomoconse-
cuenciaincrementoenlasecrecióndeinsulinaporel
feto,locualprovocaestimulacióndelcrecimientofetal
ymacrosomia, que se asocia a obesidad. Se ha pro-
puestoquelahiperinsulinemiafetaly/oneonatalocurre
duranteunperiodocríticodeldesarrollodelcerebro,lo
quedalugaraunadesorganizaciónpermanentedelos
14 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 15
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
centrosderegulaciónhipotalámicosyporconsecuen-
ciaunaalteraciónenlaprogramacióndelossistemas
de regulacióndeenergía.Apesardeestashipótesis,
losmecanismosmolecularesatravésdeloscualesla
exposición intrauterina a la hiperglucemia produce
obesidadydiabetesnosonbienconocidos.20
Losefectosdeladiabetesmellitus(DM)sobreelepige-
nomaen lassiguientesgeneracionessehanestudia-
doenhijosdemadresconDMgestacionalyDMtipo
1ycomparadosconmadressinDM.Elniveldemeti-
lacióndegenesinvolucradosencrecimientoprenatal
yposnatal (MEST)asícomofactoresdetranscripción
comoelgendelreceptordeglucocorticoides(NR3C1)
seencontraronhipometiladosencomparaciónconlos
controleshijosdemadressinDM.Cabemencionarque
enestudiosrealizadosenadultosconobesidadmórbi-
dasehaencontradodisminucióndelametilaciónenel
genMESTcomparadoconindividuosdepesonormal.
Losautoresconcluyenquelaexposiciónintrauterinaa
DMtieneefectossobreelepigenomadeladescenden-
cia,específicamente laalteraciónen laprogramación
deestegencontribuyealapredisposiciónaobesidad
alolargodelavida.18
LametilacióndelADNy/olamodificacióndelashis-
tonassonmecanismosgenéticosactualmenteacep-
tados,comoasociadosaldesarrollode laprograma-
cióndeobesidad.Estasmodificacionesepigenéticas
sehandetectadoengenesque regulan factoresde
crecimiento, la adipogénesis, el apetito, la homeos-
tasisde laglucosa,entreotros.Estoscambiosestán
asociadosalaexposicióndelfetoaunmedioambien-
teadversocomolaobesidady ladiabetesmellitusy
aunquelosmecanismosexactosdelaprogramación
noseconocenconexactitud,podríandispararsepor
factoreshormonales,disruptoresendocrinos,onive-
lescirculantesdediferentesnutrientes,quedesenca-
denanunaseriedeeventostantoenlogeneralcomo
enloparticularenlostejidos,quellevanalindividuoa
desarrollarunasusceptibilidadalaobesidadquedeja
unahuellagenéticaqueinclusopuedeheredarse.
Inflamación y estrés oxidativo en la programación fetal
Dr. Arturo Cérbulo VázquezDra. Lourdes A. Arriaga Pizano
INTRODUCCIÓN
Eldesarrollofisiológicodeórganosytejidosenlavida
fetal dependedel equilibrio entre fuerzas biológicas
a través del desarrollo y la conservación evolutiva.
Recientemente hemos aprendido que condiciones
de restricciónnutricionalyobesidadentreotras,son
elorigendediversasenfermedadesqueseexpresan
durantelavidaadulta.
El término “programación fetal” hace referencia al
efectoquetienenlaexposiciónacondicionesadver-
sasdurantelavidafetalylaobservacióndequetales
efectosseexpresanenalgúnpuntodelavidaextrau-
terina(enespecialdurantelavidaadulta).Sehandes-
crito algunas características generales de la progra-
maciónfetal,entrelasquesehaobservadoque:1)los
efectosdelaprogramacióndependedelaexposición
enperiodoscríticos,2)laexposiciónalacondiciónad-
versaproducecambiostípicamentepermanentes,3)
generalmentelaexposiciónproducecambiosestruc-
turales, 4) el desarrollo fetal también es afectado, 5)
laplacentaparticipaactivamente,6)losmecanismos
placentarios,maternos y fetales pueden compensar
lasagresionesdelambientefetalperopuedenprodu-
cirotrosefectossecundarios(típicamentenegativos)
enelfeto,7)losmecanismoscompensatoriosposna-
talespuedentenerefectosnegativos,8)laexposición
enlavidafetaltieneefectosdiferencialesalaexposi-
ciónenlavidaadultao infantil,9) losefectosderiva-
dosdelaprogramaciónfetalpuedenserheredados,
y 10) se ha observado un efecto diferencial depen-
dientedelgénero,típicamentelossujetosmachosde
laespeciesonmayormenteafectadosdeformanega-
tivaqueloobservadoparalossujetoshembras.1Ori-
ginalmente se observó que la restricción nutricional
resultaenlaprogramaciónfetalconrepercusiónenla
vidaadulta;sinembargo,desdeentoncessehareco-
nocidoqueotrotipodeagresionestambiéntienenun
efectosimilar;entreestascondicionespodemoscitar
laobesidadmaterna,toxicomanías,infecciones,entre
otras.Elpresentecapítuloanalizalaparticipacióndel
estadoinflamatorioydelestrésoxidativocomofacto-
resparticipantesenquizálamayoríadelasagresiones
yqueconstituyenensílosmecanismoscelularescau-
santesdeldañoobservadoenlaprogramaciónfetal.
LAINFLAMACIÓN COMORESPUESTAALDAÑO
La inflamación es unmecanismo que participa acti-
vamenteenladefensayreparacióndeldañoquese
presentaenrespuestaalaagresiónfísica,químicaoin-
fecciosa,ademáslainflamaciónparticipaenlaorgano-
génesisdetejidolinfoidetantoenlavidaadultacomo
fetal.Esentoncesquelainflamaciónestápresentetan-
to en condiciones fisiológicas como fisiopatológicas
y actúa a diferentes niveles y endiferentes órganos,
tejidososistemas(Figura4).Tanto loscomponentes
solubles como los celulares de la inflamación están
presentesenunagamaextensadeorganismosinver-
tebrados (como anélidos, moluscos o artrópodos) y
vertebrados (comopeces,avesomamíferos), loque
indicaquelainflamaciónesunmecanismoaltamente
conservadoenlaescalaevolutiva;sinembargo,lapar-
ticipacióncoordinadadeloselementosenlarespues-
ta inflamatoria sólo se alcanza en animales con alto
gradodeespecialización.2Específicamenteenhuma-
nos,elinicio,progresoymantenimientodelossignos
cardinalesdelainflamación(calor,rubor,tumorylimi-
tacióndelafuncionalidad),dependenengranmedida
delaparticipacióndelsistemavascular.3
16 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 17
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
Inflamación y estrés oxidativo en la programación fetal
El estudio de losmecanismosmoleculares y celula-
resde la inflamaciónhasidoabordadopordiversos
profesionalesenelcampodelasalud(comoinfectó-
logos, inmunólogos ymicrobiólogos, entre otros). A
continuación revisaremos de forma general los me-
canismosque sedesarrollanen la inflamación,para
posteriormente referirnosadichosmecanismosysu
participaciónenlaprogramaciónfetal.
LAACTIVACIÓN DELAINFLAMACIÓN
Eldañofísicooquímicodetejidosuórganos,asícomo
la infección en losmismos, resulta en la liberación
o exposición de patrones moleculares que hasta
entoncesestabanocultosonoexpuestos.Molécu-
lascompletasounaporcióndeellas,sonexpuestas
comoresultadodea)dañofísicooquímicoysonde-
nominadas como Patrones Moleculares Asociados
aDaño(DAMP,porsussiglasen inglés),ob)como
resultadodeinfección;esasícomolosmismosagen-
tesinfecciosos(yaseabacterias,virus,hongosopa-
rásitos)sonlosportadoresdelosPatronesMolecula-
resAsociadosaPatógenos(PAMP,porsussiglasen
inglés).4
Las proteínas de choque térmico, el ácido desoxirri-
bonucleico(ADN),elácidoúricooeltrifosfatodeade-
nosina(ATP,porsussiglaseninglés)sonejemplosde
moléculasconDAMP,mientrasqueellipopolisacárido
(LPS)delaparedbacterianadegramnegativos,eláci-
do lipoteicoicodebacteriasgrampositivas,oelácido
ribonucleicodecadenadoble (dsRNA, por sus siglas
eninglés)dealgunosvirus,sonejemplosdemoléculas
PAMP. Tales patrones moleculares son reconocidos
porreceptoresensuperficieo intracelulares,general-
menteexpresadospor célulasde la respuesta inmu-
nológicainnata;sinembargo,nosólocélulasdelinaje
hematopoyético(leucocitos)sinotambiéncélulasepi-
telialesyfibroblastosexpresanreceptoresparaPAMP
oDAMP,deformagenéricaestosreceptoressonde-
nominados Receptores para Reconocimiento de Pa-
trones(PRR,porsussiglaseninglés).
AlgunosdelosReceptoresdetipoToll(TLR,porsus
siglaseninglés),comoTLR-2oTLR-4,sonPRRquese
expresanensuperficiecelular(porejemplo,sobrema-
crófagosocélulasdendríticas),dondeseacoplancon
losPAMP,ydeestamanerainicianlaactivacióncelu-
lar.De forma similar, los PRR intracelulares, como los
denominadosReceptoresconDominiodeOligomeri-
zaciónyuniónaNucleótido(NOD-like receptors o NLR,
porsussiglaseninglés),seunenaPAMPoDAMPenel
espaciointracelular.Decualquiermanera,elreconoci-
mientoensuperficieointracelularatravésdelosPRR,
desencadenaunaseriedereaccionesdefosforilación
enproteínas,quefinalmenteinducelasíntesisdecitoci-
nasproinflamatoriasolamuertecelularporapoptosis.4
LosreceptoresTLRson la familiadePRRmejordes-
crita. Son numerados del 1 al 11 (TLR-1 al TLR-11),
dondeelTLR-4esunodelosreceptoresmejorestu-
diados.ElTLR-4,tambiénesconocidocomoCD284,
yjuntoconelco-receptorCD14ylaProteínadeUnión
aLPS(LBP,porsussiglaseninglés)reconocenLPS,
la formacióndel complejo LPS-CD14-TLR-4 inicia la
secuenciade fosforilaciónydesfosforilacióndepro-
teínas, tal cascadade activación es conocida como
transduccióndeseñales.Alfinaldelavíadetransduc-
cióndeseñalporTLRelFactordetranscripciónNu-
clearkappaB (NFκB,porsussiglasen inglés)esun
elementoreguladorimportante,dehechoenelfactor
detranscripciónNFκBconfluyenmuchasdelasseña-
lesenlavíadeactivaciónporotrosTLR,loquefinal-
menteinducelatranscripcióndegenesquecodifican
paraproteínasproinflamatoriascomointerleucina-1.5
Lascitocinasproinflamatoriassonmediadoresqueal-
canzanvariossistemas,órganosytejidos,adiferentes
nivelesydemanerasimultánea,locualcaracterizasu
redundanciafuncionalypleiotropismo.Interleucina-1
(IL-1)inducelaproduccióndecitocinasproinflamato-
rias (IL-6e IL-8,entreotras). IL-1e IL-6sonejemplos
de citocinas con redundancia funcional y amplio
pleiotropismo,ambascitocinas inducen la liberación
deproteínasdefaseagudaenelhígado(comolapro-
teínaC reactivao lasproteínasdel sistemadecom-
plemento), yestasproteínasde faseagudaasuvez
actúan sobre diferentes tipos celulares (fibroblastos,
célulasendotelialesohematopoyéticas)amplificando
larespuesta.6,7
Específicamente,laIL-1esunmediadorcentraldela
respuestainmunológicainnataydelainflamación.La
familiadeIL-1incluye:a)sietemiembrosconactividad
agonista (IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33,e IL-36α, IL-36βeIL-36γ),b)tresantagonistas(IL-1Ra,IL-36RaeIL-38)yc)unaantiinflamatoria(IL-37),mientrasquelafamilia
delreceptorparaIL-1(IL-1R) incluyea)seiscadenas
queformancuatrocomplejos,b)dosreceptoresque
no señalizan (IL-1R2 e IL-18BP) y c) dos regulado-
res negativos (TIR8 e IL-1RAcPb).6 La gran variedad
de participantes de la familia de IL-1 y sus diversos
mecanismos de regulación, evidencian la importan-
ciadelsistemadeIL-1enlaprogresiónycontroldela
respuestainflamatoria.
Lasíntesisdecitocinasnosólodependedelasecuen-
cia de activación que describimos previamente, es
necesaria también la participación del denominado
“inflamosoma”,esteúltimoesuncomplejodeproteí-
nasintegradoessumayoríaporunoodosmiembros
de la familia deNLR, estos receptores tienenunDo-
miniodePirinaaminoterminal(PYDporsussiglasen
inglés)quepermitesuuniónconlaproteínaasociada
aapoptosis(ASC,porsussiglaseninglés),asuvezla
proteínaASCtieneunDominiodeReclutamientoyAc-
tivacióndeCaspasas(CARD,porsussiglaseninglés),
loquepermiteelreclutamientodelaprocaspasa-1al
inflamosoma.8,9 El inflamosoma integramúltiples uni-
dadesdeNLR,ASCypro-caspasa-1,asíquesupeso
molecularesvariable.Esasíqueenlaintegracióndel
inflamosomapuedenparticiparotrasproteínascomo
NLRC4, AIM, o pro-caspasa-5 entre otras, esta gran
variedaddeposibilidadespara la formaciónde infla-
mosomaspermitequese lesclasifiqueencanónicos
oclásicos(conlaparticipacióndeNLR3oNLRC4)yno
canónicos(conlaparticipacióndecaspasa-11).Yasea
canónicoono,laactivacióndelinflamosomapermite
laoligomerizacióndepro-caspasa-1y laconsecuen-
Daño físico o químico
Eliminación de microorganismo
Infección
Inflamación
Reparación adecuada de daño
Organogénesis linfoideTejido
linfoide normal
F4 La inflamación participa en varios procesos fisiológicos y fisiopatológicos como un elemento modulador de la respuesta biológica.
18 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 19 contenido
te autoproteólisis de pro-caspasa-1, para finalmen-
te producir la caspasa-1 activa.10 Las caspasas son
miembrosdelafamiliadepeptidasasdetipoCD(por
Cystein Domain),queusansusitioactivoconcisteína
pararealizarlahidrólisisenelresiduoP1desussustra-
tos.ElmiembrofundadordelafamiliaCDeslaenzima
convertidoradeIL-1β,tambiénconocidacomocaspa-sa-1, lascaspasasnosoloparticipanen losprocesos
deactivacióncelulardelarespuestainnata,sinotam-
biénen losmecanismosde apoptosis, por lo cual la
respuesta inflamatoriay laapoptosisestán funcional-
mente relacionadas.11,12LaFigura5 resume las fases
dereconocimiento-activación-respuestainflamatoria.
ELESTRÉSOXIDATIVOCOMOPRODUCTODELAINFLAMACIÓN
El terminoestrésoxidativohacereferenciaa laproduc-
ción de Especies Reactivas deOxígeno (ROS, por sus
siglaseninglés)quesedesarrolladurantelaactivación
celular en la inflamación.13 Sin embargo, la presencia
deROSnoimplicaelestablecimientodeunacondición
patológica.Bajocondiciones fisiológicas,eloxígenoes
utilizadoporcélulaseucariotasparaoxidaralimentoyob-
tenerelATPqueasuvezseutilizacomolaenergíaindis-
pensableparaeldesarrollodelasfuncionescelulares.14
Eloxígeno(O2)participaenlacadenarespiratoriamito-
condrial,esallídondeelO2aportaeldiferencialelectrone-
gativodelareaccionesdeoxidorreducción,yeslafuente
deradicalessuperóxido(O2-),elO
2-posteriormenteygra-
ciasalaactividaddelasuperóxidodismutasa(SOD)es
transformadoenperóxidodehidrógeno(H2O2),paraal
final,yporacciónprincipalmentedelacatalasa,serredu-
cidoaagua(H2O).Asímismo,atravésdelareacciónde
FentonolareaccióndeHaber-Weiss,elH2O2puededar
origenaradicaleshidroxilo(-OH)ycausardañoporestrés
oxidativo a DNA, lípidos o proteínas. Adicionalmente,
el H2O2 puede funcionar como un elemento transac-
tivador,que induce laactivacióndelNFκB,yesteasu
vez induce la transcripción de genes paramoléculas
proinflamatorias.15 Como describimos brevemente,
la homeostasis del balance redox se mantiene cons-
titutivamente a través de la acción de moléculas an-
tioxidantes, de forma somera podemos apuntar que
estos incluyen; 1) aquellas de bajo peso molecular
(por ejemplo; VitaminaC o E, bilirrubinas, entre otras),
2) enzimas (como la SOD o la catalasa, entre otras)
y 3) proteínas no enzimáticas (como la tiorredoxina
olaglutarredoxina).
LasíntesisdeROSenlascélulasesconstitutiva;sinem-
bargo,suproducciónesvariabledeacuerdoaltipocelu-
lar,etapaontogénica,asícomodelosestímulosalosque
estéexpuesta.Lascélulasdelarespuestainmunológica
innata pueden alcanzar una alta producción de ROS,
estacondiciónfavoreceeldesbalancedeoxidorreduc-
ciónyaumentalaprobabilidaddedañocelulardirecto
oindirecto.Comoveremosacontinuación,laliberación
deROSparticipaenlasecuenciadeeventosdelaregu-
laciónpatológicaentreadipocitosymacrófagos.
LAOBESIDADCOMOESTADO INFLAMATORIOCRÓNICO
Laobesidadesunproblemadesaludpúblicaqueva
enaumentoen todoelmundo, losorígenesdeeste
problema son múltiples y operan de manera com-
pleja. Recientemente se ha estudiado la interacción
celularentreeladipocitoymacrófagosinfiltrantesen
tejidoadiposocomounfactordeterminantedelapro-
gresiónymantenimientodelaobesidad.5,16
Seha reportadoqueelcocultivocelulardeadipoci-
tosymacrófagos,enpresenciadeLPSprovocauna
producciónelevadade IL-6,17 la liberaciónaumenta-
dadeestacitocinamantieneunestadoproinflamato-
rioquemodificalacomunicaciónentreestascélulas.
LaIL-6noeslaúnicadelascitocinasimplicadaenla
comunicación fisiológica entre el adipocito y elma-
crófago,sehareportadoquelaarginasaeIL-10,favo-
rece laexpresióndeun fenotipoantiinflamatoriodel
adipocitoconelmacrófago,16elestadoantiinflamato-
riosecaracterizapor laaltaexpresiónde receptores
paraquimiocinascomoCX3CR1y lanulaexpresión
de CCR2, estos macrófagos CX3CR1high CCR2- son
tambiéndenominadosmacrófagosdetejidoadiposo
(ATM,porsussiglaseninglés)detipo2(M2),losATM
M2sintetizanaltosnivelesde IL-10yexpresanel re-
ceptornofuncionaldeIL-1,adicionalmenteproducen
arginasaquetienefuncióninhibitoriasobrelasintasa
inducibledeóxidonítrico(NOSinducibleoiNOS),16la
iNOSesunafuentedeóxidonítrico(ON,porsussiglas
en inglés) que tiene actividaddeROS. En contraste
losATMM1sonmacrófagosque tienenun fenotipo
CX3CR1lowCCR2+,ysonaltosproductoresdecitoci-
nasproinflamatoriascomoTNF-α, IL-6e IL-12y libe-ranONporlaactivacióndeiNOS.Sehareportadoque
tempranoenlahipertrofiadeladipocitoycomoresul-
tadodeunadietaaltaengrasasseliberanquimiocinas
como MCP-1 (también conocida como CCL2) que
reclutanATMM1altejidoadiposodesujetosobesos,
laliberacióndecitocinasproinflamatoriasporlosM1
resultaenelaumentoalaresistenciadeinsulinayun
aumentodeestímuloproinflamatorio,estacondición
puedeserinterrumpidaconejercicioomodificandola
dieta,deotramaneraelestadoperpetúa la resisten-
ciaalainsulinaresultandoenobesidadgrave.18ElON
inducelalipólisisdetejidoadiposo,19posibilitandola
liberacióndeácidosgrasoslibres,yestosasuvezson
detectadospormacrófagos,queinfiltranatejidoadi-
posohipertrófico,yqueexpresanTLR-2yTLR-4.20El
reconocimientode losácidosgrasos libresconTLR
provocalaliberacióndeIL-1βloqueperpetúaelpro-cesoinflamatorioymantieneelmecanismoderetroa-
limentaciónpositivaentreeladipocitoyelmacrófago,
loquefinalmentemantienelasseñalesqueapoyanel
desarrollodelaobesidad.LaFigura6resumeestase-
riedeeventos.
Inflamación y estrés oxidativo en la programación fetal
Daño físico, químico o infeccioso
DAMP o PAMP expuestos
Reconocimiento con PRR
Liberación de mediadores solubles (citosinas, ROS, etc.)
Activación celular y mantenimiento del proceso inflamatorio
F5 Secuencia de eventos en la respuesta inflamatoria.
ROSROS
Ácidos grasos libres
Ácidos grasos libres
Estímulo para TLREstímulo
para TLR
Sin obesidad Obesidad
ArginasaIL-10
iNOSiNOS
M2M1
[b][a]
TNF-α
IL-1
IL-6
F6 La comunicación celular entre el adipocito y el macrófago se modifica en ausencia o presencia de obesidad. a) Dialogo celular anti-inflamatorio en la condición sin obesidad, y b) Dialogo celular pro-inflamatorio, con liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y participación de macrófagos con fenotipo M1 (CX3CR1low CCR2+).
20 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 21
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
Inflamación y estrés oxidativo en la programación fetal
doque lascríasconprogramaciónfetalqueenvida
adultaconsumenunadietaabundantedesarrollanun
aumentodelaadiposidadydelalipogénesis,deesta
manera,obesidadydesnutriciónsonpadecimientos
relacionados.
Sehaobservadoenvariosmodelosanimalesquela
obesidadmaternaprovocaensuscríasunaumento
de laadipogénesisenelperiodo fetal yen lavida
adulta.26,30De formaparalela, la obesidadmaterna
favoreceeldesarrollodeunestadoinflamatoriode
bajogrado,con la liberacióndecitocinasproinfla-
matoriasyundiálogocelularentreeladipocitoyel
macrófagocomoelesquematizadoenlaFigura6b.
Esteestadoproinflamatoriopuededeberseenparte
aun incrementoenlasensibilidadaglucocorticoi-
des(conparticipacióndelPPARγ).Delaconversióndeglucocorticoidesactivosainactivosdependela
actividadde laenzima11β-hidroxiesteroidedeshi-drogenasa(11β-HSD1),26,31estaactividadserealizain uteroduranteeldesarrollofetaldeltejidoadiposo;
sinembargo,estemecanismosólose llevaacabo
enel tejidode losprimateshembrasperonoenel
demachos,26,32 quizá esto explica el origen de los
efectosdelaprogramaciónfetalobservadosprefe-
rentementeenmachos.Asímismolaexpresióndife-
rencialde11β-HSD1enlavidaadultapuedesereldisparadorde losefectosde laprogramación fetal
enestaetapa.
Tantolaobesidadcomolarestricciónnutricionalma-
ternacausanlaprogramaciónfetal,dondemecanis-
mos de regulación genética como modificaciones
epigenéticasestán involucrados, talesmecanismos
incluyenlametilacióndelADN,modificaciónenhis-
tonas,olaactividaddeRNAnocodificante,encon-
juntoestosmodificaríanelcontroltranscripcionalde
laadipogénesisydelainflamación.26,33Seharepor-
tadoquevariacionesen ladietamaternamodifican
lametilacióndelossitiosCpGenelpromotordelgen
paraleptina.26,34Asímismolasmodificacionesepige-
néticas pueden ser específicas de género y ser la
basedelaexpresióndiferencialdelaprogramación
fetalenmachosyhembras.
LARESTRICCIÓNNUTRICIONAL YREGULACIÓNNEGATIVA DELAINFLAMACIÓNPERIFÉRICA
Larestricciónnutricionalenmamíferosprovocacam-
bios profundos en el metabolismo, dentro de estos
sehadetectadounaumentoen laconcentraciónde
sustratos lipídicos en plasma, esta condición podría
resolver las necesidades energéticas de los tejidos
periféricos como lo menciona Viscarra y Ortiz,21 en
condición de restricción nutricional se incrementan
los mecanismos de lipogénesis, lipólisis y oxidación
lipídica, la regulacióndeestasvíasserealizaa través
de laexpresióndereceptoresnuclearescomoelRe-
ceptorRetinoideX(RXR,porsussiglaseninglés),que
pareceserelfactorfundadordelafamiliadeestetipo
de receptores.22 Es entoncesque la activación a tra-
vésdealgunosotrosdelosreceptoresdenominados
“huérfanos”,comoLXR,FXRoespecialmenteeldeno-
minadoReceptorActivadorgammadelProliferadorde
Peroxisomas(PPARγ,porsussiglaseninglés),aumen-tan la lipólisis y regulanelmetabolismooxidativo en
condicionesderestricciónnutricional.PPARγesprinci-palmenteexpresadoportejidoadiposoymacrófagos.
La regulación negativa por PPARγ no sólo afecta eltejidoadiposo,sinotambiénelendoteliovascularoel
linfoide;sehareportadoqueunodelosórganoscon-
sideradocomounbuenindicadordelagravedadde
larestricciónnutricionaleseltimo,aunquetambiénse
hanreportadogradosvariablesdeatrofiaenganglios
linfáticos,bazo,placasdePeyeroapéndicedeinfan-
tesconalgúngradodedesnutrición;sinembargo,las
cuentascelularestotalesdelinfocitosraramenteestán
disminuidasaunencasosgravesdedesnutrición, in-
clusoenestoscasossehaobservadoelaumentode
infiltradoinflamatorioenmucosaintestinalyaumento
delapermeabilidadconaumentodecélulasapoptó-
ticas,23asíquemientrasensangreperiféricadeinfan-
tescondesnutriciónpuedeobservarseunarespuesta
predominantemente antiinflamatoria, en mucosa in-
testinalpuedeobservarseunpredominioderespuesta
inflamatoriaylaalteracióndelmicrobioma.24
LAOBESIDADYLADESNUTRICIÓNCOMOFACTORESACTIVOSDELAPROGRAMACIÓNFETAL
Elembarazoesunestadofisiológico,dondemúltiples
mecanismosderegulacióndelsistemainmunológico
actúande formasimultáneay redundante, siendoel
controlde la inflamaciónunmecanismodevital im-
portanciaparaasegurar laprogresióndelembarazo.
Porejemplo,enetapastempranasdelaimplantación
del óvulo fecundado el endometrio expresa un am-
bienteproinflamatorioque facilita su anidación.25 La
obesidado la restricciónnutricionalen lamujerges-
tantepuedenalterarelequilibriomaterno-fetalypro-
vocar la pérdida de la gestación; sin embargo, este
escenario no parece ser frecuente; en contraste, tal
exposiciónpuededeformausualalterarlaorganogé-
nesisdediferentestejidos,órganososistemaseinfluir
en el desarrollo embrionario, fetal, neonatal o en la
vidaadultaporlaexposiciónin utero.
Tantolaobesidadcomolarestricciónnutricionalpue-
denprovocarlaalteracióndelaabiogénesisfetal,se
haobservadoqueladiferenciacióndepreadipocitos
aadipocitospuedeserafectadaadiferentesedades
gestacionales, resultando en diferentes grados de
afectación y programación fetal. Por ejemplo, se ha
reportado que la restricción nutricional induce en
el adipocito una alta sensibilidad a la acción de los
glucocorticoides,loquepermiteelaumentodelain-
flamación.26Utilizandounmodeloen ratassehade-
mostradoquelasobreexpresióndePPARγgeneraunadisminuciónenelnúmerodeadipocitosen lascrías
demadrescon restricciónproteicadurante lagesta-
ción,26-28másaún,estasratasconrestricciónnutricio-
nalin utero,alllegaralavidaadultatienenunalimita-
dacapacidadparaacumularlípidos,loquesesumaa
lacondicióndehipertrofiadeladipocitoyunaumento
en los niveles de lipogénesis y lipólisis;26,29 hasta el
momentosedesconocequéestímulodesencadena
enlavidaadultalosefectosdelaprogramaciónfetal
in utero (Figura 7b-c). Sin embargo, se ha observa-
a b c
Embarazo
Organogénesis fetal
Inflamación fisiológica
Órganos y tejidos normales
Embarazo + obesidad
Organogénesis fetal
Inflamación no regular
Organogénesis alterada
Programación fetal
¿Estímulo desencadénate?¿Inicio programado?
Embarazo + restricción nutricional
Organogénesis fetal
Organogénesis alterada
Programación fetal
F7 Participación diferencial de la inflamación en diferentes estados nutricionales durante el embarazo. a) Embarazo fisiológico, b y c) la inflamación puede afectar los procesos de organogénesis tanto en condición de obesidad como desnutrición in utero, resultando en la patología de diversos órganos o sistemas en la vida adulta. Hasta el momento se desconoce si existe un estímulo desencadenante en la vida adulta, o si el inicio de la manifestación patológica se debe a una condición “instructiva fetal” en la programación fetal.
22 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 23
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
CONCLUSIÓN
Losmecanismosqueoperanen laprogramación
fetal son complejos y actúan a múltiples niveles;
sinembargo,laparticipacióndelosprocesosinfla-
matorios parece ser un factor determinante en el
desarrollodelaprogramaciónfetal;lainflamación
estápresentecomoun factorconductordeorga-
nogénesis, lo que favorece su acción en etapas
tempranas y quizá condicionante de patologías
aparentemente opuestas como la obesidad o la
restricciónnutricional.INTRODUCCIÓN
Laprevalenciadesobrepesoyobesidadenlama-
yorpartedepaísesdesarrolladoshapresentadoun
marcado incremento durante las últimas décadas,
nosóloentrelapoblaciónadulta,sinocadavezen
nivelesmásalarmantesyenformaprogresivades-
de lasetapasmás tempranasde la infancia, ycon
ella lascomorbilidadesasociadasqueconstituyen
el síndrome metabólico. Además de los factores
genéticos,hormonalese influenciametabólica, los
factoresambientalesfetalesylanutriciónneonatal
juegan papeles muy importantes en el desarrollo
deobesidad.1,2
La evidencia científica actual derivada de estudios
clínicos y epidemiológicos permite demostrar que
lasintervencionesnutricionalestantoenlavidafetal
como en la neonatal, ya sea por desnutrición ma-
terna,obesidad,diabetesgestacionalocrecimiento
aceleradoderecuperación,estánasociadasconuna
mayorpresenciadeadiposidadenlavidaadulta.Alo
largodel tiemposeha intentadoexplicarestefenó-
meno,yhastaelmomento,desdeelpuntodevista
delanutriciónperinatalexistenvariashipótesisinte-
rrelacionadasquesehanplanteadoenelterrerodel
desarrollodelaprogramaciónenobesidad.
Elconceptodel“fenotipoahorrador”fueinicialmen-
te propuesto por Hales y Barker en 1992, que en
estecaso,explicabacómo lamalnutrición in utero
podría resultar enmodificaciones en el desarrollo
fetal con la finalidad de adaptarse y sobrevivir en
unambientenutricionalcarente.Mientrasquepara
Singhal y Lucas el crecimiento de recuperación
posnatal acelerado podría ser aún más importan-
te,particularmenteenaquellos reciénnacidospe-
queñosparalaedadgestacionalconmuchomayor
riesgodecomplicacionesmetabólicasa largopla-
zo.Ydeestasdosprincipaleshipótesissehandes-
prendidootrasmásque incluso lleganaproponer
unirambasteorías,entrelasqueseplanteaprimor-
dialmentequeelmalensamblajeentrelanutrición
adversaprenatalyunanutriciónnormaloabundante
posnatalpudierantenerefectosaúnmásrelevantes
en laprogramación y comorbilidadesmetabólicas
durantelaetapaadulta.3
El desarrollo fetal censa el ambiente durante ven-
tanasespecíficasdesensibilidadyoptimiza las res-
puestasmetabólicasfuturasporreprogramaciónde
sugenoma;estareprogramaciónfavorecelasuper-
vivencia temprana pero potencialmente causa una
predisposición a enfermedades crónicas en etapas
posterioresde lavida.2El sobrepesoduranteperio-
doscríticosdeldesarrollocomoenlavidafetaloneo-
natalhademostradoincrementarelriesgodeobesi-
daddurantelavidajuvenilyadulta.Aunquenotodos
losmecanismosestántotalmentecomprendidos,las
hormonascirculantescomoinsulinayleptinajuegan
unpapelcríticoeneldesarrolloyprogramaciónde
los circuitos hipotalámicos que regulan el balance
energético.1 Lamalnutrición durante periodos críti-
cosdeldesarrollotantoin uterocomodurantelavida
posnatalsehanasociadocomofactorderiesgopara
obesidadysehanrelacionadoaenfermedadesme-
tabólicasalolargodelavida,posiblementeafectan-
doeldesarrollodecircuitosneuronalesencargados
delaregulacióndelbalanceenergético.
Cadavezseacumulaunamayorevidenciaquesu-
gierequeelambienteperinatalpuedesercríticoen
Nutrición y lactancia en bioprogramación fetal
Dra. Guadalupe Nayely Garibay NietoDra. Eréndira Villanueva OrtegaDra. María José Garcés Hernández
24 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 25
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
el desarrollo del sistema nervioso central y en los
mecanismos que a este nivel regulan el balance
energéticoyelmetabolismo;tantofactoresgenéti-
coscomoambientalesenlavidaposnatalpermiten
determinarlaregulacióndelacomposicióncorpo-
ralalolargodelavida,yenelloparticipandemane-
ramuydecisivatantolanutriciónmaternaypaterna
comolasaludgestacional.3
Lasintervencionesnutricionalesquesehanobser-
vadoprimordialmenteenanimalesenlasdiferentes
etapascríticasdeldesarrollo,demuestrancómo la
nutriciónen lamadreembarazada tiene lacapaci-
dad de modular la expresión de distintos perfiles
genéticos en forma permanente en sus descen-
dientes, mediante mecanismos epigenéticos, ya
seapormetilacióndelADN,modificacióndehisto-
nasymodificacionesalRNAnocodificante,por lo
quecomonospodemos imaginar, estosprocesos
epigenéticos pueden llegar a tener implicaciones
muy importantes, que en el tema que nos ocu-
pa actualmente, podrían incrementar el riesgo de
presentarobesidadysusnomenosrelevantesco-
morbilidades.4
DEFINICIÓN
Haceuncuartodesiglo,BarkeryOsmondenlaUni-
versidad de Southampton, Inglaterra propusieron
el concepto de programación fetal asociando la
presenciadeenfermedadescrónicasenadultosjó-
venesenlosquesesugeríaquehabíansidosome-
tidosaestrés intrauterinomanifestadocomopeso
bajo al nacimiento.5 Barker yHales propusieron la
hipótesis del fenotipo ahorrador, donde exponían
quelosfetosexpuestosacondicionessubóptimas
durante la vida intrauterina sufren un proceso de
desarrollo programado en anticipación tanto a las
condiciones intrauterinasque lepermitanadaptar-
seyasuvezaposiblescondicionessubóptimasen
lavidaposnatal.Silascondicionesposnatales,con-
trarioaloesperado,sonóptimasylosrecursosson
abundantes, el organismo preparado para un am-
bienteadversoycarentedenutrientes(enlavidafe-
tal),seenfrentaaunambientedistinto,paraelcual
noestáadaptadoyporlotantoesmássusceptible
adesarrollarenfermedadescrónicas.6
El concepto de programación fetal que se reconoce
comounperiododeplasticidaddeldesarrollo,existe
enotrosperiodoscríticosquevanmásalládesólo la
vidafetal,comoelpreconcepcionalylavidaposnatal
temprana.
NUTRICIÓNPRENATAL
Desnutrición materna
Sontreslosprincipalesmodelosdemalnutriciónma-
ternaqueesencialmenteresultanenproductoscon
pesobajoalnacimiento,yellopuededeberseaque
lamadrehayasidosometidaaunadietabajaenpro-
teínas,a restricciónalimentariaengeneral,conuna
disminucióndelrequerimientocalóricopordíayliga-
duradelaarteriauterina(loquellegaasimularuna
insuficienciauteroplacentaria)enlasgestantes.
Losestudiosrealizadosdurantelahambrunaholan-
desa son particularmente ilustrativos para evaluar
elestrés in utero.Durantelos4mesesdeduración
delahambruna(diciembre1944aabril1945),lara-
cióndiaria otorgada a los individuos fuede400 a
800 calorías. Las observaciones revelaronque los
fetosdesnutridosdurantelagestacióntempranatu-
vieronunperfilde lípidosaterogénico, incremento
del riesgo cardiovascular y disminuciónde la fun-
cióncognitiva.Latoleranciaalaglucosaestuvoal-
teradaentodoslosfetosexpuestosa lahambruna
pero fue particularmente evidente durante el final
delagestación.7-9Estudiosderivadosdeesteeven-
tohistórico,mostraronqueelriesgodeobesidada
los19añosdeedadenloshijosdemadresdurante
la primera mitad de la gestación, expuestos al in-
vierno durante la hambruna holandesamostraron
un riesgo significativamente mayor comparados
con lasmadres no expuestas;mientras quepor el
contrario,aquellosquefueronexpuestosalaham-
brunaduranteel tercer trimestrede lagestacióny
en lavidaposnatal temprana,mostraronunmenor
riesgodeobesidad.10
Loscambiosenelbalanceenergéticoyladisponibi-
lidaddenutrientessemodificanenelestrésyvíasde
señalizaciónanivelcelular.Variasdeestasvíasdees-
tréstambiénsemodificanensíndromemetabólicoy
diabetes.Ladesnutriciónmaternapuedeincrementar
la grasa retroperitoneal e incrementar la proporción
decélulaslargasdeadipocitosenlagrasavisceral.En
ratasconrestricciónproteica, lacaptacióndegluco-
samediadapor insulinay la lipólisisdependientede
insulinaestánreducidasenadipocitos, indicandore-
sistenciaainsulina.7
Lagananciaponderal aceleradaen lavidaposna-
talnosóloesunfactorderiesgoparaobesidaden
individuosprematurosoconpesobajogestacional,
tambiénloesparareciénnacidoseutróficos.8
Existen numerosos cambios que pueden ocurrir
por desnutrición in utero y que pueden contribuir
a lapresenciadeun fenotipodeobesidaddurante
lavidaadulta.Enanimaleshembras,particularmen-
tequienes tuvieronel antecedentede importancia
dehabersidoproductodemadrescondesnutrición,
sehaobservadoeldesarrollodehiperfagiaypredi-
lecciónporalimentosconaltocontenidodegrasas.
Al igualqueenanimales, tantohembrascomoma-
chosdemadresconrestricciónproteicadurante la
gestación, suelenmostrar un comportamiento con
preferenciaporalimentosricosengrasaencompa-
raciónconcontroles,ademásdepresentarunadis-
minuciónconsiderableenlaactividadfísica.11
Ladesnutriciónmaternaacompañadadesobrenu-
triciónposnatalenelproducto,predisponealincre-
mentodelaexpresiónenesteúltimodemoléculas
queregulanpositivamenteelapetito,comoelneu-
ropéptidoY (NPY)y laproteínaagouti-relacionada
yaladisminuciónenlaexpresióndemoléculasre-
lacionadas con saciedad y aumento del consumo
de energía como la propiomelanocortina.12 Estas
alteraciones pueden inducir cambios en la com-
posición corporal, llevando a un incremento en la
relación circunferencia de cintura/cadera para un
determinadoíndicedemasacorporal(IMC)eincre-
mentoenlagrasavisceral,talycomosehademos-
tradoenestudiosrealizadosensereshumanos.13,14
Ladesnutriciónmaternapuedetambiéninfluenciar
el desarrollo del sistema musculoesquelético así
como sus capacidadesmetabólicas, donde se ha
observado particularmente alteración en el trans-
portedeglucosamediadoporGLUT-4yresistencia
alainsulina.15,16
SerealizóunestudioenGuatemaladondealosin-
dividuosreclutadosselesasignóarecibirunsuple-
mentoaltoenproteínasosuplementosinproteínas
duranteelembarazo,lactanciaeinfanciatemprana.
Lossujetosasignadosalsuplementoaltoenproteí-
nasnacieronconunmayorpeso,ganaronmástalla
ytuvieronnivelesséricosdeglucosamásbajosque
elotrogrupo.17,18
Sobrenutriciónmaterna
Pesealpotencialdelainfluenciapaternaenelpeso
corporal y funciónmetabólicaen susdescendien-
tes, la asociación entre adiposidad parental y el
pesoalnacimientoconobesidaden lavidaposte-
riortieneunaasociaciónmásfuerteconcaracterís-
ticasdelamadre.19,20Elexcesoenlaingestadeca-
loríasylaobesidadestásurgiendocomoproblema
desaludprincipalmenteenpaísesindustrializados,
dondeengeneralsereportaunafrecuenciadeobe-
sidadentre15a20%dentrodelgrupodemujeres
enedadreproductiva.TansóloenEstadosUnidos,
laincidenciadeobesidadenmujeresembarazadas
vade18.5a38.3%,elIMCprenatalesunfuertepre-
Nutrición y lactancia en bioprogramación fetal
26 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 27
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
dictordelpesoalnacimiento,y lasmadresobesas
suelen tenerniñosgrandespara laedadgestacio-
nal entre 1.4 y 1.8 veces más frecuentemente, lo
cual predispone a sus hijos a obesidad en la vida
adulta.Todoestocobramayorimportanciasiconsi-
deramosquemásde40%delasmujeresdurantela
etapadegestaciónpresentanun incrementopon-
deralmayoralrecomendado.21Estoshallazgoshan
sido descritos inicialmente en modelos animales
dondelamayoríadelasvariablespuedensercon-
troladasenformamuyestricta.22,23
Quizáunodelosmodelosquemássehaestudiado
desdeelpuntodevistadelasobrenutriciónmaterna
ysusefectosmetabólicosenlosdescendientes,es
ladiabetesgestacional. Enciertosgruposétnicos,
particularmenteenindiosPima,elriesgodepresen-
tarobesidaden losdescendientesdemadresque
presentarondiabetesgestacional llegaa serhasta
diezvecesmayorqueenlapoblacióngeneral,pre-
sentándose inclusoconalteraciónde la tolerancia
a laglucosadesdeetapas tan tempranascomo la
escolaryadolescenciatemprana.24
Enelcasodemodelosanimalescomolasratasque
cursan con diabetes gestacional comparadas con
ratas control, se observa que sus crías tienen una
mayorpredisposicióndepresentarhiperfagia,obe-
sidad y otras enfermedades metabólicas, al igual
queenratasquehantenidocomoantecedentede
importancia desnutrición in utero, también se han
observado modificaciones estructurales y funcio-
nales a nivel hipotalámico, entre las cuales desta-
can un incremento en la inmunopositividad para
neuropéptidoY,péptidorelacionadoagoutiygala-
nina,asícomodisminuciónenlainmunopositividad
para propiomelanocortina y hormona estimulante
α–melanocortina (α–MSH) en el núcleo arcuato.Todos estos hallazgos resaltan la importancia de
influenciadelaalimentaciónduranteelperiodode
lactanciaquesindudatieneefectosdegranimpor-
tanciasobrelaprogramaciónmetabólica.25
El nacimiento en madres obesas es un factor de
riesgoquepredisponeasuhijoatenermayorcan-
tidaddemasagrasacorporal,nivelesmásaltosde
leptinayresistenciaainsulina.3,26
Nosóloelhechode tenerobesidadmaternaesun
factorderiesgoparasusdescendientes,yaqueelte-
nerunadietaricaengrasasyengeneralunaalimen-
taciónhipercalóricaduranteelembarazotieneefec-
tossecundariosenelproducto,talescomosíndrome
metabólico, hiperinsulinemia, resistencia a insulina
eincrementoeneldepósitodegrasacorporal.
En estudios realizados en ratas, además de los
efectos metabólicos, la hiperinsulinemia también
hademostrado tener la capacidaddemodificar la
formación de circuitos neuronales relacionados
conlaregulacióndehambreysaciedadanivelde
sistemanerviosocentral,induciendosupreferencia
por alimentos predominantemente hipercalóricos
compuestosdegrasaysucrosa.27
Además existe evidencia de que la dieta materna
altaengrasaspuedealterarelepigenoma,dema-
nera talquedichosefectossepueden transmitira
futurasgeneraciones.28,29
NUTRICIÓNPOSNATAL
Laalimentaciónposnatal sinduda juegaunpapel
muyimportanteenelpropiocrecimientoposnataly
esengranparteresponsabledelgradoyvelocidad
delcrecimientoderecuperaciónqueocurre;porlo
quelasobrealimentaciónposnataltempranapuede
acelerarelcrecimientoyexacerbarlosriesgos.8
El riesgo más importante de la modificación en la
programación metabólica consiste en la interven-
ción como ya se ha mencionado durante las ven-
tanascríticasdeldesarrollo,quesindudatienensu
principalefectoenetapasmuytempranasdelavida
eneldesarrollodeórganos,quesibienyasehanfor-
Nutrición y lactancia en bioprogramación fetal
madopara laetapaposnatal temprana,aúnexisten
procesosdemaduraciónquenosehanconcretado
totalmente,comoeselcasodelosislotespancreáti-
cosylasneuronas,yquesindudaunaalteraciónen
suprogramaciónpodría llevar al individuoadulto a
enfermedadescrónicasyalteracionesde loscircui-
tosdehambreysaciedad.30
Hasta la fecha la sobrealimentación temprana, parti-
cularmente en recién nacidosmuy pequeños para la
edadgestacionalsigueconsiderándoseundilemaen
elmanejoclínico,yaqueporunladounaalimentación
relativamenteagresivapodríacontribuiramejorarelde-
sarrollocerebral,mientrasqueporelotro,está latente
elriesgomuyimportantedeinducirenfermedadescró-
nicascomoobesidad,diabetes,enfermedadescardio-
vascularesyotrascomorbilidades.31
De acuerdo a la hipótesis predictiva –adaptativa–,
un animal puede adaptarse específicamente a su
entornotempranamente(in uterooinmediatamente
posnatal)yentérminosmetabólicosydeequilibro
energéticoun fetoquesufriódesnutrición in utero
seencuentraprogramadoparaalmacenarsiempre
quehayadisponibilidad,portanto, lasobrealimen-
taciónposnatalserásuficienteparaalmacenarma-
yor energía de la necesaria en forma de grasa, lo
cualconsecuentemente incrementaráel riesgode
obesidaddurantelavidaposnatal.3
El crecimiento posnatal acelerado está asociado
con niveles elevados de leptina que se obtienen
principalmente durante el periodo de succión al
seno materno. La elevación de leptina en forma
crónicapuedellevaral largoplazoaldesarrollode
resistenciaaleptinaacompañadadehiperfagiaein-
crementodeacumulacióndeenergía.32
Lostrabajosrealizadosenratasalascualesensuvida
posnataltempranasemodificólacantidaddehidra-
tosdecarbonoporunasuplementaciónalimentaria,
mostraronunincrementoenlasecrecióndeinsulina,
ysecreequeen formacrónicaestosniveleseleva-
dos de insulina tienen la capacidad de causar una
modificaciónpermanenteenlaprogramacióndelos
centrosdehambreysaciedadanivelhipotalámico,
locualsetraduceclínicamenteyalargoplazoenhi-
perfagia,incrementodelagananciaponderalyotras
alteracionesmetabólicasenlavidaadulta.33
Ensereshumanossehaobservadoquelarápidaga-
nanciaponderal inmediatamentedespuésdelnaci-
mientoesunmuyimportantefactorderiesgoparael
desarrollodeobesidadalolargodelavida.Porcada
100gdepesoqueunniñoganaenlaprimerasema-
nadevida,elriesgoasociadoaobesidadenlaedad
adulta incrementahasta28%, inclusoenniñosque
hayantenidounpesonormalalnacimiento.34
Losestudiosrealizadosenmodelosanimalesdanpie
paraponerencontexto laprogramaciónmetabólica
alteradaensereshumanos, locualseempezóaob-
servarmás frecuentemente a través de patrones de
crecimientopococomunesdesdeladécadade1940,
cuando la alimentación al senomaterno disminuyó
paradarpasoalaalimentaciónconfórmulaslácteas
yconello,tambiénunaablactaciónmástemprana,en
quienesseobservabaalañodenacimientounaga-
nanciapromediomayor (224g)a losquesehabían
alimentado con senomaterno y a quienes se había
introducidoalaablactaciónposterioralas16semanas
de vida. Que además de tener una mayor ganancia
ponderalensusprimerosañosdevidasepudoobser-
vareldesarrollodeobesidadyriesgocardiovascular
ensuvidaadulta.35,36
En estudios que evalúan el desempeñode la die-
taperinatalenelriesgoasociadoaobesidad,seha
encontrado la alimentación exclusiva al senoma-
ternocomounfactorprotectorparaobesidad,yasí
mismo la alimentación con fórmulas lácteas y
concretamente de su contenido, se ha asociado
con una ganancia ponderalmás acelerada y a su
vezconunmayorriesgoafuturodeobesidad.37
28 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 29
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
La leche humana tiene el siguiente porcentaje de
distribución energética: 42% hidratos de carbono,
52.9%grasasy5.1%deproteínas.Esmuyimportan-
tecomentarquehabitualmentelaalimentaciónsu-
plementariaycomplementariaalalactanciasuelen
ser alimentos que tienen una alta densidad de hi-
dratosdecarbono,principalmentebasadosenazú-
caressimples,locualmodificaelaporteenergético
quellegaaincrementardesde10a30%másdehi-
dratosdecarbonoyadisminuirlacantidaddegra-
sas. Basados en lo observado enmodelos anima-
les,cabría laposibilidaddequeensereshumanos
la introducciónmuy tempranade alimentos como
cereales, frutas o jugos de frutas durante la etapa
de lactancia,podríaexponeral individuoapropor-
ciones elevadas de hidratos de carbono durante
unperiodocríticodeldesarrolloenlavidaposnatal
temprana,locualpodríapredisponeraconsecuen-
ciasdeletéreasalargoplazoentérminosdeobesi-
dadysíndromemetabólico.30
Hastalafechaaúnexisteciertacontroversiaenlos
beneficiosdelalactanciamaternaexclusivaydela
duración idóneadeeste tipodealimentaciónpos-
natal en cuanto al riesgo asociado a sobrepeso u
obesidad, particularmente por todos los factores
que suelen estar implicados. Sin embargo, la evi-
dencia acumulada se presenta en favor de la lac-
tanciamaternaexclusivacomofactorprotectorante
sobrepesouobesidad.38
Monastaycolaboradoreshanestudiadoevidencia
sobre los determinantes tempranos asociados a
obesidad(5añosdeedad)enestudiosderevisión
sistemática,dondeseencontróqueelantecedente
de no haber recibido lactanciamaterna o haberla
recibidodurantecorto tiempo fueunoentrecinco
factores asociados con sobrepeso y obesidad en
niñosposteriormenteensuvidaadulta.39
Elgrupode trabajode laOMSacercadelprotocolo
dereferenciadecrecimientohaevaluadoelimpacto
quetieneelmomentodeintroducción, lafrecuencia
yeltipodealimentacióncomplementariaenunestu-
dioprospectivo.Sereclutaroncercade500madrese
hijosdurantelaprimerasemanadevidaensietepaí-
ses,alosquesedioseguimientodurante8meses.Se
observóunagananciaponderalyde tallamás lento
enaquelloslactantesaloscualesseintrodujoalimen-
tacióncomplementariaantesdelos4mesesdevida
comparadoconaquellosquelarecibieronentrelos4
a6meses(WHO2002).Estudiosdecohorteprospecti-
vosencontraronunriesgomenordesobrepesouobe-
sidadconunaduraciónmásprolongadadelactancia
maternaexclusiva;estoshallazgossehaceneviden-
tes inclusodesde lasemana4devida,dondeseha
podidoobservarunagananciaponderalmenosace-
lerada en los recién nacidos alimentados exclusiva-
mentealsenomaternoencomparaciónconaquellos
alimentadosconfórmula.40,41
EFECTODELALACTANCIA ENELSOBREPESOYLAOBESIDAD
Eltipodealimentacióndurantelaetapaneonataly
la lactancia, ya seamediante lechematernao fór-
mulas industrializadas, es unode los factores que
más se ha analizado en relación con el desarrollo
de sobrepeso y obesidad. Existe asociación entre
elmododealimentaciónenlaetapaneonatalylas
diferenciasenlacomposicióncorporalenla infan-
ciatemprana,encontrándoseunamayorvelocidad
degananciaponderalenloslactantesalimentados
con fórmulas industrializadas.42 Por otra parte, se
haobservadoquelosniñosalimentadosconleche
maternamuestranunamenorgananciadepesoy
de grasa corporal.43 Se ha señalado que el efecto
protector de la lactanciamaterna es dosis depen-
diente, encontrándose una menor prevalencia de
obesidadamayortiempodelactanciamaternadu-
rante el primer añode vida.44 Se encuentra exten-
dida lacreenciadeque losniñosalimentadoscon
fórmulas industrializadas tienenventajasenelcre-
cimiento,sinembargo,sehademostradoqueenlos
primeros 12meses de vida los niños alimentados
con lechematerna y fórmula crecen igual en rela-
Nutrición y lactancia en bioprogramación fetal
ciónanúmerodecentímetrosganadospormes,y
solamenteseobservaunamenorgananciadepeso
enaquellosalimentadosconlechematerna.45Esdi-
fícilestablecersielefectodelaalimentaciónalseno
materno es debido a factores propios de la leche
humanaobiena laspropiedadesnobenéficasde
lasfórmulas.Sehaencontradoquelaalimentación
con fórmulas enriquecidas conmacronutrimentos
es deletérea para las condiciones metabólicas y
cardiovascularesenlaadolescencia.46Lalactancia
maternasehaasociadoconotrosefectosbenéficos
sobrelaprogramacióndelriesgometabólicoycar-
diovascular,comoelobservadoen ladisminución
dela incidenciadediabetesmellitustipo2engru-
posdealtoriesgo42,43,47oenlaprevalenciademeno-
resnivelesdepresiónarterialenpacientesadultos
con el antecedente de prematurez y alimentados
al senomaternoencomparaciónconaquellosali-
mentadosconfórmulasindustrializadas.
Lacomposicióndelalechematernadifieredelaconte-
nidaenlasfórmulaslácteas.Lalechehumanacontiene
factoresdecrecimiento,enzimas,hormonasycitocinas
que lahacenúnicayútilpara lamaduracióngastroin-
testinalyproteccióncontraenfermedades infecciosas
ymetabólicas.48Lashormonasqueseencuentranpre-
sentesenlalechehumanason:leptina,grelina,adipo-
nectina,factordecrecimientosimilarainsulina(IGF-1),
obestatinay resistina.Estashormonas interfierenenel
balanceenergéticoytienenunimpactoeneldepósito
degrasa.Lasaciedadenniñosconlactanciamaterna
seencuentrareguladaporloscambiosenlacomposi-
cióndelalechedurantelaalimentación,yaquealfinal
decadatomaexisteunmayoraportedegrasa,y libe-
ración de leptina, estimulando la vía de saciedad.48,49
Laadiponectinaes laproteínamásespecíficadel teji-
doadiposo, y seencuentra inversamente relacionada
con laadiposidadypositivamente relacionadacon la
sensibilidada la insulina,por loqueseconsiderauna
hormonaprotectoracontralaobesidadyseencuentra
en la lechehumana.48Las fórmulas lácteas contienen
mayor cantidad de proteínas, contribuyendo a un in-
crementoaceleradodepeso,unaumentoenlasecre-
ción de insulina, una producción de glucosa a nivel
hepático,yunincrementodelaIGF1.Elincrementoen
la secreciónde insulinayde IGF1estimula ladiferen-
ciación del pre-adipocito y la inducción de adipogé-
nesis.50 Se han encontradomayores concentraciones
plasmáticasde insulinaenniñosalimentadoscon fór-
mula, que en aquellos alimentados con lechemater-
na. Esto incrementa el riesgo de presentar obesidad
enunfuturo.Lalechematerna,porelcontrario,induce
nivelesbajosdeinsulina,locualdisminuyelaacumula-
cióndeexcesodegrasaenelcuerpo(Lambet al.,2010).
Lasfórmulaslácteascontienenunarelaciónomega-6/
omega-3que estimula el crecimientode adipocitos y
sudiferenciación,ypromuevemayorinflamaciónenel
cuerpodelbebé.Esta inflamación juegaunpapel im-
portanteenlaprogresióndeobesidad.51
Entérminosgenerales,sehapropuestoquelalac-
tanciamaterna se asocia con una reducción de 4
a20%enel riesgodedesarrollarobesidad,42,43en-
contrandoqueestasdiferenciaspueden ser expli-
cadaspormúltiplesfactores,principalmenteporlas
diferencias en la definición de lactancia materna
exclusiva.43Lamayoríade losautoresconcuerdan
en que la alimentación con leche humana debe
serpreferidasobrelasfórmulasindustrializadas,no
sóloporelefectopotencialenlareduccióndelain-
cidenciadelaobesidad,sinoporlosdemásefectos
benéficosconocidossobreotrossistemas.52
Algunos de estos estudios no han encontrado re-
lación entre el tipo de lactancia (leche materna
y fórmulas)yelporcentajedegrasacorporal, IMCy
sobrepesoenedadesposteriores,yenotrosestudios
el efecto protector de la leche materna desapare-
ce al ajustar variables confusoras.42,53 Por otra par-
te, también se ha señalado que tanto la lactancia
prolongadacomo la lechedemadresdiabéticasy
obesaspuedelimitarelefectoprotectordelaleche
humanasobrelaobesidad,yaúnasociarseamayor
incidencia de aterosclerosis.46 Resulta por lo tanto
indispensable que las mujeres alcancen la edad
reproductivaenlasmejorescondicionesdesalud.
30 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 31
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
Metanálisis de estudios observacionales indican
que la lactancia materna disminuye el riesgo de
obesidaden laedadescolar20%encomparación
conelusodefórmulasindustrializadas,despuésde
ajustar variables biológicas y sociodemográficas
deconfusión.54Porloanterior,ademásdelasven-
tajas inmunológicasysobreelneurodesarrollo,el
posibleefectoprotectordelalactanciamaternaso-
brelaobesidaddeberádeconsiderarseotropunto
deimportanciapararecomendaryfavorecerlalac-
tanciamaternaenlosprimerosmesesdevida.55
OrganismosinternacionalescomolaOMS(Organiza-
ciónMundialdelaSalud)y laESPGHAN(European
Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology
and Nutrition)recomiendanunaduraciónmínimade
lalactanciamaternade6meses,quedebeserexclu-
sivaenlosprimeros4a6mesesdeedad.56,57
Es importante laparticipacióndelafamiliapara lo-
grar lacolaboraciónenadquirirhábitosdealimen-
tación saludables. No es recomendable alimentar
albebécadavezquellora, lasucciónesper seun
estímulo que condiciona placer, de tal forma que
el reciénnacidopuedeconsolarsealseralimenta-
do, aun cuando no tenga hambre. Esta conducta
puedefavorecerrelaciónydependenciapsicológi-
cadelbinomioalimentación-placer, locualpuede
convertirse en una fuente inapropiada de estabili-
dadquepersistealolargodelavida.
INTRODUCCIÓNDEALIMENTOSSÓLIDOS
Los niños entre 6 y 12 meses requieren fuentes
adicionalesdenutriciónquenosoncubiertastotal-
mentecon las fórmulas lácteas, requiriendodeali-
mentacióncomplementaria.58Laelecciónyeltiem-
poenelquese introducen losalimentossólidosy
su relación con el desarrollo de obesidad no han
sidoesclarecidos.Losresultadosdeestosestudios
son insuficientesyno tienenunseguimientoa lar-
goplazo;además,eltipodealimentosintroducidos
enlalactanciasondiversosparacadapoblación,y
de acuerdo a su composición pueden otorgar un
diferenteriesgoparaeldesarrollodeobesidad.Sin
embargo, parecería que la introducción temprana
y abundante de jugos de frutas, particularmente
industrializados, ademásde frutasycereales, con-
dicionaunagananciadepesoexcesiva, alterando
los mecanismos hormonales y de saciedad que
repercuten en forma negativa en los hábitos de
alimentaciónenetapasfuturas.
En loque respecta a la introducciónde alimentos
sólidos lamayoríade lasguíasactualesnocuenta
con evidencias contundentes, requiriéndose de
estudios que permitan esclarecer los efectos de
alimentos y los nutrientes específicos en el creci-
miento,desarrolloyestadometabólicoenelprimer
añode vida. LaOMS y ESPGHAN recomiendan la
introducción de la alimentación complementaria
entrelos4a6mesesdeedad.56,57
Elprimerañodevidaesunperiododerápidocreci-
mientoylasnecesidadesenergéticassonmásaltas
conforme losniños sevuelvenmásactivos.Losni-
ñospequeñosempiezanaejercersuindependencia
enlaeleccióndealimentosylospadrespuedenen-
frentarseaniñosque rechazan la comida.Sedebe
deeducaralospadresparaestablecerunarutinade
trescomidasydosrefrigeriosaldíaynopermitirque
elniñoseaelqueestablezcalasreglasparacomer.
Hacer tiempoparadisfrutarde lacomidaen familia
debe ser unaprioridadpara ayudar a losniñospe-
queños a establecer buenos hábitos alimenticios
para el futuro.59 Es indispensable tomar en cuenta
quelosmecanismosdeapetitoysaciedad,asícomo
deacumulacióndesustratosygastoenergéticoter-
minansubioprogramaciónenlosprimerosdosaños
delavidaposnatal,porloqueloshábitosadquiridos
enestaetaparepercutirándemaneraimportanteen
laspreferenciasy lacomposicióncorporaldeestos
individuosenetapasposterioresdesuvida.
Nutrición y lactancia en bioprogramación fetal
RECOMENDACIONESGENERALESPARAFAVORECER UNAALIMENTACIÓNSALUDABLEENLOSPRIMEROSDOSAÑOS DEVIDA
Unadietasaludabledeberásersuficiente,equilibra-
da,inocua,variadaycompleta,debiendoconservar
unbalancedemacronutrimentoscon55a60%de
hidratosdecarbono,15a20%proteínasy20a25%
de lípidos.Apesarde lascontroversiasqueexisten
sobre alimentación infantil, diversos autores con-
cuerdanenalgunospuntossobrelaintroducciónde
alimentacióncomplementariaenelprimerañodela
vida,como:60-64
1. Favorecer la lactancia exclusiva en los primeros
seismesesdevida.
2. Nointroducirlaalimentacióncomplementaria
antesdelasemana17ydespuésdelasema-
na26devida.
3. Noforzarlaintroduccióndealimentos,yaquese
hasugeridoquelospacientesrequierende10a
15exposicionesaunalimentoparaaceptarlo.En
casoderechazoaunalimento,sepuedeintentar
nuevamentesuintroducciónunaadossemanas
después.
4. Introducir un alimento a la vez y vigilar si se
presentanreaccionesporcincoasietedías.
5. Iniciar la alimentación complementaria con pe-
queñasporciones(deunaadoscucharadas)una
vez al día, e incrementar gradualmente a dos a
cuatrocucharadas.
6. Delosseisa los12meses, iniciaralimentación
unavezaldíaeincrementargradualmentehas-
ta establecer tres alimentos y dos colaciones
pordía.
7. Permitir que los niños regulen lo que quieren
comer.
8. Existe controversia sobre cuál es elmejor tipo
dealimentoparainiciarlaablactaciónysehan
sugeridoprincipalmentedos:
• Iniciarconcerealesinfantilesfortificados(con
hierro,vitaminas)comenzandoconarrozyde-
jandoeltrigohastadespuésdelosochome-
sesdeedad.
• Iniciarconverdurasyposteriormentefrutaspara
evitarelrechazodelasprimerasalacostumbrar-
sealsabordulce,siendoestarecomendaciónla
másaceptadaenlaprácticapediátrica.
9. Noserecomiendanlasdietasvegetarianasenlos
primerosdosañosdevida.
10.Preferirlosalimentosnaturalessobrelosindus-
trializados.
11. Se recomienda evitar o retardar la introducción
depotencialesalérgenoscomopescadoyhuevo
hastalos12meses.
12. Lalechenodeberádeser laprincipalbebidades-
puésdelos12mesesdeedadynoserecomienda
introducir lechedevacaantesdeestaedad.Lale-
che deberá ofrecerse sin suplementos, evitando
mezclarlaconchocolate,vainilla,avena,azúcar,etc.
13. Introduciralimentosricosenproteínascomocar-
ne, queso, yogur y leguminosasdespuésde los
nuevemesesdeedad.
14. Elconsumodebebidasconaltoaportecalórico
disminuyeelconsumodealimentossólidos,por
loquesedebendeevitaralimentoscomojugos,
refrescos,yogur,dulces,néctares,gelatina,etc.El
usoprolongadodelbiberóncondicionaunexce-
soenlaingesta(delecheojugo)siendounfactor
deriesgoparaeldesarrollodeobesidadtempra-
na.Serecomiendalimitaringestadejugosonéc-
taresentodaslasetapasdelainfancia.
15. Fomentar el consumode agua natural desde el
inicio de la ablactación, aproximadamente de
cuatroaochoonzaspordía.
16. Limitarelconsumodesal.
17. Evitarelconsumodeendulzantesnaturales(miel,
azúcar,mermelada,cajeta,etc.)yartificiales,cafeí-
nayalimentosconaltocontenidocalóricocomo
dulces, pasteles, galletas con azúcar, cereales,
chocolate(encualquieradesuspresentaciones)
yhelados.
32 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 33
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
18.Evitarelconsumodealimentosaltosenhidra-
tosdecarbonocomopandulce,pizza,paste-
les,cerealesconazúcarygalletasconazúcar
ochocolate.
19.Limitar la ingesta de grasas de origen animal
como mantequilla, tocino, chorizo, mante-
ca, crema,quesocrema, así comoprocurarel
consumo de productos lácteos descremados
desdelosdosañosdevida.Evitarofreceralos
pequeñosalimentos fritos,empanizadosoca-
peados.
20. Fomentarelconsumodecolacionessaludables.
21. Elnúmeroytamañodelasporcionesdebenade-
cuarseparalaedad.
22. Las verduras deben ser el alimento clave para
equilibrarlaalimentación.
23. Debepromoverse laconvivencia familiar,procu-
rando,enlamedidadeloposible,sentarsejuntos
alamesaentodoslostiemposdecomida.
24. Establecerdesdelaetapadelactanciahorariosde
alimentación,frecuenciaenlostiemposdecomi-
daypromoverelhábitodeldesayuno.
La alimentación en el primer año de vida se desarro-
llaentresetapas:elperiododelactancia,enelcual la
lechees laúnicafuentedealimento(debenpreferirse
paracomplementarelpechofórmulascomercialesde
inicio).Elperiododetransiciónesaquelenelcualsein-
troducenlosalimentosdiferentesalalecheyqueson
preparadosespecialmenteparaellactante.Debenpro-
curarsealimentosnaturales,preparadosencasaycon
estrictasnormasdehigiene.Laterceraetapaserefierea
laintegraciónaladietafamiliarsaludable.65-66Esimpor-
tanteestablecerreglassobrelaalimentaciónnosóloen
ellactantesinoentodalafamiliaconlafinalidaddein-
cluiralnuevomiembroaunestilodevidasaludableen
esteperiodoenelcuallaprogramacióndelossistemas
deapetitoysaciedadestáaúnenproceso.
INTRODUCCIÓN
Elincrementoenlastasasdeobesidadysobrepesoen
lapoblaciónenlasúltimasdécadasesunapreocupa-
ciónentodoelmundo,porloquesehaconvertidoen
unproblemadesaludpública,tantoporlasenferme-
dadesasociadas,comoporlasimplicacionessociales
yeconómicas.Demaneraparticular,elaumentodela
obesidadenlapoblacióninfantilhasidoconsiderado
trascendentaldebidoaqueestegrupodepoblación
estáenmayorriesgodedesarrollarproblemascardio-
vascularesenedadesmástempranas.Porestarazón,
elenfoquedelasestrategiaspreventivasyterapéuti-
cascadavezmássedirigealosniños.
El problema del sobrepeso y obesidad en los ni-
ñosyadolescentessehaatribuidoprincipalmente
a los cambios en el estilo de vida, como hábitos
de alimentación inapropiados, disminución de la
actividad físicayelaumentodel sedentarismo;sin
embargo,enlosúltimosañossehaacumuladoevi-
denciaquedemuestraqueelorigendelaobesidad
también está determinado, en buenamedida, por
las condiciones nutricias de la madre antes y du-
ranteel embarazo.De tal formaque los reciénna-
cidosqueno tuvieron las condiciones fisiológicas
adecuadas,relacionadasespecíficamenteconuna
mala nutrición (tanto desnutrición como sobrepe-
so/obesidad)delamadretendránmayorpredispo-
siciónadesarrollarsobrepesouobesidadencual-
quieretapadelavidaposnatal.
Desde hace años se reconoce que las condiciones
clínicasdelamujerembarazadaafectandirectamente
al feto.Laprogramaciónfetalesuntemaquehaco-
brado interésenúltimasdécadasunavezqueseha
demostrado en diferentes estudios, que en la vida
posnatallosindividuosquetuvieronciertascondicio-
nesdeestrésocarenciasduranteelembarazo,tienen
másaltasprobabilidadesdepresentarenfermedades
crónicasalolargodelavida,comoobesidad,diabe-
tesmellitustipo2ohipertensión,entreotras.
El propósito de este capítulo es presentar el estado
delconocimientoactualsobreelsobrepesoylaobe-
sidadenlamujerembarazada,lasconsecuenciasen
loshijosdeestasmadres,asícomolasestrategiasque
hanmostradoserefectivasparamejorarsuscondicio-
nesnutricias,afindeprevenirelimpactoquetieneel
aumento de la adiposidad durante la gestación en
algunasenfermedadesdeladulto.
OBESIDADENEMBARAZADAS
Alapardelaumentodelaprevalenciadesobrepeso
yobesidadenlapoblacióngeneral,desdehacemás
de20añosseempezóadocumentarun incremen-
tocrecientedeesteproblemaenembarazadas.Por
ejemplo,enEstadosUnidosdeNorteamérica(EUA),
laproporcióndemujeresembarazadasconuníndi-
cedemasacorporal(IMC)>29kg/m2pasóde16.3%
enelaño1980,a36.4%para1999; locualsignificó
quelaOrganizaciónMundialdelaSalud(OMS)enel
2009reportaraquedesde1993hubounincremento
de70%enunadécadaapartirde1993.EnCanadá,
paraelaño1978laproporcióndesobrepesoyobe-
sidadenembarazadasfuede34%,lacualaumentó
a40%en1992ya53%parael2004.EnlaRepúbli-
caMexicana la informaciónnoesclara;enel2010,
en un estudio del norte de México se analizaron
milembarazadas,dequienesse informóque32.2%
teníasobrepesoy21.1%,obesidad.
Obesidad materna y programación fetal
Dr. Miguel Ángel Villasís Keever
34 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 35
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
Asimismo,lagananciaponderalduranteelembarazo
esunaspectodemucharelevancia,envirtuddeque
esundeterminanteenlasaluddelamadreyelniño;
observacionesenlosEUAentre1990y2007mostra-
ron quemás de 40% de las embarazadas tuvo una
gananciaexcesivadepesodealrededorde30a40%,
conrespectoalasrecomendacionesdel Institutode
Medicina (IOM,por sussiglasen inglés)de losEUA.
Estefueunodelosfactoresquehizoque,enel2009,
estaorganizaciónmodificaralarecomendacióndela
gananciadepeso,afindereducirlosriesgosasocia-
dosconlaobesidadmaterna.Deestaforma,paralas
mujeresconunIMCnormal(18.5a24.9)antesdelem-
barazo,serecomiendaquelagananciaponderaltotal
durantetodalagestaciónseaentre11.25y16kg;en
casodesobrepeso(IMC25a29.9),de7.0a11.25y,
paraobesidad(IMC>30)de5.0a9.0kg.
Lasconsecuenciasquetienenlasmujeresconsobre-
peso y obesidad durante el embarazo sonmúltiples,
condiferentegradodegravedadyampliamenteestu-
diadas.Entreestasseincluyealadiabetesehiperten-
sióngestacional,abortosespontáneos,partosprematu-
ros,malformacionescongénitasymortinatos.Además
del incrementoen la frecuenciadecesáreasypartos
distócicos(enespecial,distociadehombros),dificultad
paradeterminar laposición fetaly tromboembolismo.
Enelposparto tambiénsehandocumentadoproble-
maspara la lactancia, tantoparasu inicio,para lograr
queseaexclusiva,asícomoparasumantenimiento.
IMPACTODELAOBESIDAD MATERNAENSUSHIJOS
Ciertoseventos significativosqueocurren temprano
enlavida,programanalosindividuosencuantoasu
saludyenfermedad.Demanerainteresante,el incre-
mento en las últimasdécadasde las enfermedades
crónicasen lapoblaciónadulta, comodiabetesme-
llitus(DM)tipo2,obesidad,dislipidemia,hipertensión,
así como las enfermedades cardiovasculares, entre
otras,enunprincipioserelacionóconladesnutrición
in utero yalbajopesoalnacimiento,a locualD.J.P.
Barker y colaboradores denominaron programación
fetal. Dicha programación se puede definir como el
procesoporelcuallascélulassedesarrollan,funcio-
nanyseadaptanalambiente,comorespuestasprede-
terminadasquegeneralmentesealojandentrode la
cromatinacelular.Encasoquesepresenteneventos
significativosenlaetapaembrionariaofetal,entonces
dichas respuestas semodificanpara adaptarse y lo-
grar lasupervivenciatemprana,peroprobablemente
tendrán consecuencias, tales como la aparición de
enfermedadesenalgúnmomentodelavidaposnatal.
Más recientemente se ha puesto en evidencia que
tambiénloshijosdemujeresconsobrepesoyobesi-
dadantesdelembarazotienenmayorriesgodepro-
blemas de neurodesarrollo (problemas cognitivos,
trastornospordéficitdeatención,enfermedadespsi-
quiátricas),asma,esquizofrenia,resistenciaalainsuli-
na,DM,hipertensión,enfermedadcoronaria,acciden-
tevascularcerebral,einclusodemuerte.Además,se
hadocumentadocómoelexcesode incrementode
pesoduranteelembarazo,porarribadelasrecomen-
daciones,esotrofactorasociadoadichasenfermeda-
descrónicas. El riesgo incrementadode sobrepeso/
obesidadylascomorbilidadesasociadasenloshijos
demadresconmayoradiposidadha sidoanalizado
enpoblacionesdediferentesedades,desdepreesco-
lares,escolares,adolescentese,incluso,adultos.
Alrededor del año 2000 comenzaron las investiga-
cionesparapoderdeterminarelimpactoquetieneel
sobrepeso/obesidadduranteelembarazoenloshijos.
Losprimerosestudios fueronretrospectivosyposte-
riormentehansidoestudiosconmejoresdiseñosde
investigacióndonde seha vigiladodurante años su
crecimiento,apartirdelnacimiento.
Conrespectoa losestudiossobre las repercusiones
de lasmadres con sobrepeso y obesidad antes del
embarazo,sehademostradodemaneraconsistente
enmúltiples investigacionesqueenelmomentodel
Obesidad materna y programación fetal
nacimiento los hijos de estas madres tienen mayor
peso que cuando las madres tienen un adecuado
estado de nutrición. Para sintetizar la información al
respecto,enel2013enunarevisiónsistemáticayme-
tanálisisdondeseanalizaron45estudiospublicados
hastael2012,sepudodeterminarqueexisteunaclara
tendenciademayorriesgodequeloshijosdemadres
conobesidadantesdelembarazotenganmayorpeso
al nacimiento que aquellas madres con sobrepeso
opesonormal.ComosemuestraenelCuadro1, la
magnituddel riesgoesmayor tantoparaque loshi-
jostenganpesoaltoomacrosomía,elcualparaesta
última condición casi se duplica. Cabe señalar que
losdatosobtenidosporlosautoresdeestemetanáli-
sissebasanenelrecuentodemásde1millóndere-
ciénnacidos.
Por otro lado, cuando se analizó la asociación de
sobrepeso/obesidad en los hijos a partir de la edad
preescolar, tambiénseencontró lamismatendencia
en cuatro estudios: existe mayor riesgo cuando las
madressonobesas(OR:3.06;IC95%;2.68a3.49)que
cuando tienen sobrepeso (OR: 1.95; IC95%: 1.77 a
2.13).Encuantoaesteúltimoaspectoesconveniente
mencionarqueestosdatosseobtuvieronapartirde
cuatroestudiosperodondeseanalizaronmásde10
milniños.Ademásdeestosestudiosdondese logró
realizarmetanálisis (Cuadro1), losautores identifica-
ron otros siete estudios donde se incluyeron desde
438hasta13118niños,enloscualesseconstataesta
misma asociación en todos,menos enunode ellos
(Salsberryet al.,2005),comosemuestraenelCuadro
2.Unpuntoquevalelapenacomentaresqueeneles-
tudiodeLiet al.,publicadoenaño2005,sehizounsu-
banálisisentrelosniñosquenofueronamamantados;
losautoresencontraronque,conestefactor,elriesgo
deobesidad se incrementabademanera significati-
va,pasandodeunOR4.1(IC95%2.6a6.4)aOR6.1
(IC95%2.9a13.1).
Encuantoalagananciadepesoduranteelembarazo
también se han realizado diferentes estudios; en un
metanálisismás reciente donde se reunieron 12 es-
tudiosobservacionalesparacuantificarelefectoque
tieneelexcesodegananciadepesoduranteelemba-
razosobreelsobrepesouobesidadenlosniños.Los
12estudiossepublicaronentreel2004y2012,anali-
zandomásde52000milparesdemadre-hijo,endon-
delaedaddeloshijosalmomentodelaevaluacióndel
estadodenutrición(medianteIMC)variódedosa18
años.Nueveestudios sonpoblacionalesydebuena
calidadmetodológica,ochodeellossonprospectivos.
Demanerageneral,sedeterminóqueexisteunmayor
riesgodesobrepeso/obesidadenloshijosdemadres
quetuvieronexcesodegananciadepeso:OR1.26(IC
95%1.19a1.33);sinembargo,elriesgofuemayoren
losestudiosdemejorcalidad(OR1.50;IC95%1.33a
1.69).Estosresultadosfueronconsistentescuandose
Cua
dro
1 Resultados de diferentes metanálisis sobre el impacto en los hijos de madres con sobrepeso u obesidad
Condición Sobrepeso previo al embarazo Obesidad previo al embarazo
No. estudios OR IC95% No. estudios OR IC95%
Peso alto para edad gestacional (> percentil 90)
20 1.56 1.46 a 1.65 21 2.11 1.97 a 2.27
Alto peso al nacimiento (> 4 000 g)
21 1.53 1.44 a 1.63 22 2.08 1.95 a 2.23
Macrosomía(> 4 500 kg)
9 1.67 1.42 a 1.97 10 3.23 2.39 a 4.37
Sobrepeso/obesidad durante la infancia
4 1.95 1.77 a 2.13 4 3.06 2.68 a 3.49
36 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 37
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
hicierondiferentessubanálisistomandoencuentala
edadde loshijosalmomentode laevaluación (ma-
yoresymenoresde10años),elIMCdelasmadresy
eldiseñodelestudio(retrospectivovs.prospectivos).
A fin de profundizarmás en el temade la ganancia
ponderal enel embrazo,Bayeret al., enel 2014pu-
blicaron un estudio cuyo objetivo era determinar si
lagananciadepesoenalgúntrimestredelembarazo
podía influiralproblemadelsobrepeso/obesidadde
losniños.Analizaron losdatosantropométricosde7
313madres durante el embarazo en cada trimestre,
asícomoelIMCdesushijosaunaedadpromediode
5.8años.Sereportaqueelexcesodegananciapon-
deral totalduranteel embarazo significa incremento
delIMC,enparticular,cuandoelexcesoocurreenel
segundotrimestre.Encontraste,másrecientemente,
trasestudiar977binomios,seasociólagananciapon-
deralexcesivaduranteelprimertrimestreconelincre-
mentodesobrepeso/obesidadalaedaddedos(OR
1.25;1.09a1.42)ycuatroaños(OR1.15;IC95%1.05a
1.25).Envistadeestoshallazgoscontrastantes,hasta
elmomentonoparecehaberconsensoparaconside-
rarsipuedehabermayoromenorriesgodesobrepe-
so/obesidadcuandoelexcesodegananciadepeso
ocurreenalgunodelostrimestresdelembarazo.
Ademásdelsobrepesoyobesidadenloshijosdema-
dresconestascondiciones, la investigaciónrealizada
sehaenfocadoasuscomorbilidades,talesenladistri-
bucióndelaadiposidad,perfildelípidos,cifrasdeten-
siónarterialyresistenciaalainsulina;sinembargo,los
estudiossonlimitadosyloshallazgosnohansidocon-
sistentes.Existenestudiosquedemuestranqueesma-
yorelperímetrodecinturaenpreescolaresoescolares,
hijosdemadresconsobrepesouobesidad.Mientras
quehayinformacióncontradictoriasobrelaasociación
delincrementodecifrasdetensiónarterialaestasmis-
masedades,asícomoconresistenciaalainsulina.
ESTRATEGIASPARADISMINUIRSOBREPESOYOBESIDAD ENEMBAZADAS
Se reconoce ampliamenteque la condición nutricia
delasmujeresantesydurantelagestaciónjuegaun
papel trascendente, tanto para sus hijos como para
ellasmismasaltérminodelembarazo.Engeneral,no
haydudaquellevaracabointervencionesenadoles-
centesymujeresjóvenesconsobrepesouobesidad
paramejorarsuestadodenutriciónconduciráalograr
embarazosmássaludables;sinembargo,elproblema
delaobesidadestanamplioqueenlaactualidades
necesarioimplementarestrategiasparaquelasmuje-
resembarazadasconobesidadganenelpeso reco-
mendado internacionalmente para prevenir o dismi-
nuir el riesgodecomplicaciones.Poresta razón, las
guíasclínicasactualesrecomiendanaconsejarsobre
Cua
dro
2 Estudios sobre la asociación del sobrepeso/obesidad en niños con la exposición a sobrepeso/obesidad durante la gestación
Autor Año de publicación No. niños
incluidos
Edad momento
de evaluación
Resultados
Whithaker 2004 8 994 2, 3, 4 años OR: 2.3; IC95%: 2.0 a 2.6
Li 2005 2 636 2 a 14 años OR: 4.1; IC95%: 2.6 a 6.4
Salsberry 2005 3 022 6 a 7 años OR: 0.46; IC95%: 0.37 a 0.56
Hernández-Valero 2007 438 5 a 18 años OR: 2.14; IC95%: 1.12 a 4.08
Hawkins 2009 13 118 3 años OR: 1.83; IC95%: 1.66 a 2.02
Maddah 2010 6 635 6 a 11 años OR: 1.66; IC95%: 1.1 a 2.3
Janjua 2012 740 5 años OR: 2.92 ; IC95%: 1.75 a 4.91
Obesidad materna y programación fetal
laalimentaciónyejercicio,afindeprevenirlaganan-
ciadepesoexcesiva.
En una revisión sistemática muy amplia, llevada a
caboen InglaterraporelNational Institute forHealth
Researchparadeterminarelbeneficioy losposibles
efectos adversos de las intervenciones dietéticas y
cambiosenelestilodevidaenembarazadas,trasana-
lizar30ensayosclínicoscontroladosyaleatorizados
(ECCA)dondeseincluyeron4503mujeres,sereportó
unareducciónenlagananciadepesoenelgrupode
intervención(tantoconindicacionesdietéticascomo
deejercicio)de0.97kg(IC95%–1.60kga–0.34kg;
P=0.003)comparadoconelgrupocontrol.Talreduc-
ciónfuemuchomayorconintervencionesdietéticas:
–3.36kg(IC95%–4.73kga–1.99kg;P<0.00001.En
las intervenciones dietéticas hubo reducción en el
riesgodepreeclampsia(RR0.67;IC95%0.53a0.85),
en lahipertensióngestacional (RR0.30; IC95%0.10
a0.88)yenelpartoprematuro(RR0.68;IC95%0.48
a0.96).Además,noseobservódiferenciaenelriesgo
parabajopesoalnacimiento(RR0.99;IC95%0.76a
1.29),ni riesgo incrementadoparaalgunacomplica-
cióndelembarazooparaelreciénnacido.Losauto-
rescomentanqueesnecesarioqueestosresultados
sean tomados con cautela puesto que en términos
generales,lacalidaddelosestudiosnoesbuena.En
contrasteconesta información, laColaboraciónCo-
chranepublicóenel2013unarevisiónsistemáticain-
formandoquehastajuliodel2012nohabíaECCAque
hubieranevaluado intervencionespara reducirpeso
enembarazadasconobesidad.
CONCLUSIONES
Ensíntesis,laevidenciaacumuladahastaelmomento
sugierequeunodelosfactoresqueseguramenteha
contribuidoalaumentodelaprevalenciadelsobrepe-
so/obesidad en todo elmundo son las condiciones
nutriciasdelasmujeresgestantes.Anteestacircuns-
tanciasedebendeestableceraccionesparaquelas
embarazadas con y sin obesidad incrementenpeso
dentrodelasrecomendaciones;sinembargo,parece
indispensable hacer intervenciones para prevenir o
tratarelsobrepesoyobesidadenadolescentesymu-
jeresenedad reproductivaantesdelembarazopara
tratarderevertirlatendencia,yaqueentremayorsea
elproblemadeobesidadenlapoblación,elnúmero
mayordeembarazadas con sobrepeso/obesidad se
incrementaráparalelamente.
38 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 39 contenido
INTRODUCCIÓN
Elfenómenodeterminadoporlaexposiciónaunme-
dio ambiente adverso durante la etapa inicial de la
vida yque seasocia aun incrementoen la suscep-
tibilidadadistintasenfermedadesen laadultez,par-
ticularmente lasde tipometabólico,es labasede la
propuesta hipotética realizada por el epidemiólogo
británico David Barker, quien señala que un estado
de sobrenutrición o subnutrición fetal tiene efectos
similaresenellargoplazosobrealgunasáreasdelsis-
temaneuroendocrino,lahomeostasisenergéticayel
metabolismo,condiciónhoyconocidacomoproceso
debioprogramación, llevandoaunincrementoenel
riesgodemorbimortalidaddurantelavidaadulta.
Existe un tiempo de ventana y de alta sensibilidad
duranteeldesarrollotempranoenelquealgunosfac-
toresdelmedioambientepuedenprogramaral indi-
viduoatravésdemodificacionesepigenéticas,enlas
cualesgeneralmenteseasumequeexistelarelación
genes-ambiente. La mayor parte del conocimiento
sobrebioprogramaciónprocededeestudiosenmo-
delosanimalesydeestudiosepidemiológicosenhu-
manos,enesteúltimocasoenparticular,sereconoce
a la cohorte de hambrunaholandesa al nacimiento,
consecuencia del bloqueo alemán en la segunda
guerramundial.
Enlospaísesindustrializadosexistemásinteréssobre
lasconsecuenciasalargoplazodeterminadasporla
sobrenutrición fetal; ejemplo, laexposiciónaunam-
biente gestacional de diabetesmellitus y/o de obe-
sidad materna, circunstancia que afecta hasta 20%
delosembarazos.Loscambiosepigenéticosdebidos
a diabetes materna/obesidad, pueden predisponer
a loshijos adesarrollar unaenfermedadmetabólica
ensuvidaposterioryademás,transmitirlaexposición
a un ambiente adverso a la nueva generación. Este
círculo vicioso podría contribuir significativamente a
lapandemiadeenfermedadesmetabólicasqueestán
afectandoatodoelmundo.El conocimiento de este
fenómeno y los procesos que en él se desarrollan, tie-
ne diversas implicaciones para la prevención de este
tipo de padecimientos, bajo una propuesta presumi-
ble de “biodesprogramación”, base de este capítulo.
FUNDAMENTOSDELPROCESODEBIOPROGRAMACIÓNMETABÓLICA
Eldesarrollotempranodelasenfermedadesdeladul-
to,sustentadaenlahipótesisoriginadaporlosestudios
conducidosporDavidBarkerysuscolaboradoresen
Hertfordshire,Inglaterraen1989,tienesusoporteenla
asociacióndescritaentreunpesobajoparaedadges-
tacionalconunmayorriesgodedesarrollarenferme-
dadcardiovasculardurantelavidaadulta,ademásde
unmayorriesgodemortalidadporfallacardiaca.1-3Es-
tosestudios fueron labasedemúltiples investiga-
cionesrealizadasenmodelos,yenlosqueseestu-
dióenformarigurosaelimpactodeunretoenlavida
fetal,enlavidatempranaydelcrecimientodurante
la infancia, sobre el desarrollo de enfermedades
enlavidafutura.4-6
En la actualidad, se aceptaen formageneral queel
dañode lavida temprana incrementa lasusceptibili-
dadenlosdescendientesparaeldesarrollodeenfer-
medadescomodiabetesmellitustipo2,hipertensión
arterial y osteoporosis. Dicho daño que afecta a las
crías, fueresultadodecondicionesgestacionalesen
lasqueexistióunexcesonutricional(gananciaexcesi-
Biodesprogramación. ¿Una propuesta viable de prevención temprana?Dr. Arturo Perea Martínez Dra. Gloria Elena López Navarrete Dra. Maitte De la Osa Busto
vadepeso,obesidad),diabetes,carenciasnutriciona-
les (deficienciao insuficienciadehierro, zinc, calcio,
selenio, vitaminasA,Doalgunas representantesdel
complejoB,preeclampsia,tabaquismoeinsuficiencia
placentaria.Cadaunadeestascondiciones impone
unimpactonegativo,quellevaamodificacionesenel
adecuado crecimiento y desarrollo fetal, además de
afectacióndelasaludenlavidaadulta.
Elorigentempranodelasenfermedadesesfrecuen-
tementereferidoenla literaturacomo“Bioprograma-
ción”.ConceptoquefuedefinidoporHalesyBarkerde
lasiguienteforma:“Programaciónesloscambiosper-
manentesoalargoplazo,enlaestructuraolafunción
deunorganismo,resultadodeunestímuloodañodu-
ranteunperiodocríticodelavida”,procesoquesujetaal
productoaunconjuntodeadaptacionesquemodifican
suspatronesdemetilacióndelácidodesoxirribonucleico
(ADN)ydeconformacióndehistonas,conellosusperfi-
lesdetranscripciónysíntesisproteínica,quefinalmente
resultaenenzimas,hormonas,órganosyejesfunciona-
lesanómalosquefacilitaneldesarrollodeenfermeda-
descrónicas,estableciendounaexpresióndeefecto
epigenéticoqueseexplicarámásadelante.7,8
Elprocesodeprogramaciónylamagnituddesuim-
pactoestándeterminadospordosfactores:lanatura-
lezadeldañoyladuracióndelmismo.Losdañosmás
adversosafectanlosórganosquetienenunmásrápi-
docrecimientoydeterminaránel tiempoqueperdu-
raráeldaño.Elsegundofenómenoquecontribuyeal
procesodeprogramacióntempranaestáconformado
por la respuestaadaptativapredictiva, loqueocurre
cuandoelfetodetonaoiniciaadaptacionesdurantela
gestaciónoeneldesarrolloposnataltempranobasa-
doenunpresuntoambientenutricionalposnatal,por
ejemplo,unamalacondiciónnutricional.Laobesidad
maternayelconsumoexcesivodegrasasduranteel
embarazosonunfenómenocuyaprevalenciaestáen
aumentoyelimpactosobrelasaluddesusproductos
estemadepreocupación.Laepigenéticaconstituye
elterrenoenelcual,derivadodefactoresextragené-
ticos, se modifica el perfil de regulación genética a
travésdemodificacionesenlatranscripcióndelADN
medianteprocesosdemetilacióndelADNydelame-
tilación/acetilación de histonas, proceso que tendrá
como consecuencia improntas estructurales y tam-
biénmetabólicasquesujetaránlasaludyelbienestar
delindividuoenelfuturo.9
La prevalencia de la obesidad está en incremento
enformaalarmante.Sinembargo,lasconsecuencias
paralasaluddeladescendenciaensuvidafuturason
malcomprendidas,sepresumequetienerelacióncon
unmalestadonutricionalyunestadode restricción
decrecimientofetal.10
En varios modelos experimentales, incluyendo ove-
jasyroedores,ladescendenciadegestantesobesas,
omadresexpuestasaunadieta ricaengrasagene-
ralmenteexhibeun incrementoenelpesoy lamasa
grasadelfeto.Lagravedaddelestímulo,elconsumo
excesivodegrasaporlagestanteyelcrecimientopos-
nataldelascrías,tambiéncontribuyealpronósticode
saluddelasmismas.Lasconsecuenciasalargoplazo
incluyen enfermedad hepática grasa no alcohólica
(NASH, por sus siglas en inglés:Non alcoholic stea-
tohepatitis), resistencia a la insulina, intolerancia a la
glucosa,obesidad,hiperfagia,hipertensiónarterialsis-
témica(HTA)ydeenfermedadcardiovascular(ECV).
Lasalteracionestisularesespecíficassonenlaexpre-
sióngenéticayeldesarrollodelosórganosenlavida
temprana.11,12
Porotraparte,lanutriciónfetalsuplementadadurante
lagestaciónesdependientedelestadodenutrición
maternaydelatransferenciadenutrientesatravésde
laplacenta.Laobesidadyladietaricaenhidratosde
carbono (HCO) son frecuentemente asociadas con
unaelevacióndeloslípidosensangre,inflamacióny
resistenciaalainsulina.Duranteelembarazo,laobesi-
dadyladietaricaengrasaresultanenunincremento
importantede transferenciade lípidosa travésde la
placentaylaexposicióndelfetoalípidosdesdeuna
Biodesprogramación. ¿Una propuesta viable de prevención temprana?
40 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 41
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
etapa tempranade lagestación. La exposición tem-
pranaaunestadodehiperlipemiaincideenlaexpre-
sióngenéticaylasíntesisdeproteínasdelostranspor-
tadoresplacentariosdeácidosgrasos(FATP1,FATPy
CD36),aspecto reportadoenovejasgestantes.Ade-
másseobservóelevacióndeácidosgrasos, triglicé-
ridos y colesterol en placenta y en plasma del feto.
Estasespeciesdelípidosquesoncapacesdeactivar
señales y vías intracelulares, actúan como ligandos
para receptoresnucleares.Por lo tanto,el incremen-
todelípidosenlacirculaciónfetalesunfactorcapaz
dealterar laexpresióngenéticaduranteeldesarrollo
yjueganunrolimportanteenlamodificacióndepro-
cesoscelularesresponsablesenel incrementode la
susceptibilidaddeenfermedadtardía.13
En condiciones de obesidad gestacional un estado
hiperlipémicoseasociaainflamación.Enplacentala
hiperlipemiaactivaseñalesdeinflamaciónmediadas
porc-Jun-terminal kinase(JNK/c-jun)yalnuclear fac-
tor kappa-light-chain-enhancer of activated B cel. La
inflamacióndelasgestantesobesasgeneraestrésoxi-
dativo,elcualpuedetransferirseñalizacioneshaciael
feto,motivandoactivaciónorepresióngenética,que
resultaendesarrolloanormal.14
Algunos estudios señalan el impacto que tendrá la
inflamaciónmaternaoplacentariaeneldesarrollode
enfermedadestardíasensuscrías.Unestudiodemos-
tróquelainflamacióndurantelagestacióntuvoefec-
tosadversossobreeldesarrollodelcerebroysistema
nerviosodelfeto,locualcontribuyóairregularidades
en la conducta y función cognitiva, como autismo,
esquizofrenia, parálisis cerebral, ceguera y retraso
mental.Lainflamacióntambiénintervieneeneldesa-
rrollomiogénico.Elmúsculojuegaunpapelcardinal
en la sensibilidad periférica a la insulina, constituye
hasta80%delsustratoderespuestaala insulinayla
disposicióntisulardeglucosacirculante.Laobesidad
maternacontribuyeareduccióndemasamuscularen
losdescendientes.Elmecanismoporelcuallaobesi-
dadaltera lamiogénesis, sepiensaestá relacionado
con alteraciones en el control transcripcional de los
factores reguladoresmiogénicos (MRFs), elementos
críticosparalaespecificaciónydiferenciaciónmiogé-
nica.Elmásestudiadoeslareducciónenlaexpresión
delfactordediferenciamiogénica1(MyoD)ydemio-
genina,responsablesdeladiferenciacióndellinajede
especificaciónmusculardeestosdosMRFs,aspecto
quetendráunimpactometabólicosignificativoenlas
crías.15,16 La programacióndel dañomuscular como
resultadode la obesidade inflamación tieneconse-
cuencias en la señalización y respuesta periférica a
lainsulinaenelfuturo.Jensenycolaboradoresmos-
traronqueadultoshumanosconpesobajoalnacer
expresaronundañoenlaactivacióndelaPI3Kfosfati-
dilinositol3cinasadelmúsculoesquelético.Otroses-
tudiostambiénseñalanalrespectoquelaprograma-
cióndelmúsculoesqueléticomostróalteraciónenla
fosforilacióndelIRS.1sustratodelreceptordeinsulina
tipo1,necesarioparalaactivacióndelafosfatidilino-
sitol3cinasa,queporun ladopromuevesíntesisde
glucotransportadorestipo4,quefavorecenlacaptura,
introducciónyadentramientocelulardelaglucosa.17
Porelotrolado,enlascélulasendotelialesfavorecela
activacióndelasintetasadeóxidonítrico,yfinalmente
lasíntesisdeóxidonítrico,elementofundamentaldel
bienestarendotelial.
Elhígadofetalesenparticularvulnerablealascondicio-
nesdelestadonutricionaldebidoalpasodenutrientesde
laplacentaalacirculaciónfetal.Elestadodeobesidad,
hiperlipemia,inflamaciónyestrésoxidativo,favoreceaun
depósitoexcesivodegrasaenelhepatocitodelfeto,pro-
cesodeinflamaciónylasconsecuenciasalargoplazo.18
BIODESPROGRAMACIÓN
Enelcontextocientíficosoportadoporestudios rea-
lizadosenmodelosanimalesytambiénenhumanos,
elprocesodebioprogramaciónquevivenuestraes-
pecie,señalapresumiblementeelorigenyeldesarro-
llodelasaludylaenfermedadqueexplicaelestado
de lasdiferentespandemiasquedurante lasúltimas
décadasdestacanunaelevadaprevalenciadeobesi-
dad,diabetesmellitustipo2ydecáncer.
Biodesprogramación. ¿Una propuesta viable de prevención temprana?
Elanálisisyelestudiodeestacircunstanciahancon-
ducido a los investigadores básicos y clínicos a ob-
servar y reflexionar algunos conceptos que puedan
explicar esteprocesodebioprogramación. LaLínea
InternacionalllamadaDOHADporsussiglaseninglés
(Developmental Origins of Health and Disease)quein-
vestigaeldesarrollodelosorígenesdelasaludylaen-
fermedaddelaespeciehumana,apartirdelaño2009
seubicaenlavanguardiadeestainiciativa.Lalínease
hadirigidoentonceshaciaelo losmecanismosque
determinanesapredisposición,encontrandounares-
puestaenalmenosdosfenómenosepigenéticosque
sonlabasedelasmodificacionesenlaexpresiónde
losgenes,porunladounestadosistémicodemalnu-
triciónmaterna,encondicionesdeexcesoyporotra
parte, en la carencia específica de micronutrientes
comoeselcasode lavitaminaA,hierro, folato,B12,
vitaminaD,zinc,calcioymagnesio.
Elimpactodeestacondiciónnutricionalenlospro-
cesosde lametilacióndelADNy laconfiguración
de histonas, convirtiéndose ambas circunstancias
en factorespotencialmentedeterminantesdeuna
improntaestructural y funcional endiversosórga-
nos y sistemas, constituyendo todo ello, un expo-
somadealtoriesgoenlavidatempranadelnuevo
ser,enunmomentoqueporsuplasticidadpuedeser
dealtoimpactoparasudesarrollo,peroqueseñala
tambiénlamejoroportunidaddeprevenciónenvir-
tudde lagénesisdemúltiples circunstanciasque
llevarán finalmentealdesarrollodeenfermedades
en lavida futura,aspectoquesemencionarámás
adelante.
Entre todos loselementosquesolosoenconjunto
regulan positiva o negativamente el crecimiento y
desarrollodelnuevoser,seencuentraunafrecuente
coincidenciaentreelestadodenutricióny lasalud
o enfermedad metabólica (desnutrición, obesidad,
diabetes mellitus tipo 2 y carencias nutricionales
específicas) de los progenitores y los patrones de
metilaciónde lagestantey tambiéndelpropio feto
oreciénnacido.19
Losestudiosal respectohacenevidenciadeestaob-
servación, al demostrar un estado sistémicodehipo-
metilaciónasociadocondichosestadosmórbidosen
lagestante.Porrazonesdetiempoyensíntesis,el estu-
dio de Nomura y colaboradores conjunta en su investi-
gación clínica, que más allá de los procesos hormona-
les reconocidos que generan obesidad, resistencia a la
insulina, diabetes e hipertensión arterial durante el perio-
do gestacional, la coincidencia que existe en los tres es-
tados mórbidos, es un perfil de metilación anómalo en
comparación con controles para cada caso.20
Elprocesoepigenómiconutricionalde lametilación
delADNydelaconfiguracióndehistonas,queregula
latranscriptómicayproteómicademediadoresproteí-
nicosquecomoenzimas,hormonasyotrosmediado-
resdediferenteordenen laeconomía,esvulnerado
por la presencia o ausencia de un nutriente que al
inducir o no la agregacióndegruposCH3 (metilos)
en lospuentesCpGdelADNde tiponocodificante,
determina respectivamentediferentesestadosnoso-
lógicosoprotegealindividuodesudesarrollo.21
Loanteriornos llevaa la reflexiónyanálisisprofundo
que haría necesaria una o varias preguntas e hipó-
tesis:si¿enelcasodeladeficientemetilaciónquees
corregidaatravésdelaportedeácidofólico,sepuede
evitar la expresióndedisrafia y otrasmalformaciones
congénitas?,¿Cabepensarqueexistealgúndéficitnu-
tricionalespecíficoosistémicoquefavoreceanomalías
en lametilaciónqueredundanenobesidad,diabetes
oHTAgestacional?,enconsecuencia,¿sucorreccióno
prevenciónevitaránelimpactoenladiada?
La literatura actual ha relacionado déficit demetila-
ciónenlasangredeplacentaydelcordónumbilical,
conlacarenciadenutrientescomovitaminaD,argini-
na,vitaminaB12,colina,yotros,deficienciasqueclíni-
camenteyepidemiológicamentehansidodemostra-
dasenalgunoscasos.
En losavancescientíficosquehoyhanconformado
unalíneadeinvestigaciónyunaampliaavalanchade
42 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 43
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
publicacionesyreunionescientíficasrelacionadasal
conocimiento alcanzado sobre el tipo y capacidad
quedeterminadosnutrientesposeenpara incidir en
losprocesosdemetilacióndelADNydelaconfigura-
cióndehistonas.22
Sehaestablecido laoportunidaddeabrirventanas
de intervención preventiva primaria temprana, que
podríanlimitarelimpactodelprocesodebioprogra-
maciónquesereconocedurantelasdiferenteseta-
pasquetransitaelnuevosereneliniciodesuviday
quepodríandeterminarsusaludparaunfuturo.Así
como lacarenciadenutrientesoestadosmetabóli-
cosmórbidospregestacionalesygestacionalesson
evidencia reconocida de bioprogramación, no es
difícilniabsurdopensarque lacorreccióndeestas
circunstanciasymejoraún,laprevencióndelasmis-
masen lapoblaciónenedadreproductiva,pueden
representar la aplicación de medidas nutrigenómi-
caspara romperelciclo transgeneracionalmencio-
nado,medianteunprocesodebiodesprogramación
quedebedirigirseenformaespecíficaacadaetapa
de riesgo que curse un individuo. La oportunidad
ha sido evaluada en diferentes situaciones y es ya
plausibleydifundidaentreotrospor investigadores
como el Dr. AlexanderMeissner, quienes en docu-
mentos como este proponen, con fundamento, la
basedeactuarmediantemecanismosepigenéticos
que reprograman procesos celulares comprometi-
dospordistintos factores, ycuyacontenciónesun
recurso que en potencia, mejorará la salud huma-
na.23Elpanoramaderiesgoentoncesseñalalasitua-
ciónpropiciadesoportarelconocimientoqueava-
le políticas de epidemiología nutricional, que
asientenen lapoblaciónquedeseaconcebir,en la
gestante,ensuproductoya lo largode lavidadel
individuo,enparticular laetapatempranay laedad
reproductiva,estrategias de prevención, cribaje, de-
tección y cuidado de estados carenciales de alto
riesgo y susceptibles de erradicarse, bajo sustento
deconocimientocientíficoquerespaldalaspolíticas
deepidemiologíanutricional.24
Ante esta evidencia, una pregunta más y ahora su
respuesta,¿Porquéseñalarqueeselmomentopro-
picio?, porque existen circunstancias generalizadas
de riesgoenelmundoyMéxicoesunamuestrade
ello,enlaqueaúnencondicionesconsideradasópti-
mas,comoesaquelenelquesevigilayseconducela
saludynutricióndelbinomio,laevidenciademuestra
queesinsuficiente.
LadeficienciaoinsuficienciadevitaminaDduranteel
embarazoesunapandemiasilente,algunosestudios
hanreportadounaprevalenciaquevadesde18hasta
84%enmujeresgestantes,cifradependientedelpaís,
regiónyropajeeneláreageográficaestudiada.Enlos
EstadosUnidosdeNorteaméricaporejemplo,ladefi-
cienciadevitaminaDseestimadesde5a50%enlas
mujeresgestantes.25,26
LisaBodnarycolaboradoresreportaronlaprevalencia
deinsuficienciaodeficienciadevitaminaDenlasan-
gredegestantesafroamericanasoblancasyenlasan-
gredelcordónumbilicaldesusreciénnacidos.Enel
primergrupoladeficienciaeinsuficienciafuede29.2
y54.1%, respectivamente,mientrasqueenel segun-
dolascifrasfueronde5yde42.1%.Deformaporde-
másinteresante,90%delasparticipantesenelestudio
reportó haber ingerido vitaminas durante la etapa
prenatal.Alnacer,loshijosdelasmadresafroamericanas
mostraron 45.6 y 46.8% de deficiencia e insuficiencia,
respetivamente,mientras que en los neonatos del se-
gundogrupolascifrasfueronde9.7y56.4%.27
Comoessabido,losmecanismosepigenéticosjuegan
unpapelcrucialenlaregulacióndelaexpresióndelos
genes.Losprincipalesmecanismosenvuelvenlameti-
lacióndelADNylasmodificacionesenlosenlacesde
histonaspormetilación,acetilación,fosforilaciónoubi-
quitizacion.Lacompleja interrelaciónde losdiferentes
mecanismos epigenéticos está mediada por enzimas
queactúan sobreel núcleo. Lasmodificacionesen la
metilacióndelADNsonefectuadasprincipalmentepor
ADNmetiltransferasas(DNMTss)ylasproteínasdetrans-
locacióndiez-once(TET),mientrasunaplétoradeenzi-
mas,talescomolashistonaacetiltransferasas(HATs),las
histonadeacetilasas (HDACs), las histonametiltransfe-
rasas(HMTs),ylashistonademetilasas(HDMs)regulan
modificaciones en el enlace de histonas. En muchas
enfermedadescomoelcáncer,elsistemaderegulación
epigenéticaesfrecuentementealterado.Lainteracción
delavitaminaDconelepigenomaseofreceenmúlti-
plesniveles.Primeramente,genesimportantesycríticos
enel sistemadeseñalizacióndevitaminaD, tal como
aquellosquecodificanalreceptorparavitaminaD(VDR)
ylasenzimas25-hidroxilasa(CYP2R1),la1-αhidroxilasa(CYP27B1), y la 24 hidroxilasa (CYP24A1) tienen
amplias islas CpG en sus regiones promotoras y por
consiguiente pueden ser silenciados por metilación
del ADN. En segundo lugar, las interacciones que se
dan entre las proteínas VDR con proteínas coactiva-
doras y correpresoras, las cuales están en turno y en
contactoconmodificadoresdecromatina, talescomo
las histona acetiltransferasa, la histona deacetilasa,
la histona metiltransferasa y con los remodeladores
decromatina.El tercerpuntodescribequeunnúmero
degenescodificanparamodificadoresy remodelado-
resdecromatina, talescomo lahistonademetilasade
laJumonjiC (JmjC)-dominiocontenedordeproteínas
y la familia de demetilasa lisina específica son objeti-
vosprimariosdeVDR y sus ligandos. Finalmente, hay
evidencia de que ciertos ligandos VDR tienen efecto
ADNdemetilante.Esimportanteanalizarlasmodificacio-
nesepigenéticasdelsistemadevitaminaDycómoesta
contribuyealmantenimientodel epigenoma, y evalúa
su impactoen lasaludy laenfermedad.Lametilación
dehistonaspuedellevartantoalaactivacióncomoala
represióndegenes,dependiendodelsitiodelahistona
queesmetilado,elgradodemetilación,losresiduosde
aminoácidos afectados, y suposición en el ensamble
delahistona.Lametilacióndehistonasdependedeun
procesodinámicooriginandoaccionesatravésdeme-
tiltransferasas(HMTs)ydemetilasas(HDMs).Diversosti-
posdecáncereshansidoasociadosconlaexpresiónde
diferentesgenes,modificadosatravésdelefectosobre
metilación.28
El sistema de regulación de la vitamina D
ElsistemadevitaminaDincluyeunconjuntodefun-
ciones pleiotrópicas que regulan al menos 3% del
genoma humano. Para mantener el balance de ex-
presióngenética, la regulaciónejercidaporvitamina
D es de suma importancia. El papel principal del li-
gandodelVDRenlostejidosnoestáasociadoconla
homeostasisdecalcio,másbieneslaexpresióndelcon-
troldegenesqueregulanproliferación,diferenciacióny
apoptosiscelular.Unodeloslimitantesmayoresenlaex-
plotaciónterapéuticadeestosefectoseslaresistenciade
célulascancerosasal1,25-D3.Laalteraciónepigenética
enlaseñalizacióndelVDRsesugierecomounodelos
mecanismosquellevanaunareducciónenlarespuesta
alasaccionesdela1,25-D3.Estopuedesercausadopor
promotoresdemetilacióndel sistemadevitaminaD,o
poracumulacióndeco-represores,preferentementeso-
brepromotoresdegenesantiproliferativos.29
Regulaciónepigenéticadelreceptor de vitamina D
ElVDResun receptornuclearmediadorde la seña-
lizaciónde1,25-D3.Esteesexpresadoporalmenos
38 tiposdecélulasenelcuerpohumano.Enausen-
ciadeesteligado1,25-D3,elVDRseencuentraprin-
cipalmenteenelcitoplasmayes traslocadohaciael
núcleo, donde es ligado por los elementos de res-
puestaparaelreceptordevitaminaD(VDREs)parare-
gularlatranscripcióndegenesblancodela1,25-D3.
Loanterior lo lograatravésdel reclutamientodeco-
activadores o co-represores del complejo VDR-RXR
ligadoalADN.ElgenVDRestá localizadoa lo largo
delbrazolargodelcromosoma12(12q13.11)ycon-
tiene4regionespotenciales.Losexones1a,1c,y1d
delVDRestánbienconservados,mientras1b,1e,y1f
muestranbajahomología.Elexón1aparececontener
unfuertepromotor, incluyetranscripcióndediversos
factoresligadosadiferentessitiosyrelacionadosade-
máspormetilaciónohipometilaciónaexpresiónono
degenesquesoncodificadosporvitaminaD, resul-
Biodesprogramación. ¿Una propuesta viable de prevención temprana?
44 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 45
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
tandoenprevencióno expresióndeenfermedades,
incluyendo cáncer y otrasmás de carácter crónico-
degenerativo.30,31
Existeuna fuerte reciprocidadentreelsistemadevi-
taminaDymecanismosepigenéticos.El sistemade
vitaminaDes,porunlado,reguladopormecanismos
epigenéticosy,porotrolado,estáenvueltoeneven-
tos epigenéticos reguladores. El instrumento crítico
de vitamina D puede ser silenciado por metilación
delADN.LaproteínadelVDR interactúa,demanera
directaoindirecta,conmodificadoresyremodelado-
resdecromatinas. Los ligandosdeVDR resultande
laexpresióndediversosdeestosmodificadoresyre-
modeladoresdecromatina,yellopuedeserregulado
porADNmetilación.Laregulaciónepigenéticade la
expresióndegenesesunmecanismomuyfinoysu
desregulación puede llevar a condiciones patológi-
cas.ElimpactodevitaminaDenelmantenimientode
laepigenéticanormalesunpaisajesubrayadoderol
centraldelafisiologíadeestahormona.32-34
Perspectivas
La regulación epigenética de los eventos depen-
dientesde la vitaminaD3puedeprevenir o retrasar
tumorogénesisyeliniciodeenfermedadescrónicas.
Aúnfaltaconocermásel impactodevitaminaDso-
breelepigenomaen laoportunidaddecontenero
noenfermedades.Enelciclodelaepidemiadeen-
fermedadesmetabólicas, la sobrenutrición fetalde-
bida a obesidadmaterna y a diabetes gestacional,
conduceacambiosepigenéticosen ladescenden-
ciaexpuesta.Algunosmarcadoresdeesteproceso
han sido identificados como un recurso potencial
para la detección temprana del proceso y la opor-
tunidaddeintervencionespreventivasoresolutivas.
Algunosgenes específicos y el valor demetilación
delosmismostantoenplacentacomoenreciénna-
cidosdemujeresconDMGentratamientodietético
ytambiénotrogrupodemujeresconDMGentrata-
mientoconinsulina,asícomodereciénnacidosde
madressinDMG,pudierondistinguirelefectopoten-
cialenesteproceso,alidentificarnivelesclarosdehi-
pometilacióndelgenMESTenlosgruposdemadres
con DMG, aspecto que puede presagiar obesidad
inducidapordieta.De lamisma forma, loscambios
epigenéticosdeterminadosporotrosgenespueden
aumentarlasusceptibilidadaenfermedadmetabólica
alolargodetodalavida,porlotanto,laprobabilidad
dequeunanuevageneracióndemadresconDMG
y/odeobesidad,puedenalimentarelciclotransgene-
racionaldeestasenfermedades.Enconsonanciacon
laplasticidaddecrecientedelepigenoma,elefectode
posibles intervencionespara romperelciclosepue-
deconsiderarviabledeposiblesintervencionespara
romper el ciclo desde etapas periconcepcionales y
prenatales,ademásenlainfanciayenlaadultez.
Diversosestudios relacionanelperfilde ingestaalimen-
taria de lasmujeresgestantes en etapas tempranasde
embarazo, con genes que regulan una susceptibilidad
mayoradesarrollaradiposidad,deformaqueseresaltala
importanciadelaintervenciónnutricionaltemprana.35,36
El mejor ejemplo del poder de los nutrientes y su
efectoepigenéticoes lahistoriadel ácido fólico, las
aportaciones simplificadas revelan en forma simple
elprocesoylaaplicaciónfinaldelconocimientoque
hoy tenemosde cómo lametilaciónde los puentes
CpGporlosradicalesmetilo, inducidosporelaporte
de ácido fólico reprimen expresión de genes y con
ello previenen no sólo anomalías congénitas, sino
también diversas enfermedades crónicas.37,38 Otro
ejemplointeresanteeselconocimientoalrededorde
latoxemiagravídicayunpotencialprocesoepigené-
ticonutricionalsusceptibledecontenersuexpresión.
La preeclampsia y otros desórdenes hipertensivos
complicande3a10%delosembarazosenlosEsta-
dos Unidos de Norteamérica, contribuyendo amor-
bimortalidad materna y neonatal. Diversos estudios
hanmostradoquelasmujeresconpreeclampsiatie-
nen niveles bajos de excreción de calcio, de calcio
ionizado, elevaciónen lascifrasdeparathormona, y
bajosnivelesde1,25(OH)2D,encomparacióncon
controlesgestantesnohipertensas.Losnivelesbajos
decalcioensueroinducendiversosmecanismosque
están asociados con hipertensión arterial, entre los
másimportantesdetonaalsistemaRASyelevalasci-
frasdePTH.Al respecto,unestudio recienteen274
mujeres gestantes quienesmostraron un estado de
deficienciadevitaminaDigualoantesdelasemana
22 de gestación, encontró esta circunstancia como
unfactorpredictivo independienteparaeldesarrollo
depreeclampsiayunestatusdeficientedevitaminaD
enelneonato.Lospacientesconcifraspordebajode
15ng/mLtuvieronunriesgohastacincovecesmayor
paradesarrollarpreeclampsia,aunhabiendorecibido
vitaminasprenatales(IC95%1.7a14-1).Dosensayos
clínicoshanreportadoefectosdelasuplementación
devitaminaDycalciosobrelascifrasdetensiónarte-
rial.Unodeellosmostróqueelaportede900UIpor
díaapartirdelasemana20degestación,disminuyó
elriesgodepreeclampsiaen32%,aunqueestasmu-
jeres recibieron un suplemento que contenía otras
vitaminas,mineralesyaceitedepescado.Unsegun-
doensayocontroladoaleatorizado,demostróqueel
aportede1200UIUI/día)juntoconcalcio(375mg/d),
iniciadoa las20a24semanasdegestación, redujo
significativamentelatensiónarterial(P<0.001),com-
paradoconelgrupoplacebo.Unarevisiónsistemática
recienteymetanalíticareveladatosquerelacionanen
formaconsistentelaasociaciónentrelascifrasdevita-
minaDysaludmaterna,neonataleinfantil,asociando
un beneficio otorgado por un estado de suficiencia
deestenutrienteconlareduccióndelriesgodepree-
clampsia,prematurez,pesobajo,infeccionesyproba-
blementeexpresionestempranasdealergia.39
Los efectos sobre el pesodel reciénnacido también
hansidoevaluados,encontrandounaprevalenciame-
nordepesobajoenhijosdemadresquienesrecibieron
suplementosadecuadosdevitaminaDycalcio.40
La insuficiente cantidad de vitamina D en la leche
materna (20 a 60 UI/L), sujeta a los recién nacidos
lactadospormadresconinsuficienciavitaminaD,al
desarrollodehipocalcemia,convulsioneshipocalcé-
micasycardiomiopatía,almenostresestudiosreve-
lanesteriesgo.41-43
ENFERMEDADESENLAINFANCIAYDEFICIENCIADEVITAMINAD
Múltiples acciones biológicas sugieren una correla-
ciónentre ladeficienciadevitaminaDy laepidemia
deasma.Lospolimorfismosqueregularlasvíasdese-
ñalizaciónydesusreceptorespuedentenerefectos
generandodesequilibrio sobreTh1–Th2, la contrac-
cióndelmúsculo liso, inflamacióndevíasaéreas, re-
gulaciónenlasíntesisdeprostaglandinasyremode-
lacióndelavíaaérea,efectostodosqueimpactanen
elcontroldelasma.Enmodelosdeexperimentación,
sehademostradolaregulacióndelavitaminaDenel
crecimientopulmonar in utero. Losestudiosclínicos
indicanunaasociación inversaentreelconsumode
vitaminaDdurante lagestación y sibilancias en sus
hijosdurantelosprimerosañosdelavida.Análisises-
tadísticosdemuestrasséricasenniñosasmáticosin-
cluidosenelProgramadeEstudioyControldelAsma
Infantil, mostraron que aproximadamente 35% de
los pacientes tuvieron niveles séricos de vitaminaD
<30ng/mLyqueestosniñosmostraronunafunción
pulmonarmenor ymayor riesgo de exacerbaciones
queaquellosconnivelessuperioresa30ng/mL.44-46
Laprevencióndeladiabetesgestacionalconelcon-
sumode vitaminaD ha sido señalada por Jelsma y
colaboradoresenelestudioDALI,enelquedemues-
tranquelavitaminaDregulalagananciadepeso,la
toleranciaa laglucosayfavorecelasensibilidada la
insulina,considerandounaposibilidadpreventivade
estaenfermedad.47UnestudiorealizadoporHyppönen
Eycolaboradores,reportaenunestudiodecohortes
realizado con 12 055 bebés finlandeses, que el so-
portedevitaminaDalnacer, redujo laexpresiónde
diabetesmellitustipo1,señalandoenellounaoportu-
nidadinteresanteenlaprevencióntempranadeeste
Biodesprogramación. ¿Una propuesta viable de prevención temprana?
46 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 47
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
padecimiento,particularmente señalaría la intención
dehacerestemanejoenbebésconriesgodebiopro-
gramaciónmetabólica.48
Portodoloanterior,laprevencióndeestacircunstan-
cianutricionalenmarcaun recurso invaluableen la
prevenciónde lospadecimientosdelembarazo, in-
cluyendodiabetes,hipertensión,circunstanciacada
díamásfrecuenteenpaísescomoMéxico,enlosque
laepidemiadeobesidadhaafectadoa lamujeren
edadreproductivayconello,eleva la tasadecom-
plicacionesmetabólicasycardiovascularesdurante
esteperiodo.Enel InstitutoNacionaldePerinatolo-
gía de México, Sánchez, Sámano y colaboradores
publicanenlaRevista de Salud Pública y Nutrición en
2010,quemásde80%delasmujeresgestantesque
atiendeelInstituto,padecesobrepesouobesidad,y
asociadoconesta condición, la tasadediabetes e
hipertensiónarterialgestacionaleselevada.49
Aspectoqueincidedesdeelmomentodelaconcep-
ciónymásadelantedurante lagestacióny laetapa
temprana de la vida, de forma que ante ambientes
propicios,detonaráunfenotipoderiesgoparaelde-
sarrollodeenfermedades.
Unprocesodedisrupcióntempranaquepuedealcan-
zarhastaalmenosdosgeneracionesdelantedelaque
dioorigenalfenómenoyhacendelmismounagarantía
delaréplicatransgeneracionaldeestasenfermedades,
amenazandolasalud,lacalidadylaesperanzadevida,
loqueexpresaenpotenciaunespacioantievolutivoen
lahistoriadelahumanidadcomoespecie.
Enestecontextodeevidenciacientíficadelpoderde
laepigenéticanutricional,elestándarmásimportan-
tedeentendimientobásicoaplicadoen lanutrición
epidemiológica con un impacto favorecedor en la
contencióndeunpadecimiento yenparalelootros
más, es el uso del ácido fólico para la prevención
dedisrafiasyelencuentroadjuntoconsuuso,dela
reducción de defectos de macizo facial, anomalías
congénitasdecorazón,paredabdominalyhastadel
canalinguinal.
Yadesde1998sehabíareportadounincrementoen
losnivelesséricosdelaasymmetric dimethyl arginine
(ADMA),unpéptidoendógeno inhibidorde laeNOS
enlaetiopatogeniadelapreeclampsia.50
Hansidoestudiadoslospolimorfismosquecodifican
paragenesreguladoresdelaeNOS(sintetasadeóxi-
do nítrico endotelial), reportándose en una revisión
sistemáticaen2013unaasociacióndelgeneG894T
deeNOSconunmayor riesgodepreeclampsia (TT
frenteTG+GG:oddsratio1,43:ICdel95%:1,13a1,82)
El caso de la vitamina D y las enfermedades de la gestante
Los estudios metanalíticos y sistemáticos inclinan
elpensamientoa la relaciónde insuficienciaodefi-
cienciadevitaminaD,condichascircunstancias,en
particularcondiabetesgestacional.Laexplicaciónse
fundamentaen lasanomalíasdemetilacióndemos-
tradasenestacarencia.51,52
CONCLUSIONES1. LaBioprogramacióndelaespeciehumanapare-
cecorresponderalresultadodetodoslosfactores
epigenéticos que influyen sobre la información
heredadaporun individuo.El estadonutricional
delagestanteparececorresponderalmásimpor-
tantedeellos.
2. Es probable que aún falte mucho por conocer
respectoalimpactoquetieneelestadonutricio-
nal en exceso o carencia de una lactante en el
bienestardelfetoenelcortoylargoplazo,inclu-
yendolavidaposnatal.
3. Sicorrespondelacertezaylarealidadalosestudios
deasociaciónofrecidospor lospionerosdel tema
debioprogramación,esprobablequeeseconcepto
llevadoa lacausalidadpodríaencumbrarpolíticas
desaludquepermitiesenconteneresteefecto.
4. Elprocesode reprogramación, también llamado
porlosautoresdeestarevisióncomodesbiopro-
gramación, enmarca una potencial oportunidad
deprevenciónprimariatemprana.
5. Los nutrientes más importantes al respecto de
conteneresteprocesode riesgopara laespecie
humana, son todosaquellosqueensucarencia
duranteelperiododelagestación,seansuscepti-
blesdesercorregidos.
6. ProbablementesonlavitaminaD,hierro,algunosami-
noácidosyotrosminerales,losquemásoportunidad
proveanparabeneficiaralagestanteysuproducto.
7. Estudiosenpoblaciónmexicanaqueasientenel
comportamiento del fenómeno programación-
reprogramación,puedensignificarunaoportuni-
dadeneltemadelacontencióndelaobesidady
lasenfermedadescrónico-degenerativas,mismas
quetantoimpactohanprovocadoenelpaísyco-
locanenriesgolaviabilidaddelossistemasadmi-
nistrativosydeproducción.
Agradecimiento
Atodoelequipoque integra laClínicadeObesidad
y Enfermedades crónico-degenerativas del Instituto
NacionaldePediatríadeMéxico.
A laDra.MaitteDe laOsaBusto.Porsuapoyoen la
colección,revisiónyanálisisdeestetexto.
Biodesprogramación. ¿Una propuesta viable de prevención temprana?
PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 49 contenido
LAOBESIDADMATERNAYLOSMECANISMOSDEPROGRAMACIÓN
ENLAPROGENIE:MODELOSEXPERIMENTALES
1. GutierrezJP,Rivera-DommarcoJ,Shamah-LevyT,Villalpan-
do-HernandezS,FrancoA,Cuevas-NasuL,Romero-Martinez
M,Hernandez-AvilaM.EncuestaNacionaldeSaludyNutri-
ción2012.ResultadosNacionales.Cuernavaca,Mexico:Ins-
titutoNacionaldeSaludPublica(Mx),2012.
2. KhanI,etal.Predictiveadaptiveresponsestomaternalhigh-
fatdietpreventendothelialdysfunctionbutnothypertension
inadultratoffspring.Circulation.2004;110:1097-102.
3. SamuelssonAM, et al. Diet-induced obesity in femalemice
leadstooffspringhyperphagia,adiposity,hypertension,and
insulin resistance -Anovelmurinemodelofdevelopmental
programming.Hypertension.2008;51:383-92.
4. MahizirD,etal.Maternalobesityinfemalesbornsmall:Preg-
nancy complications and offspring disease risk. Mol Nutr
FoodRes,2015;60:8-17.doi:10.1002/mnfr.201500289
5. NepomnaschyPA,etal.Variationinmaternalurinarycortisol
profiles across the peri-conceptional period: a longitudinal
description and evaluation of potential functions. Hum Re-
prod.2015;30:1460-72.
6. ElHajjNetal.Epigeneticsandlife-longconsequencesofan
adversenutritionalanddiabeticintrauterineenvironment.Re-
production.2014;148:R111-20.
7. PanthamP,etal.ReducedPlacentalAminoAcidTransportin
ResponsetoMaternalNutrientRestrictionintheBaboon.Am
J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015;309:r740-6. doi:
10.1152/ajpregu.00161.2015.
8. Rodriguez-Gonzalez GL, et al. Maternal obesity and over-
nutrition increase oxidative stress in male rat offspring re-
productive systemanddecrease fertility. Int JObes (Lond).
2015;39:549-56.
9. ShasaDR,etal.Multigenerational impactofmaternalovern-
utrition/obesity in thesheepon theneonatal leptinsurge in
granddaughters.IntJObes(Lond).2015;39:695-701.
10. FlanaganDE,etal.Fetalgrowthandthephysiologicalcontrol
ofglucosetoleranceinadults:aminimalmodelanalysis.AmJ
Physiol-EndocrinolMetab.2000;278:E700-6.
11. ZambranoE,NathanielszPW.Mechanismsbywhichmater-
nalobesityprogramsoffspringforobesity:evidencefromani-
malstudies.NutrRev.2013,71Suppl1:S42-54.
12. GodfreyKM,BarkerDJP.Fetalnutritionandadultdisease.Am
JClinNut.2000;71:1344s-52s.
13. ButteNF,etal.Adjustmentsinenergyexpenditureandsubs-
trateutilizationduringlatepregnancyandlactation.AmJClin
Nutr.1999;69:299-307.
14. Olsen J. David Barker (1938-2013)--a giant in reproductive
epidemiology.ActaObstetGynecolScand,2014;93:1077-80.
15. BarkerDJ.Thefetalandinfantoriginsofadultdisease.BMJ.
1990;301:1111.
16. Hales CN. Fetal and infant origins of adult disease. J Clin
Pathol.1997;50:359.
17. ZambranoE, et al.A lowmaternalproteindietduringpreg-
nancyand lactationhas sex- andwindowof exposure-spe-
cific effects on offspring growth and food intake, glucose
metabolism and serum leptin in the rat. J Physiol-London.
2006;571:221-30.
18. GuzmanC,etal.Maternalproteinrestrictionduringpregnan-
cyand/orlactationnegativelyaffectsfollicularovariandeve-
lopmentandsteroidogenesisintheprepubertalratoffspring.
ArchMedRes.2014;45:294-300.
19. BautistaCJ,etal.Protein restriction in the ratnegatively im-
pactslong-chainpolyunsaturatedfattyacidcompositionand
mammaryglanddevelopmentat theendofgestation.Arch
MedRes.2013;44:429-36.
20. VegaCC,et al.Exercise inobese female ratshasbeneficial
effectsonmaternalandmaleand femaleoffspringmetabo-
lism.IntJObes.2015;39:712-9.
21. PadmanabhanV.etal.Developmentalprogramming:prenatal
steroidexcessdisruptskeymembersof intraovariansteroido-
genicpathwayinsheep.Endocrinology.2014;155:3649-60.
22. Diaz-Aguila Y, et al. Consumption of sucrose from infancy
increases thevisceral fataccumulation,concentrationof tri-
glycerides,insulinandleptin,andgeneratesabnormalitiesin
theadrenalgland.AnatSciInt,2016;91:151-62.doi:10.1007/
s12565-015-0279-9.
23. ChongMF,etal.Long-Chainpolyunsaturatedfattyacidstatus
duringpregnancyandmaternalmentalhealthinpregnancy
andthepostpartumperiod:resultsfromtheGUSTOstudy.J
ClinPsychiatry.2015;76:e848-56.
24. Steenweg-deGraaffJC,etal.MaternalLC-PUFAstatusduring
pregnancyandchildproblembehavior:theGenerationRStu-
dy.PediatricResearch.2015;77:489-97.
25. ZambranoE, LA. Reyes-Castro,Nathanielsz PW.Aging, glu-
cocorticoidsanddevelopmentalprogramming.Age(Dordr).
2015;37:9774.
Referencias
50 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 51
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
26. VidoDS,etal.Maternalobesityandlateeffectsonoffspring
metabolism.ArqBrasEndocrinolMetabol.2014;58:301-7.
27. Zambrano E, et al. Dietary intervention prior to pregnancy
reversesmetabolicprogramminginmaleoffspringofobese
rats.JPhysiol.-London.2010;588:1791-9.
28. Cagampang FR, et al. Maternal Protein Restriction during
PregnancyandLactation IncreasedSusceptibilityofMouse
Offspring to Developing Obesity and Cardiovascular Dys-
functionFollowingPost-NatalHighFatFeeding.Reproducti-
veSciences.2009;16:322a-323a.
29. SugdenMC, HolnessMJ. Gender-specific programming of
insulinsecretionandaction.JEndocrinol.2002;175:757-67.
30. BuisonA,etal.High-fatfeedingofdifferentfatsduringpreg-
nancyand lactation in rats:Effectsonmaternalmetabolism,
pregnancyoutcome,milkandtissuefattyacidprofiles.Nutri-
tionResearch.1997;17:1541-54.
31. Guo F, Jen KLC. High-Fat Feeding during Pregnancy and
LactationAffectsOffspringMetabolisminRats.Physiology&
Behavior.1995;57:681-6.
32. Guo F, Zhong S, Jen KLC. High-Fat Feeding during Pregnancy
AffectsPregnancyOutcomeinRats.FasebJ.1992;6:A1961-A1961.
33. BayolSA,FarringtonSJ,SticklandNC.Amaternal‘junkfood’
diet in pregnancy and lactation promotes an exacerbated
tastefor‘junkfood’andagreaterpropensityforobesityinrat
offspring.BrJNutr.2007;98:843-51.
34. WenLM,etal.Maternal“junkfood”dietduringpregnancyas
apredictorofhighbirthweight:findingsfromthehealthybe-
ginningstrial.Birth.2013;40:46-51.
35. Ferezou-VialaJ,etal.Long-termconsequencesofmaternal
high-fat feedingonhypothalamic leptinsensitivityanddiet-
inducedobesity in theoffspring.AmJPhysiol Regul Integr
CompPhysiol.2007;293:R1056-62.
36. HanJ,etal.Long-termeffectofmaternalobesityonpancrea-
ticbetacellsofoffspring:reducedbetacelladaptationtohigh
glucoseandhigh-fatdietchallenges inadult femalemouse
offspring.Diabetologia.2005;48:1810-8.
37. YamashitaH,etal.Effectofspontaneousgestationaldiabetes
onfetalandpostnatalhepaticinsulinresistanceinLepr(db/+)
mice.PediatricResearch.2003;53:411-8.
38. ZambranoE,etal.Sexdifferences in transgenerationalalte-
rationsofgrowthandmetabolisminprogeny(F2)of female
offspring(F1)ofratsfedalowproteindietduringpregnancy
andlactation.JPhysiol.2005;566(Pt1):225-36.
39. Reyes-CastroLA,etal.Paternallinemultigenerationalpassa-
geofalteredriskassessmentbehaviorinfemalebutnotmale
ratoffspringofmothers feda lowproteindiet.Physiology&
Behavior.2015;140:89-95.
40. GuillamonMde,L.andL.B.Clau,[Thesheepasalargeanimal
experimental model in respiratory diseases research]. Arch
Bronconeumol.2010;46:499-501.
41. WangJX,NormanRJ,WilcoxAJ. Incidenceofspontaneous
abortion among pregnancies produced by assisted repro-
ductivetechnology.HumReprod.2004;19:272-7.
42. FarrSL,SchieveLA,JamiesonDJ.Pregnancylossamongpreg-
nanciesconceivedthroughassistedreproductivetechnology,
UnitedStates,1999-2002.AmJEpidemiol.2007;165:1380-8.
43. ReesS,etal.Fetalbrain injury followingprolongedhypoxe-
mia and placental insufficiency: a review. Comp Biochem
PhysiolAMolIntegrPhysiol.1998;119:653-60.
44. RegnaultTR,etal.Placentaldevelopmentinnormalandcompro-
misedpregnancies--areview.Placenta.2002;23SupplA:S119-29.
45. WallaceJM,etal.Relationshipbetweennutritionally-media-
tedplacentalgrowthrestrictionandfetalgrowth,bodycom-
positionandendocrinestatusduringlategestationinadoles-
centsheep.Placenta.2000;21:100-8.
46. Wallace JM, et al. Inter-pregnancy weight change impacts
placentalweight and is associatedwith the risk of adverse
pregnancyoutcomes in the secondpregnancy.BMCPreg-
nancyChildbirth.2014;14:40.
47. LongNM,etal,Maternalobesityinsheepincreasesfattyacid
synthesis, upregulates nutrient transporters, and increases
adiposity in adult male offspring after a feeding challenge.
PLoSOne,2015.10(4):e0122152.
48. LongNM,etal.Maternalobesityupregulates fattyacidand
glucose transporters and increases expression of enzymes
mediating fatty acidbiosynthesis in fetal adipose tissuede-
pots.JAnimSci.2012;90:2201-10.
49. Veiga-LopezA,etal.Developmentalprogramming:prenatal
BPA treatmentdisrupts timingofLHsurgeandovarian folli-
cularwavedynamicsinadultsheep.ToxicolApplPharmacol.
2014;279:119-28.
50. Veiga-LopezA,etal.Developmentalprogramming:postnatal
estradiolamplifiesovarianfolliculardefects inducedbyfetal
exposuretoexcesstestosteroneanddihydrotestosterone in
sheep.ReproductiveSciences.2014;21:444-55.
51. Vonnahme KA, et al. Placentomal differentiation may com-
pensate formaternalnutrient restriction inewesadapted to
harshrangeconditions.JAnimSci.2006;84:3451-9.
52. DekantWET,Theneedfornon-humanprimatesinbiomedi-
cal research. European Commission Health and Consumer
ProtectionDirectorate-General.2012;27:3-38.
53. McCurdy CE, et al. Maternal high-fat diet triggers lipotoxi-
city in the fetal livers of nonhuman primates. J Clin Invest.
2009;119:323-35.
54. SuterM,etal.Epigenomics:maternalhigh-fatdietexposurein
uterodisruptsperipheralcircadiangeneexpressioninnonhu-
manprimates.FasebJournal.2011;25:714-26.
55. GrantWF,etal.Maternalhigh fatdiet isassociatedwithde-
creasedplasman-3fattyacidsandfetalhepaticapoptosisin
nonhumanprimates.PLoSOne.2011;6:e17261.
Referencias
56. ChoiJ.etal.Emergenceof insulin resistance in juvenileba-
boon offspring of mothers exposed to moderate maternal
nutrientreduction.AmJPhysiolRegul IntegrCompPhysiol.
2011;301:R757-62.
57. LongNM, et al.Maternal obesity and increasednutrient in-
takebeforeandduringgestationintheeweresultsinaltered
growth,adiposity,andglucosetoleranceinadultoffspring.J
AnimSci.2010;88:3546-53.
58. PROY-NMX-F-161-SCFI-2012 ALIMENTOS-ACEITE COMES-
TIBLEPURODECARTAMO-ESPECIFICACIONES(CANCELA
ALANMX-F-161-SCFI-2007).DiarioOficialdelaFederación.
26 de diciembre de 2012. CatálogoMexicano de Normas,
disponibleenhttp://www.economia-nmx.gob.mx/normasmx/
index.nmx
59. Jimenez-Cruz A, et al. Maternal BMI and migration status
as predictors of childhood obesity in Mexico.Nutr Hosp.
2011;26:187-93.
60. PardioLopezJ,MelendezG.SpecialIssue:IXNestleNutrition
Conference.Maternalobesity:reproduction,pregnancy,and
offspringoutcomes,November8-9,2012,MexicoCity,Mexi-
co.Foreword.NutrRev.2013;71Suppl1:S1-2.
61. KingJC.Maternalobesity,metabolism,andpregnancyoutco-
mes.AnnuRevNutr.2006;26:271-91.
62. NelsonSM,MatthewsP,PostonL.Maternalmetabolismand
obesity: modifiable determinants of pregnancy outcome.
HumReprodUpdate.2010:16:255-75.
63. DubeE,etal.Modulationoffattyacidtransportandmetabo-
lismbymaternalobesityinthehumanfull-termplacenta.Biol
Reprod.2012;87:1-11.
64. LappasM.Effectofpre-existingmaternalobesity,gestational
diabetesandadipokinesontheexpressionofgenesinvolved
inlipidmetabolisminadiposetissue.Metabolism-Clinicaland
Experimental.2014;63:250-62.
ASPECTOSGENÉTICOSDE LA PROGRAMACIÓN FETAL DE LA
OBESIDAD
1. Barker DJ, Bull AR, Osmond C, Simmonds SJ. Fetal and
placental size and risk of hypertension in adult life. BMJ.
1990;301:259-62.
2. RavelliGP,SteinZA,SusserMW.Obesityinyoungmenafter
famine exposure in utero and early infancy. N Eng J Med.
1976;295:349-53.
3. BarkerDJ.Inuteroprogrammingofchronicdisease.Clinical
science.1998;95:115-28.
4. GaliRamamoorthyT,BegumG,HarnoE,WhiteA.Develop-
mentalprogrammingofhypothalamicneuronal circuits: im-
pact on energy balance control. Frontiers in neuroscience.
2015;9:126.
5. Laker RC, Wlodek, Connelly ME, Yan Z. Epigenetic origins
ofmetabolicdisease:The impactof thematernal condition
to theoffspringepigenomeand laterhealthconsequences.
FoodSciencenadHumanWellness.2013;2:1-11.
6. Feil R, Fraga MF. Epigenetics and the environment: emer-
ging patterns and implications. Nature reviews Genetics.
2011;13:97-109.
7. YajnikCS.Transmissionofobesity-adiposityandrelateddisor-
ders fromthemother to thebaby.AnnNutrMetab.2014;64
Suppl1:8-17.
8. DabeleaD,Mayer-DavisEJ,LamichhaneAP,D’AgostinoRB,
Jr.,LieseAD,VehikKS,etal.Associationofintrauterineexpo-
sure tomaternal diabetes andobesitywith type2diabetes
in youth: the SEARCH Case-Control Study. Diabetes care.
2008;31:1422-6.
9. MartinezJA,MilagroFI,ClaycombeKJ,SchalinskeKL.Epige-
netics in adipose tissue, obesity,weight loss, and diabetes.
AdvNutr.2014;5:71-81.
10. CampionJ,MilagroFI,MartinezJA.Individualityandepigene-
ticsinobesity.Obesityreviews.2009;10:383-92.
11. VolkelP,AngrandPO.Thecontrolofhistonelysinemethyla-
tioninepigeneticregulation.Biochimie.2007;89:1-20.
12. OzanneSE,JensenCB,TingeyKJ,Martin-GronertMS,Grun-
netL,BronsC,etal.Decreasedprotein levelsofkey insulin
signallingmoleculesinadiposetissuefromyoungmenwith
alowbirthweight:potentiallinktoincreasedriskofdiabetes?
Diabetologia.2006;49:2993-9.
13. OzanneS.E.JCB,TingeyK.J.,StorgaardH.,MadsbadS.,Vaag
A.A.Lowbirthweight is associatedwith specificchanges in
muscle insulin-signalling protein expression. Diabetologia.
2005;48:547-52.
14. HeneghanHM,MillerN,KerinMJ.RoleofmicroRNAsinobe-
sity and the metabolic syndrome. Obesity reviews. 2010;
11:354-61.
15. YamagataY,SzaboP,SzutsD,BacquetC,AranyiT,PaldiA.
RapidturnoverofDNAmethylationinhumancells.Epigene-
tics.2012;7:141-5.
16. LauC,RogersJM,DesaiM,RossMG.Fetalprogrammingof
adult disease: implications for prenatal care.Obstetrics and
gynecology.2011;117:978-85.
17. HeerwagenMJ,MillerMR,BarbourLA,FriedmanJE.Maternal
obesityandfetalmetabolicprogramming:afertileepigenetic
soil.AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol.2010;299:R711-
22.doi:10.1152/ajpregu.00310.2010.
18. ZhuMJ,DuM,NathanielszPW,FordSP.Maternalobesityup-
regulates inflammatory signaling pathways and enhances
cytokineexpressioninthemid-gestationsheepplacenta.Pla-
centa.2010;31:387-91.
19. Challier JC, Basu S, Bintein T,MiniumJ,Hotmire K,Catala-
no PM, et al. Obesity in pregnancy stimulatesmacrophage
accumulation and inflammation in the placenta. Placenta.
2008;29:274-81.
52 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 53
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
20. El Hajj N, PliushchG, Schneider E, DittrichM,Muller T, Ko-
renkov M, et al. Metabolic programming of MEST DNA
methylationbyintrauterineexposuretogestationaldiabetes
mellitus.Diabetes.2013;62:1320-8.
INFLAMACIÓN Y ESTRÉS OXIDATIVO EN LA PROGRAMACIÓN
FETAL
1. Nijland MJ, Ford SP, Nathanielsz PW. Prenatal origins of
adult disease. Current opinion in obstetrics & gynecology.
2008;20:132-8.PubMedPMID:18388812.
2. Buchmann K. Evolution of Innate Immunity: Clues from In-
vertebrates via Fish to Mammals. Frontiers in immunology.
2014;5:459.PubMedPMID:25295041.PubmedCentralPM-
CID:4172062.
3. LeickM,AzcutiaV,NewtonG,LuscinskasFW.Leukocytere-
cruitment in inflammation:basicconceptsandnewmecha-
nistic insights basedonnewmodels andmicroscopic ima-
gingtechnologies.Cellandtissueresearch.2014;355:647-56.
PubMedPMID:24562377.PubmedCentralPMCID:3994997.
4. Kawasaki T, Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways.
Frontiers in immunology. 2014;5:461. PubMed PMID:
25309543.PubmedCentralPMCID:4174766.
5. Lumeng CN. Innate immune activation in obesity. Mole-
cular aspects of medicine. 2013;34:12-29. PubMed PMID:
23068074.PubmedCentralPMCID:3888776.
6. GarlandaC,DinarelloCA,MantovaniA.The interleukin-1 fa-
mily:backtothefuture.Immunity.2013;39:1003-18.PubMed
PMID:24332029.PubmedCentralPMCID:3933951.
7. TanakaT,KishimotoT.Thebiologyandmedicalimplications
of interleukin-6. Cancer immunology research. 2014;2:288-
94.PubMedPMID:24764575.
8. LeeTH,SongHJ,ParkCS.Roleofinflammasomeactivationin
developmentandexacerbationofasthma.AsiaPacificaller-
gy.2014;4:187-96.PubMedPMID:25379478.PubmedCen-
tralPMCID:4215437.
9. Guo H, Callaway JB, Ting JP. Inflammasomes: mechanism
ofaction,roleindisease,andtherapeutics.Naturemedicine.
2015;21:677-87.PubMedPMID:26121197.PubmedCentral
PMCID:4519035.
10. MartinonF,BurnsK,TschoppJ.Theinflammasome:amole-
cularplatformtriggeringactivationofinflammatorycaspases
andprocessingofproIL-beta.Molecularcell.2002;10:417-26.
PubMedPMID:12191486.
11. AzizM,JacobA,WangP.Revisitingcaspasesinsepsis.Cell
death & disease. 2014;5:e1526. PubMed PMID: 25412304.
PubmedCentralPMCID:4260746.
12. McLuskeyK,MottramJC.Comparativestructuralanalysisof
thecaspase familywithother clanCDcysteinepeptidases.
Biochem J. 2015;466:219-32. PubMed PMID: 25697094.
PubmedCentralPMCID:4357240.
13. BriehlMM.Oxygeninhumanhealthfromlifetodeath-Anap-
proachtoteachingredoxbiologyandsignalingtograduate
and medical students. Redox biology. 2015;5:124-39. Pub-
MedPMID:25912168.PubmedCentralPMCID:4412967.
14. Espinosa-Diez C, Miguel V, Mennerich D, Kietzmann T,
Sanchez-Perez P, Cadenas S, et al. Antioxidant responses
and cellular adjustments to oxidative stress. Redoxbiology.
2015;6:183-97.PubMedPMID:26233704.
15. MenonR.Oxidativestressdamageasadetrimentalfactorin
pretermbirthpathology.Frontiersinimmunology.2014;5:567.
PubMedPMID:25429290.PubmedCentralPMCID:4228920.
16. LumengCN,BodzinJL,SaltielAR.Obesityinducesapheno-
typicswitchinadiposetissuemacrophagepolarization.JClin
Invest.2007;117:175-84.PubMedPMID:17200717.Pubmed
CentralPMCID:1716210.
17. YamashitaA,SogaY,IwamotoY,YoshizawaS,IwataH,Koke-
guchi S, et al. Macrophage-adipocyte interaction: marked
interleukin-6 production by lipopolysaccharide. Obesity.
2007;15:2549-52.PubMedPMID:18070744.
18. KimBS,PalluaN,BernhagenJ,BucalaR.Themacrophagemigra-
tion inhibitory factorproteinsuperfamily inobesityandwound
repair.Experimental&molecularmedicine.2015;47:e161.Pub-
MedPMID:25930990.PubmedCentralPMCID:4454997.
19. GaudiotN,JaubertAM,CharbonnierE,SabouraultD,Lacasa
D,GiudicelliY,etal.Modulationofwhiteadiposetissuelipoly-
sisbynitricoxide.JBiolChem.1998;273:13475-81.PubMed
PMID:9593681.
20. NguyenMT,FavelyukisS,NguyenAK,ReichartD,ScottPA,
JennA,etal.Asubpopulationofmacrophagesinfiltrateshy-
pertrophicadiposetissueandisactivatedbyfreefattyacids
viaToll-likereceptors2and4andJNK-dependentpathways.
JBiolChem.2007;282:35279-92.PubMedPMID:17916553.
21. Viscarra JA, Ortiz RM. Cellular mechanisms regulating fuel
metabolism in mammals: role of adipose tissue and lipids
duringprolongedfooddeprivation.Metabolism:clinicaland
experimental. 2013;62:889-97. PubMed PMID: 23357530.
PubmedCentralPMCID:3640658.
22. EvansRM,MangelsdorfDJ.NuclearReceptors,RXR,andthe
BigBang.Cell.2014;157:255-66.PubMedPMID:24679540.
PubmedCentralPMCID:4029515.
23. RytterMJ,KolteL,BriendA,FriisH,ChristensenVB.Theimmu-
nesysteminchildrenwithmalnutrition--asystematicreview.
PloSone. 2014;9:e105017. PubMedPMID: 25153531. Pub-
medCentralPMCID:4143239.
24. JonesKD,ThitiriJ,NgariM,BerkleyJA.Childhoodmalnutrition:
towardanunderstandingofinfections,inflammation,andantimi-
crobials.Foodandnutritionbulletin.2014;35(2Suppl):S64-70.
PubMedPMID:25069296.PubmedCentralPMCID:4257992.
25. MorG,CardenasI.Theimmunesysteminpregnancy:auni-
que complexity. American journal of reproductive immuno-
Referencias
logy. 2010;63:425-33. PubMed PMID: 20367629. Pubmed
CentralPMCID:3025805.
26. Lecoutre S, Breton C. Maternal nutritional manipulations
programadiposetissuedysfunctioninoffspring.Frontiersin
physiology.2015;6:158.PubMedPMID:26029119.Pubmed
CentralPMCID:4429565.
27. Guan H, Arany E, van Beek JP, Chamson-Reig A, Thyssen
S,HillDJ,etal.Adipose tissuegeneexpressionprofiling re-
veals distinct molecular pathways that define visceral adi-
posity in offspring of maternal protein-restricted rats. Am J
PhysiolEndocrinolMetab.2005;288:E663-73.PubMedPMID:
15562247.
28. BieswalF,HaySM,McKinnonC,ReusensB,CuignetM,Rees
WD, et al. Prenatal protein restriction does not affect the
proliferation anddifferentiation of rat preadipocytes. JNutr.
2004;134:1493-9.PubMedPMID:15173417.
29. Lukaszewski MA, Mayeur S, Fajardy I, Delahaye F, Dutriez-
Casteloot I,MontelV,etal.Maternalprenatalundernutrition
programs adipose tissue gene expression in adultmale rat
offspringunderhigh-fatdiet.AmJPhysiolEndocrinolMetab.
2011;301:E548-59.PubMedPMID:21712534.
30. BorengasserSJ,ZhongY,KangP,LindseyF,RonisMJ,Bad-
gerTM,etal.Maternalobesityenhanceswhiteadiposetissue
differentiation and alters genome-scaleDNAmethylation in
male rat offspring. Endocrinology. 2013;154:4113-25. Pub-
MedPMID:23959936.PubmedCentralPMCID:3800750.
31. LeeMJ,PramyothinP,KarastergiouK,FriedSK.Deconstruc-
tingtherolesofglucocorticoidsinadiposetissuebiologyand
thedevelopmentofcentralobesity.Biochimicaetbiophysica
acta.2014;1842:473-81.PubMedPMID:23735216.Pubmed
CentralPMCID:3959161.
32. GuoC,LiC,MyattL,NathanielszPW,SunK.Sexuallydimor-
phiceffectsofmaternalnutrient reductiononexpressionof
genesregulatingcortisolmetabolisminfetalbaboonadipose
andlivertissues.Diabetes.2013;62:1175-85.PubMedPMID:
23238295.PubmedCentralPMCID:3609578.
33. Musri MM, ParrizasM. Epigenetic regulation of adipogene-
sis. Current opinion in clinical nutrition andmetabolic care.
2012;15:342-9.PubMedPMID:22617562.
34. JousseC,ParryL,Lambert-LanglaisS,MaurinAC,AverousJ,
BruhatA,etal.Perinatalundernutritionaffectsthemethylation
and expression of the leptin gene in adults: implication for
the understanding of metabolic syndrome. FASEB Journal.
2011;25:3271-8.PubMedPMID:21670064.
NUTRICIÓNYLACTANCIAENBIOPROGRAMACIÓNFETAL
1. Contreras C, NovelleMG, Leis R, Dieguez C, Skrede S, Lo-
pez M. Effects of neonatal programming on hypothalamic
mechanisms controlling energy balance. HormMetab Res.
2013;45:935-44
2. GluckmanPD,LillycropKA,VickersMH,PleasantsAB,Phillips
ES,etal.Metabolicplasticityduringmammaliandevelopment
isdirectionallydependentonearlynutritionalstatus.ProcNatl
AcadSci.USA.2007;104:12796–800.
3. Spencer SJ. 2012. Early Life Programming of Obesity: The
Impactof thePerinatalEnvironmentontheDevelopmentof
ObesityandMetabolicDysfunctionintheOffspring.Current
DiabetesReviews.2012;8:55-68.
4. Simon L, Breton C. Maternal nutritional manipulations pro-
gramadiposetissuedysfunctiononoffspring.FrontPhysiol.
2015;6:158.
5. Barker DJ, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition,
and ischaemicheartdisease inEnglandandWales.Lancet.
1986;1:1077–81.
6. Bateson P, Barker D, Clutton-Brock T, Deb D, D’Udine B,
et al. Developmental plasticity and human health. Nature.
2004;430:419–21.
7. NguyenLT,MuhlhauslerBS,BottingKJ,MorrisonJL.Maternal
undernutritionaltersfatcellsizedistribution,butnotlipogenic
geneexpression,inthevisceralfatofthelategestationguinea
pigfetus.Placenta,2010;31:902–9.
8. OngKK,AhmedML,EmmettPM,PreeceMA,DungerDB.
Associationbetweenpostnatalcatch-upgrowthandobe-
sity in childhood: prospective cohort study. BMJ. 2000;
320:967-71.
9. RoseboomT,deRooijS,PainterR.TheDutchfamineandits
long-term consequences for adult health. Early Hum. Dev.
2006;82:485-91.
10. StockerCJ,CawthorneMA.The influenceof leptinonearly
life programming of obesity. Trends in Biotechnology.
2008;26:545-51.
11. BellingerL,LilleyC,Langley-EvansSC.Prenatalexposuretoa
maternallow-proteindietprogrammesapreferenceforhigh-
fatfoodsintheyoungadultrat.BrJNutr.2004;92:513-20.
12. Ikenasio-ThorpeBA,BreierBH,VickersMH,FraserM.Prenatal
influenceson susceptibility to diet-inducedobesity areme-
diatedbyalteredneuroendocrinegeneexpression.JEndo-
crinol.2007;193:31-7.
13. Hediger ML, Overpeck MD, Maurer KR, Kuczmarski RJ,
McGlynnA,DavisWW.Growthofinfantsandyoungchildren
bornsmallorlargeforgestationalage:findingsfromtheThird
NationalHealth andNutritionExaminationSurvey. ArchPe-
diatrAdolescMed.1998;152:1225-31.
14. BieswalF,HaySM,McKinnonC,ReusensB,CuignetM,Rees
WD, et al. Prenatal protein restriction does not affect the
proliferation anddifferentiation of rat preadipocytes. JNutr.
2004;134:1493-9.
15. OzanneSE,OlsenGS,HansenLL,etal.Earlygrowthrestriction
leadstodownregulationofproteinkinaseCzetaandinsulin
resistanceinskeletalmuscle.JEndocrinol.2003;177:235-41.
54 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 55
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
16. Fernandez-Twinn DS, Ozanne SE. Mechanisms by which
poorearlygrowthprogramstype-2diabetes,obesityandthe
metabolicsyndrome.PhysiolBehav.2006;88:234-43.
17. Oken E.Maternal and child obesity: the causal link. Obs-
tetricsandGynecologyClinicsofNorthAmerica.2009;36:
361-77.
18. YangZ,HuffmanSL.Nutrition inpregnancyandearlychild-
hoodandassociationswithobesityindevelopingcountries.
Maternal&ChildNutrition.2012;9(Suppl1):105-19.
19. DesaiM, Crowther NJ, Lucas A, Hales CN. Organ-selective
growthintheoffspringofproteinrestrictedmothers.BrJNutr.
1996;76:591-603.
20. ParsonsTJ,PowerC,ManorO.Fetalandearlylifegrowthand
bodymassindexfrombirthtoearlyadulthoodin1958British
cohort:longitudinalstudy.BMJ.2001;323:1331-5.
21. OlsonCM.Achievingahealthyweightgainduringpregnan-
cy.AnnuRevNutrition.2008;28:411-23.
22. Borengasser SJ, Zhong Y, Kang P, Lindsey F, Ronis MJ,
BadgerTM,etal.Maternalobesityenhanceswhiteadipose
tissuedifferentiationandaltersgenome-scaleDNAmethyla-
tioninmaleratoffspring.Endocrinology.2013;154:4113-25.
doi:10.1210/en.2012-2255
23. HowieGJ,SlobodaDM,Kamal,VickersMH.Maternalnutritio-
nalhistorypredictsobesityinadultoffspringindependentof
postnataldiet.JPhysiol.2009;587:905-15.
24. DabeleaD,PettittDJ.Intrauterinediabeticenvironmentcon-
fers risks for type2diabetesmellitusandobesity in the274
seminars in reproductive medicine/volume 29, number 3
2011Downloadedby:WorldHealthOrganization(WHO).Co-
pyrightedmaterial.offspring,inadditiontogeneticsusceptibi-
lity.JPediatrEndocrinolMetab.2001;14:1085-91.
25. FahrenkrogS,HarderT, StolaczykE, et alCrossfostering to
diabetic rat dams affects early development ofmediobasal
hypothalamicnucleiregulatingfoodintake,bodyweight,and
metabolism.JNutr.2004;134:648-54.
26. Catalano PM, Presley L, Minium J, Hauguel-de Mouzon S.
Fetusesofobesemothersdevelopinsulinresistanceinutero.
DiabetesCare.2009;32:1076-80.
27. Ong ZY,Muhlhausler BS.Maternal “junk-food” feeding of
ratdamsaltersfoodchoicesanddevelopmentofthemeso-
limbicrewardpathwayintheoffspring.FASEBJ.2011;25:
2167-79.
28. DunnGA, Bale TL.MaternalHigh-FatDiet Effects onThird-
GenerationFemaleBodySizeviathePaternalLineage.Endo-
crinology.2011;152:2228-36.
29. PatelMS,SrinivasanMMetabolicprogrammingasaconse-
quence of the nutritional environment during fetal and the
immediatepostnatalperiods.InP.ThureenandW.Hay,eds.
Neonatal Nutrition and Metabolism, 2nd edn. Cambridge:
CambridgeUniversityPress,2006.pp.76–90.
30. Patel MS, Srinivasan M, Laychock SG. Metabolic program-
ming:Roleofnutritionintheimmediatepostnatallife.JInherit
MetabDis.2009;32:218-28.
31. SinghalA,ColeTJ,FewtrellM,etal.Promotionoffasterweight
gainininfantsbornsmallforgestationalage:isthereanadverse
effectonlaterbloodpressure?Circulation.2007;115:213-20.
32. VickersMH, Breier BH, CutfieldWS, Hofman PL, Gluckman
PD. Fetal originsof hyperphagia, obesity, andhypertension
and postnatal amplification by hypercaloric nutrition. Am J
PhysiolEndocrinolMetab.2000;279:E83-7.
33. Plagemann A. Perinatal nutrition and hormone-dependent pro-
grammingoffoodintake.HormRes.2006;65(Supplement3):83-9.
34. StettlerN,StallingsVA,TroxelAB,etal.Weightgaininthefirst
weekof lifeandoverweight inadulthood:acohortstudyof
EuropeanAmericansubjects fed infant formula.Circulation.
2005;111:1897-903.
35. BakerJL,MichaelsenKF,RasmussenKM,SorensenTIMater-
nalprepregnantbodymassindex,durationofbreastfeeding,
andtimingofcomplementaryfoodintroductionareassocia-
tedwithinfantweightgain.AmJClinNutr.2004;80:1579-88.
36. BairdJ,FisherD,LucasP,KleijnenJ,RobertsH,LawC.Being
bigorgrowingfast:systemicreviewofsizeandgrowthinin-
fancyandlaterobesity.BMJ.2005;331:929.
37. HolmesAV,AuingerP,HowardCR.CombinationFeedingof
BreastMilkandFormula:EvidenceforShorterBreast-Feeding
DurationfromtheNationalHealthandNutritionExamination
Survey.JPediatr.2011(Epubaheadofprint).
38. HörnellA,etal.Breastfeeding,introductionofotherfoodsand
effectsonhealth:asystematicliteraturereviewforthe5thNor-
dicNutritionRecommendations.FoodNutrRes.2013;57.doi:
10.3402/fnr.v57i0.20823.
39. MonastaL,BattyGD,CattaneoA,LutjeV,RonfaniL,VanLenthe
FJ,etal.Early-lifedeterminantsofoverweightandobesity:are-
viewofsystematicreviews.ObesRev.2010;11:695-708.
40. WHOWorkingGroupontheGrowthReferenceProtocol,WHO
TaskForceonMethodsfortheNaturalRegulationofFertility.
Growthofhealthyinfantsandthetiming,type,andfrequency
ofcomplementaryfoods.AmJClinNutr.2002;76:620-7.
41. OddyWH,ScottJA,GrahamKI,BinnsCW.Breastfeedingin-
fluencesongrowthandhealthatoneyearofage.Breastfeed
Rev.2006;14:15-23.
42. DemmelmariH, vonRosenJ,KoletzkoB.Long-termconse-
quencesofearlynutrition.EarlyHumDev.2006;82:567-74.
43. Stettler N, Demmelmari H, von Rosen J, Koletzko B. Nature
andstrengthofepidemiologicalevidencefororiginsofchild-
hoodandadulthoodobesityinthefirstyearoflife.IntJObes.
2007;31:1035-43.
44. HarderT,BergmannR,KallischniggG,PlagemannA.Duration
ofbreastfeedingandriskofoverweight:Ameta-analysis.AmJ
Epidemiol.2005;162:397-403.
Referencias
45. RzehakP,SausenthalerS,KoletzkoS,BauerCP,SchaafB,von
BergA,BerdelD,etal.Period-specificgrowth,overweightand
modificationbybreastfeedingintheGINIandLISAbirthco-
hortsuptoage6years.EurJEpidemiol.2009;24:449-67.
46. TaylorPD,PostonL.Developmentalprogrammingofobesity
inmammals.ExpPhysiol.2007;92:287-98.
47. Singhal A, Cole TJ, Fewtrell M, Kennedy K, Stephenson T,
Elias-JonesA,etal.Promotionoffasterweightgainininfants
bornsmallforgestationalageisthereanadverseeffectonla-
terbloodpressure?Circulation.2007;115:213-20.
48. SavinoF,LiguoriS,FissoreM,OggeroR.BreastmilkHormo-
nesandTheirProtectiveEffectonObesity.IntJPediatrEndo-
crinol.2009;52:249-52.
49. LiR,FeinSB,Grummer-StrawnLM.Doinfantsfedfrombott-
les lackself-regulationofmilk intakecomparedwithdirectly
breastfedinfants?Pediatrics.2010;125:e1386-e1393.
50. OddyWH.Infantfeedingandobesityriskinthechild.Breast-
feedRev.2012;20:7-12.
51. Bartok C, Ventura A. Mechanism underlying the associa-
tionbetweenbreastfeedingandobesity. IntJPediatrObes.
2009;4:196-204.
52. Mayer-DavisE,Rifas-ShimanS,ZhouL,HuFB,ColditzGA,Gill-
manMW.Breast-feedingandriskforchildhoodobesity.Does
maternal diabetes or obesity status matter? Diabetes Care.
2006;29:2231-7.
53. Burdette HL, Whitaker RC, Hall WC, Daniels SR. Breastfee-
ding,introductionofcomplementaryfoods,andadiposityat
5yearsofage.AmJClinNutr.2006;83:550-8.
54. KoletzkoB,KriesR,MonasteroloRC,SubíasJE,ScaglioniS,
GiovanniniM,et al. European Childhood Obesity Trial Study
Group.Infantfeedingandlaterobesityrisk.AdvExpMedBiol.
2009;646:15-29.
55. KoletzkoB,vonKriesR,ClosaR,EscribanoJ,ScaglioniS,Gio-
vanniniM,BeyerJ,etal.Caninfantfeedingchoicesmodulate
laterobesityrisk?AmJClinNutr.2009,89:1502S-1508S.
56. ESPGHAN Committee on Nutrition, Agostoni C, Braegger
C, Decsi T, KolacekS,Koletzko B, Michaelsen KF, Mihatsch
W, Moreno LA, Puntis J, Shamir R, Szajewska H, Turck D,
vanGoudoeverJ.Breast-feeding:Acommentaryby theES-
PGHANCommitteeonNutrition.JPediatrGastroenterolNutr.
2009;49:112-25.
57. WuTC,ChenPH.Healthconsequencesofnutritioninchild-
hoodandearlyinfancy.PediatrNeonatol.2009;50:135-42.
58. MeyerR. Infant feeding in thefirstyear.2: feedingpractices
from6-12monthsoflife.JFamHealthCare.2009;19:47-50.
59. CowbroughK. Feeding the toddler: 12months to3 years-
-challengesandopportunities.JFamHealthCare.2010;20:
49-52.
60. AgostoniC,DecsiT,FewtrellM,GouletO,KolacekS,Koletzko
B,ESPGHANCommitteeonNutrition,etal.Complementary
feeding:AcommentarybytheESPGHANCommitteeonNu-
trition.JPediatrGastroenterolNutr.2008;46:99-110.
61. Complementary feeding. En: Kleinman RE, editor. Pediatric
nutritionhandbook.5thed.ElkGroveVillage,IL:AAP;2004,
pp.103-105.
62. WijndaeleK,LakshmanR,LandsbaughJR,OngKK,Ogilvie
D. Determinants of early weaning and use of unmodified
cow’smilk in infants: a systematic review. JAmDietAssoc.
2009;109:2017-28.KathyC.
63. MeyerR.Infantfeedfirstyear.1:Feedingpracticesinthefirst
sixmonthsoflife.JFamHealthCare.2009;19:13-6.1.
64. BonuckKA,HuangV,FletcherJ.Inappropriatebottleuse:an
earlyriskforoverweight?Literaturereviewandpilotdatafora
bottle-weaningtrial.MaternChildNutr.2010;6:38-52.
65. ESPGHANCommitteeonNutrition.AgostoniC,BraeggerC,
DecsiSK,KoletzkoB,MihatschW,MorenoLA,PuntisJ,Sha-
mirR,SzajewskaH,TurckD,vanGoudoeverJ.Roleofdietary
factorsandfoodhabitsinthedevelopmentofchildhoodobe-
sity:AcommentarybytheESPGANCommitteeonNutrition.J
PedGastroenterolNutr.2011;52:662-9.
66. Vásquez-Garibay EM, Romero-Velarde E. Esquemas de ali-
mentaciónsaludableenniñosdurantesusdiferentesetapas
delavida.Parte1.Primerosdosañosdevida.BolMedHosp
InfantMex.2008;65:593-604
LECURARECOMENDADA
OBESIDADMATERNAYPROGRAMACIÓNFETAL
ArendasK,QiuQ,GruslinA.Obesity inpregnancy:pre-conceptio-
nal to postpartum consequences. J Obstet Gynaecol Can.
2008;30:477-88.
BarkerDJ.Fetalprogrammingofcoronaryheartdisease.TrendsEn-
docrinolMetab.2002;13:364-8.
BayerO,EnsenauerR,NehringI,vonKriesR.Effectsoftrimester-spe-
cificandtotalgestationalweightgainonchildren’santhropo-
metrics.BMCPregnancyChildbirth.2014;14:351.
BhuttaZA,DasJK,RizviA,GaffeyMF,WalkerN,HortonS,etal.Evi-
dence-basedinterventionsforimprovementofmaternaland
childnutrition:whatcanbedoneandatwhatcost?Lancet.
2013;382:452-77.
DaviesGA,MaxwellC,McLeodL,GagnonR,BassoM,BosH,etal.
Obesityinpregnancy.JObstetGynaecolCan.2010;32:165-73.
DelloRussoM,AhrensW,DeVriendtT,MarildS,MolnarD,More-
noLA,etal.Gestationalweightgainandadiposity,fatdis-
tribution,metabolicprofile,andbloodpressureinoffspring:
theIDEFICSproject.IntJObes(Lond).2013;37:914-9.
Furber CM, McGowan L, Bower P, Kontopantelis E, Quenby S,
LavenderT.Antenatal interventions for reducingweight in
obesewomenforimprovingpregnancyoutcome.Cochrane
DatabaseSystRev.2013;1:CD009334.
56 | PAC® Neonatología–4 | Curso 7 PAC® Neonatología–4 | Curso 7 | 57
Bioprogramación fetal y obesidad
contenido
KarachaliouM,GeorgiouV,RoumeliotakiT,ChalkiadakiG,Daraki
V, Koinaki S, et al. Associationof trimester-specificgestatio-
nalweightgainwithfetalgrowth,offspringobesity,andcar-
diometabolictraitsinearlychildhood.AmJObstetGynecol.
2015;212:502.e1-14.
Ortega-GonzálezC,Aguilera-PérezJR,Arce-SánchezL,Barquera-
CerveraS,Díaz-PolancoA,etal.Consensodediagnósticoy
tratamientodelaobesidadenlamujerenedadreproductiva
yenelclimaterio.GinecolObstetMex.2015;83:363-391.
PerngW,GillmanMW,MantzorosCS,OkenE.Aprospectivestudy
of maternal prenatal weight and offspring cardiometabolic
healthinmidchildhood.AnnEpidemiol.2014;24:793-800.
ThangaratinamS,RogozińskaE,JollyK,GlinkowskiS,DudaW,Bo-
rowiackE,etal.Interventionstoreduceorpreventobesityin
pregnant women: a systematic review. Health Technol As-
sess.2012;16:iii-iv,1-191.
TieHT,XiaYY,ZengYS,ZhangY,DaiCL,GuoJJ,etal.Riskofchild-
hoodoverweightorobesityassociatedwithexcessiveweight
gainduringpregnancy:ameta-analysis.ArchGynecolObstet.
2014;289:247-57.
YuZ1,HanS,ZhuJ,SunX,JiC,GuoX.Pre-pregnancybodymassin-
dexinrelationtoinfantbirthweightandoffspringoverweight/
obesity: a systematic review and meta-analysis. PLoS One.
2013;8:e61627.
BIODESPROGRAMACIÓN. ¿UNA PROPUESTA VIABLE DE PRE-
VENCIÓNTEMPRANA?
1. BarkerDJP,OsmondC. Infantmortality,childhoodnutrition,
and ischaemicheartdisease inEnglandandWales.Lancet.
1986;i:1077-81.
2. Kramer MS, Joseph KS. Enigma of fetal/infant origins of
hypothesis.Lancet.1996;348:1254.
3. MooreV,DaviesM. Early life influenceson later health; the
roleofnutrition.AsiaPacificJClinNutr.201;10:113-7.
4. BarkerDJ,MartynCN.Thematernalandfetaloriginsofcar-
diovasculardisease.JEpidemiolCommunityHealth.1992;
46:8-11.
5. BarkerDJFetalnutritionandcardiovasculardisease in later
life.BrMedBull.1997;53:96-108.
6. LucasA,FewtrellMS,ColeTJ.Fetaloriginsofadultdisease-
thehypothesisrevisited.BMJ.1999;319:245-9.
7. HalesCN,BarkerDJP.Thethriftyphenotypehypothesis.Bri-
tishMedicalBulletin.2001;60:5-20.
8. HalesCN,BarkerDJP,ClarkPMS,CoxLJ,FallC,OsmondC,
WinterPD.Fetalandinfantgrowthandimpairedglucose-tole-
ranceatage64.BMJ.1991;303:1019-22.
9. LauC,RogersJM,DesaiM,RossMG,FetalProgrammingof
AdultDisease.ImplicationsforPrenatalCare.ObstetGynecol.
2011;117:978-85.
10. RuagerMR, HydeMJ,Modi N.maternal obesity and infant
outcomes.JEarlyHumDev.2010;86:715-22.
11. EstampadorAC,FranksPW.Geneticandepigeneticcatalysts
inearly-lifeprogrammingofadultcardiometabolicdisorders.
DiabMetabSyndObes:TargetsandTherapy.2014;7:575-86.
12. Michels KB, Barault L. Bitrh weight, maternal Weight Tra-
jectories and Global DNA Methylation of LINE-1 Repetitive
Elements. PLoS ONE. 2011;9:e 25254. dol:10.1371/journal,
pone.0025254
13. Houde AA, Guay SP, Desgagne V, Hivert MF, Baillargeon
JP, St-Pierre J, Perron P, Gaudet D, Brisson D, Bouchard
L. Adaptations of placental and cord blood ABCA1 DNA
methylationprofiletomaternalmetabolicstatus.Epigenetics.
2013;8:1289-302.
14. LakerRC,WlodekME,ConnellyJJ,YanZ.Epigeneticorigins
ofmetabolicdisease:The impactof thematernal condition
to theoffspringepigenomeand laterhealthconsequences.
FoodScienceandHumanWellness.2013;2:1-11.
15. Tong JF, Yan X, Xhu MJ. Maternal obesity downregulates
myogenesisandbeta-cateninsignalinginfetalskeletalmus-
cle.AmJPhysiol.2009;296:e917-1924.
16. ZhuMJ,HanB,TongJ.AMP-activatedproteinkinasesigna-
llingpathwaysaredownregulatedandskeletalmuscledeve-
lopmentimpairedinfetusesofobese,over-nourishedsheep.
JPhysiol.2008;586:2651-64.
17. GluckmanPD,HansonMA.Thedevelopmentaloriginsofthe
metabolicsyndrome.Trends inEndocrinologyandMetabo-
lism.2004;15:183-7.
18. GregorioBM,Souza-MelloV,CarvalhoJJ.Maternalhigh-fatin-
takepredisposesnonalcoholicfattyliverdiseaseinC57BL/6
offspring.AmJObstetricsGynecol.2010;203:e1-e8.
19. HardingJE.Thenutritionalbasesofthefetaloriginsofadult
disease.IntJEpidemiol.2001;301:15-23.
20. NomuraY,LambertiniL,etal.GlobalMethylation in thePla-
centaandUmbilicalCordBloodFromPregnanciesUmbilical
CordBloodFromPregnanciesWithMaternalGestationalDia-
betes, Preeclampsia, and Obesity. Reproductive Sciences.
2014;21:131-7.
21. KanherkarRR,Bhatia-DeyN,CsokaAB.Epigenetic across the
humanlifespan.FrontCellDevelopmentBiol.2014;doi:10.3389/
fcell.2014.00049
22. Mazzio EA, Soliman KF. Epigenetics and Nutritional Enviro-
mentalSignals.IntegrCompBiol.2014;54:21-30.
23. BernsteinBE,MeissnerA,LanderES.TheMammalianEpige-
nome.Cell.2007;128:669-81.
24. JenabM,SlimaniN,BictashM,FerrariP,BinghamS.Biomar-
kersinnutritionalepidemiology:applications,needsandnew
horizons.HumanGenet.2009;125:507-25.
25. Sachan AmGupta R, Das V, Agarwal A, Awasthi PK, Bhatia
V.HighprevalenceofvitaminDdeficiencyamongpregnant
Referencias
womenandtheirnewbornsinnorthernIndia.AmJClinNutr.
2005;81:1060-4.
26. LeeJM.VitaminDdeficiency inahealthygroupofmothers
andnewborninfants.ClinPediatr(Phila).2007;46:42-4.
27. BodnarLM,SimhanHN,CatovJM,RobertsJM,PlattRW,Diesel
JC,KlebanoffMA.MaternalvitaminDstatusandtheriskomild
andseverepreeclampsia.Epidemiology.2014;25:207-14.
28. ZhouY,ZhaoLJ,XuX,YeA,Travers-GustafsonD,ZhouB,et
al.DNAmethylationlevelsofCYP2R1andCYP24A1predict
vitamin D response variation. J Steroid Biochem Mol Biol.
2013http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.10.004
29. ShafferPL,GewirthDTVitaminDreceptor-DNAinteractions.
VitaminHorm.2004;68:257-73.
30. ShafferPL,GewirthDT.StructuralanalysisofRXR-VDRinterac-
tionsonDR3DNA.JSteroidBiochemMolBiol.2004;89:215-9.
31. Colagar AH, FirouzjahHMHalalkhor S. VitaminD Receptor
Poly(A)MicrosatellitePolymorphismand25-Hydroxyvitamin
DSerumLevels:AssociationwithSusceptibilitytoBreastCan-
cer.JBreastCancer.2015;18:119-25.
32. SacconeD,AsaniF,BornmanL.RegulationofthevitaminD
receptor gene by environment, genetics and epigenetics.
Gene.2015;561:171-80.
33. Urrutia-PereiraM,SoléD.VitaminDdeficiencyinpregnancy
and its impacton the fetus, thenewbornand inchildhood.
RevPaulPediatr.2015;33:104-13.
34. Bendik I,FriedelA,RoosFF,WeberP,EggersdorferM.Vita-
minD:acriticalandessentialmicronutrientforhumanhealth.
FrontPhysiol.2014;5:doi;10.3389/fphys.2014.00248
35. DesaiM,BeallM,RossM.DevelopmentalOriginsofObesity:
ProgrammedAdipogenesisCurrDiabRep.2013;13:27-33.
36. GodfreyKM,SheppardA,GluckmanPD,LillycropKA,Burdge
GC,McLeanCetal.EpigeneticGenePromoterMethylation
atBirth IsAssociatedWithChild´sLaterAdiposity.Diabetes.
2011;60:1528-34.
37. WangX,GuanZ,ChenY,DongY,NiuY,WangJetal.Geno-
mic DNA Hypomethylation Is Associated with Neural Tube
Defects InducedbyMethotrexate InhibitionOfFolateMeta-
bolism,PLoSONE.201510;e0121869.Doi:10.1371/journal-
pone.0121869.
38. BollatiV,FaveroC,AlbettiB,TarantiniL,MoroniA,ByunHM.
MottaVetal.NutrientsIntakeIsAssociatedwithDNAMethyla-
tionofCandidateInflammatoryGenesinaPopulationofObe-
seSubjectsNutrients.2014;6:4625-39.
39. Thorne-Lyman A, Fawzi WW. Vitamin D during pregnancy
andmaternal,neonatalandinfanthealthoutcomes:asyste-
matic reviewandmeta-analysis. Paediatr Perinat Epidemiol.
2012;26Suppl1:75-90.
40. SabourH,Hossein-NezhadA,MaghbooliZ,MadaniF,MirE,
Larijani B. relationship between pregnancy outcomes and
maternalvitaminDandcalciumintake:across-sectionalstu-
dy.GynecolEndocrinol.2006;22:585-9.
41. OrbakZ,KaracanM,DonerayH,Karakel-leogluC.Congenital
ricketspresentingwithhypocalcaemicseizures.WestIndian
MedJ.2007;56:364-7.
42. CamadooL,TibbottR,IsazaF.MaternalvitaminDdeficiency
associatedwithneonatalhypocalcaemicconvulsions.NutrJ.
2007;6:23.
43. MaiyaS, Sullivan I,Allgroove J.Hypocalcaemia andVitamin
Deficiency: an important preventable, cause of life-threate-
ninginfantheartfailure.Heart.2008;94:581-4.
44. BrownS,CalvertHH,FitzpatrickAM.VitaminDandAsthma.
Dermato-Endocrinology.2012;42:137-45.
45. PrescottS,Nowak-WegrzynA.StrategiestoPreventorRe-
duceAllergicDiseaseAnnNutrMetab.2011;59(suppl1):
28-42.
46. Jones AP, Tulic MK, Rueter K, Prescott SL. Vitamin D and
AllergicDisease:SunlightattheEndoftheTunnel?Nutrients.
2012;4:13-28.
47. JelsmaJGetal.DALI:VitaminDand lifestyle forgestational
diabetesmellitus (GDM)prevention: anEuropeanmulticen-
tre,randomisedtrial–studyprotocol.BMCPregnancyChild-
birth.2013;13:142.
48. HyppönenE,LääräE,ReunanenA,JärvelinMR,VirtanenSM
IntakeofvitaminDandriskoftype1diabetes:abirthcohort
study.Lancet.2001;358:1500-3.
49. SánchezJB,SámanoSR,PinzónRI,etal.Factoressociocultu-
ralesydelentornoqueinfluyenenlasprácticasalimentarias
degestantesconysinobesidad.RevSalPubNutr.(RESPYN)
2010;11.
50. PetterssonA,HednerT,MilsomI. Increasedcirculatingcon-
centrationsof asymmetricdimethyl arginine (ADMA), endo-
genous inhibitor of nitritc oxide synthesis in preeclampsia.
ActaObstetGynecolScand.1998;77:808-13.
51. HajjNE,PliushchG,SchneiderE,DittrichM,MüllerT,Korenkov
M,etal.MetabolicProgrammingofMESTDNAMethylation
byintrauterineExposuretoGestationalDiabetesMellitus.Dia-
betes.2013;62:1320-8.
52. ChoGJ,HongSC,OhMJ, KimHJ.VitaminDDeficiency in
GestationalDiabetesMellitusandtheroleoftheplacenta.Am
JOBstetGynecol.2013;209:e1-8.
contenido
Estaediciónterminódeimprimirseenjuniode2016enSurtidora Gráfica ubicada en Oriente 233 No. 297 Col. Agrícola Oriental. México, D.F.Hecho en México
contenido
La Asociación Mundial de Medicina Perinatal (WAPM) se fundó en 1988, como una asociación internacional sin fines de lucro, con el propósito de mejorar la salud física y mental de mujeres, madres, fetos y neonatos. Uno de sus objetivos es la promoción de la investigación en todos los aspectos de la medicina perinatal, mejorando la calidad de las instituciones y profesionistas, a través de la elaboración y publicación de guías de práctica clínica en los cuidados perinatales. WAPM organiza un Congreso Mundial anualmente y su órgano oficial de difusión científica es el Journal of Perinatal Medicine.
The World Association of Perinatal Medicineendorses the academic value of the Continuous
Update Program in Neonatology (PAC Neonatología 4),whose contents are under the supervision
of doctor Javier Mancilla, as General Coordinator.
Aris Antsaklis, MDPresident WAPM
Reconocido por el Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, Sección Neonatología, A. C., con valor
curricular para fines de educación médica continua, con la Clave: CMCP-NEO-45-15.
contenido
Sensitive