Nemak k qualitybydesign

Dr. Nemák Katalin

1

Quality by Design (PAT)

A rizikó szemléletű Komplex Minőségirányítás alkalmazása a

gyógyszergyártás és fejlesztés során

Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03.

Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century - A Risk-Based Approach (21 August 2002)

Nemzetközi együttműködés

A népegészség védelme

Az első három vezérelv bevezetése jelentős változásokat hozott a gyógyszergyártó cégek életében.

Az új elvek gyakorlati bevezetésének elősegítésére szükségessé vált a tudomány mai állását tükröző technikák és eljárások alkalmazása.

Rizikó értékelésen alapuló irányultság

Tudományos alapokon nyugvó szabványok

Egységesített minőségi rendszer

Az FDA indítványa öt

vezérelvet nevez meg:

2

Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03. 3

Az alapok a klasszikus folyamatirányítási modellekből erednek. BS 5760 British Standard (1982): Reliability of Systems, Equipment and Components - adja az egyik első leírást ISO/IEC 14971(1998): Application of risk management to medical devices - ma is használatos alkalmazást mutat be.

A kívánt minőségű termék előállításának biztosítása

ICH Q9 Quality Risk Management Cél: A folyamat megismerése (Process Understanding)


PAT - a gyártás folyamatos monitorozása és azonnali értékelése - A helyes működés ellenőrzése

A „Beépülő Minőség” ellenőrzése - PAT alkalmazások: Kémiai reakciók monitorozása: MS metodikák a reakcióelegyek vizsgálatára, MS-Headspace gázfejlődéssel vagy gáz-adszorpcióval járó reakcióknál, turbidimetria a kristálykiválás kezdetének jelzésére; Formulálás során: szilárd formáknál: FT-IR/NIR vagy Raman spektroszkópia, akusztikus módszerek, LIF; folyadékoknál: MS, pH-, O2-, CO2-mérő elektródok

PAT rendszer

Ny

ers a

ny

ag

ok

Végtermék

1.

lépés

2.

lépés

3.

lépés

Prospektív

Retrospektív

Jelenlegi rendszer

Ezen módszerek alkalmazásával a hangsúly áthelyeződik a végtermék analíziséről a gyártás során alkalmazott technikai paraméterek valamint a kiindulási és gyártásközi anyagok minőségének ellenőrzésére.

4


-Az alkalmazott technikai paraméterek (Critical Process Parameters-CPP) igazoltan elfogadható határok közötti (Proven Acceptable Ranges- PAR) állását,

-A kritikus anyagminőségi jellemzőknek (Critical Quality Attributes-CQA) a megadott specifikáció szerinti érték- határok közé esését. A PAT-t az ipari gyártásoknál a Design Space ismeretében alkalmazzák.

Mit kell figyelni és mérni folyamatosan?

„Pandorra szelencéje” Kritikus folyamat parameterek

Termék minőségi jellemzők

ICH Q8: „Design Space”

CPP

vs.

CQA

5


Kritikus technológiai paraméterek mérése

100 min

20 min

Szűrők sterilezésének ellenőrzése : Fizikai paraméterek

(hőmérséklet, nyomás, térfogat)

mérése

Zárt házban a gőz lekondenzált, eltöm-te a szűrőt, másfél óra alatt sem sikerült sterilezni. - Nyitott levegőztető szelep mellett a gőz kinyomja a kon-denzvizet a szűrő pórusai közül, a gőz penetrációja és a hőátadás hatékony – a sterilezés 20 perc alatt lefolyt.

CPP

6


PAT példák: NIR alkalmazása liofilezésnél

Víztartalom mérése

CQA

Átvéve L. Lukowski (Hoffmann LaRoche) 2005-ben, Dublinban az API konferencián elmondott előadásából

videoklipp

7


A méréstechnika fejlődését követi az új módszerek gyógyszeripari alkalmazása

Tabletta hatóanyagtartalom

mérése LIF berendezéssel

Fény indukált fluoreszcens spektrofotométer

Átvéve Dr. Fekete Pál 2009-ben a „Gyógyszer az ezredfordulón” konferencián elhangzott előadásából

Részletesebb előírások a PAT alkalma-zásához az ASTM E55 Standard-ben találhatók

8


A Quality by Design elv tágabb értelmezése

Kísérleti adatok feldolgozása, kritikus lépések kijelölése

Termékminőségi tulajdonságok paraméter-függésének vizsgálata

Vizsgálati terv készítése folyamat validáláshoz, validálás Segít a folyamat megismerésében a folyamat elem-zés – a PAT

in R & D

QbD

Az ICH Q9 briefing pack Development fejezetében szereplő ábra

A kívánt termékminőséget előállító eljárást a fejlesztés során jól kell definiálni!

9


Kísérlettervezés (Design of Experiment) Többparaméteres rendszerek vizsgálata

A reakció optimalizálás két megközelítése

”Changing one separate factor at a time” (COST) method: Egy paraméter változtatása egyszerre.

5 0

6 0

7 0

8 0

3 0 4 0 5 0 6 0 7 0

Yie

ld (

%)

Temperature ( C)

Interaction plot

pH (low)

pH (high)

pH (low)

pH (low)

pH (high)

pH (high)

DoE egy felületet ad meg a reakciótérben:

DoE több paraméter egymásra hatását is vizsgálja: - robusztusság, globális optimum kimérésére, - hatásvizsgálatokra, veszélyesség értékelésére alkalmas.

Monoacyl

90 80 70 60

56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80

Reaction temperature (C)

0.9

1.0

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6

Am

ou

nt

of

ac

id c

hlo

rid

e (

eq

.)

(COST metho)

10


PAT alkalmazása a fejlesztő laboratóriumi munkában

6 reaktor (100 ml) 1 gáz-töltő rendszer 1 szilárd adagoló 2 automata mintavevő 6 pH-mérő 4 turbidiméter 12 folyadék adagoló (injektáló pumpa)

H.E.L. auto-MATE

Kompjúter vezérelt többrektoros rendszer

Szoftverek: MODDE 7 (Umetrics), Statistica (StatSoft) Berendezés: Automata Reaktor Rendszer

11


Bisacil

Monoacil

1 2

amin acilezése

2

A „Design Space” meghatározása DoE módszer alkalmazásával

Paraméterek hőmérséklet acilező szer adagolási idő Optimum 1(min. Bisacil képződés): 74.5 C 1 eq. 41.3 min Optimum 2(max. Monoacil képződés): 71.9 C 1.5 eq. 39.5 min

0.6 1.8 97.6 Optimum 2

0.8

Bisacil

2.4

Amin

96.8

Monoacil

Optimum 1

Termelés A reakció robusztus,

10% paraméter eltérés

megengedhető

12


Consistency lots & Demo batches (PAR vs “Design Space”)

A méretnövelés hatásainak becslése: méretnövelés: V2 > V1, (a berendezések geometriai hasonlóságát feltételezve)

• Tömegáram: folyadék beadagolás ideje azonos lehet W1 W2 (lineáris seb. v 1< v2,,G1<G2),

gázoknál eltér(p=k, lin v1 v2, W1<W2)

• Keverés: a keverési, oldási idő azonos lehet

• Hőátadás: a hűtés - fűtés időtartama nő (nem-lineárisan)

• Szűrés: a szűrés időigénye nő (nem-lineárisan)

• Extrakció: arányosan több oldószer kell a keverés (fázis érintkeztetés) hosszabb idejű

d12 d2

2 > V1 V2

n1 d12 H1 n2 d2

2 H2 V1 V2

F1 F2 > V1 V2

F1 F2 > V1 V2

VB1 VB2 = VA1 VA2

13


A gyártó eljárás optimalizálása az üzemesítés során

PAT metodika liofilezéshez: a jég kristályok morfo- lógiájának monitorozására felül beépített koaxiális megvilágítású photon mikroszkópot alkalmaztak.

Az annealing technika alkalmazásának előnyei: (a költségek csökkenése mellett)

•csökkent az primer szárítási idő •a „pogácsa”alakja,porozitása javult.

Journal of Drying Technology Vol. 22. No 8

p 2009-2021 14


A folyamat validálás helyes szemlélete gyártási eredmények értékelése (trend analysis)

Validálás

Termelés

A. Hussain, FDA, September 2004

Quality by Design szemlélet folyamat validálás során: “egyedi esetek” és a “természetes szórás” megkülönböztetése

•Az ismert okokra vezethető variancia csökkentése •Folyamatos minőségjavítás

Stabil és robusztus gyártó eljárás kidolgozása

ICH Q9 QUALITY RISK MANAGEMENT EXAMPLE

Rendszeres értékelés: - Termék minőségi adatok rendszeres értékelése, trendek figyelése, jelentése - Ellátó rendszerek és gyártó környezet adatainak monitorozása. Az adatok alapján mintavételi tervek, kvalifikálási, validálási ciklusok változtatása.

Operating Space

Design Space Control Space

15


L

M

M

L

L

L

L L

L L

L

S M

M

L

M

M S

S

S

M

M

M

L

M

S

M

L

S

S

M

S

S

S

S

Kimér Reak pH Extrak Desz Kristá Szű Mo Szárí Dará Tisztí oldás ció állítás ció tillációlyosít rés sás tás lás tás

Prioritás szám

Küllem:

(homogenitás) 8

(részecske szeny) 9

szín 11

rész.méreteloszlás 10

kristályosság 7

Oldékonyság 6

oldatszín 12

Azonosság 1

Tartalom 2

Tisztaság:

oldószer marad. 5

szenny. gyártási 3

nem azonosított 4

S

Műveleti lépés hatása a termék minőségére:

S - Small M - Medium L - Large

Melyik minőségi jellemzőt mikor vizsgáljuk?

16


Biotechnológiai gyártó eljárások vizsgálata

A PAT technikákat a biotechnológiai gyártásoknál alkalmazzák gyakrabban: az eljárások hasonlók, általában 3 fő lépésre bonthatók, detektálás könnyebb, a közti és végtermékek nem tartalmaznak reaktív kémiai anyagokat.

Tisztítás, mélységi szűrés:

Nyomásesés,

áramlási sebesség,

vezetőképesség,

UV-spektroszkópia

Liofilizálás:

hőmérséklet,

nyomás,

pára áramlás,

víztartalom (NIR)

Sejttenyésztés:

pH,

hőmérséklet,

nyomás,

oldott oxigén/CO2

tartály szintje.

Denzitometria.

NJR

17


Az ICH Q8 /Q9 / Q10 irányelvek együttélése

Az észlelt hibát azonnal korrigálni kell! Ennek eszközei: értesítő rendszer(system) döntés az intézkedésekről (trained personnel), folyamat(process) módosítása, készülék (equipment) beállításának módosítása fokozott ellenőrzés (control) melletti gyártás, az eseményeket dokumentálni kell (recording)

System

Process

Equipment Control methods Training

Recording

Auditing

Logistics

Ehhez jól működő minőségügyi rendszer szükséges!

ICH Q10

18


Complex Quality Management Batch Manufacturing - Spectral Evaluation

System

Process

Equipment

Control methods

Training

Recording

Auditing

Logistics

Művelet Anyagok Berend Ellenőrz Eszköz Személy Kör

Kimérés interm,reagens - 2*ellenőrz mérleg 2 op N

Oldás #1 oldószer 1 reakt. 1 szemrevét adagoló 2 op N

Reakció #1 oldószer 2 reakt. 2 T / t, GyK HPLC 2op+vez+lab

N

pH állítás sav / bázis old reakt. 3 pH mérés pH-mérő 2 op+vez N

Extrakció víz extrakt. szemrevét mobil tart 2 op N

Desztillál - desztill. hőfok reg hőmérő 2 op N

Oldás #2 oldószer reakt. 4 szemrevét adagoló 2 op N

Kristályos oltókristály reakt. 5 hőfok reg hőmérő 2 op N

Szűrés centrif. szemrevét fugazsák 2 op C

Mosás #3 oldószer centrif. szemrevét adagoló 2 op C

Szárítás - vac. szár szár veszt fűt mérl 2 op C

Darálás - daráló - kanál 2 op C

Csomagol PEzsák,fieber-d - mintavétel nyomtató 2 op C

Tisztítás oldószer, víz mind szem,lab - 2 op+lab N,C

19


Tervek a QbD elv gyakorlati érvényesítésére a jövőben

Az ipari szereplők és a hatóságok több munkacsoportban folytatnak egyeztetéseket a „Design Space”-t leíró beadványok értelmezéséről:

Hogyan lehet ismertetni a „Design Space”-t a hatósági beadvá-nyokban úgy, hogy az érthető legyen és ne legyen 3000 oldal? Mik a hatóságok követelményei, amit látni akarnak? A „CPP”-k kijelölésének (RM), megnevezésének, alkalmazásának és követelményeinek részletesebb, egyeztetett megadása szükséges. (A „CPP”-kre is kellene specifikáció, mint a „CQA”-kra.) A beadványoknak globálisan értelmezhetőknek kell lenni. Hogyan alkalmaznák ezt az engedélyezés előtti inspekcióknál

Elvileg a jól körülírt „Design Space”-t tartalmazó beadványok eseté-ben ritkán lenne szükség az engedélyezés utáni változtatások hatósá-gi bejelentésére, engedélyeztetésére. (Hatósági egyezség, protokoll?) Paradigma váltás az innovatív gyógyszerfejlesztésben: a QbD elv érvényesítésére a „CQA”-k helyes kijelölésének érdekében, a szer-kezet – hatás összefüggések felderítésére az ipari szponzorok na-gyobb mértékben fordulnak a klinikusok felé. (Quality Target Profile) ICH Q11 – QbD API-kra és biotechnológiai termékekre

20

Minőség a gyógyszeriparban - IIR szakkonferencia Nemák K. 2011. 05. 03. 21

Nemak k qualitybydesign

Documents

Transcript of Nemak k qualitybydesign