NEFROPATÍA POR VIRUS BK Y ADENOCARCINOMA VESICAL
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NEFROPATÍA POR VIRUS BK Y ADENOCARCINOMA VESICAL
Juan Mosquera, Jorge Pombo, Teresa Hermida, Patricia Vázquez, y Eduardo Vázquez Martul
Servicio de Anatomía Patológica y Servicio de Nefrología Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña
HISTORIA CLÍNICA - Mujer de 38 años.
- Diabetes Mellitus tipo I de 16 años de evolución.
- HTA controlada.
- Anemia (a tratamiento con EPO). Hipercolesterolemia.
- Neuropatía optica. Polineuropatía en MMII.
- Hemodiálisis desde junio 1999.
- Trasplante reno-pancreático el 11/9/01.
- Donante cadaver varón de 9 años muerto por TCE.
-Tratamiento: Prednisona Micofenolato y Tacrolimus. Ganciclovir.
-Donante: grupo 0 A2/A- B8/B37 DR3/DR10 CMV+
-Receptora: grupo 0 A1/A2 B8/B50 DR1/DR9 CMV-
Prueba cruzada negativa.
EVOLUCIÓN
-Función pancreática: Hiperglucemia asociada a toxicidad por anticalcineurinicos.Reconversion a rapamicinaBuena evolución con normalización de glucemia. Amilasa y lipasas normales.
- Función renal: deterioro de función en relación con uropatía obstructiva que se resuelve con colocación de NPC y sonda doble J.
• Un mes post-trasplante:
-Infección urinaria y bacteriemia por E.Coli. Se retira la sonda.
-Buena función renal al alta con Cr 0,9 mg/dl
- Fístula arterio-venosa en injerto pancreático y hematoma perirrenal. Tratamiento conservador.- Buena evolución con disminución progresiva de Cr. y ausencia de necesidad de insulina.
HISTORIA CLÍNICA
• Cuatro años post-trasplante:
- Cuadro de 1 mes de evolución con nauseas y vómitos
- Deterioro de función renal. Cr 2,5 mg/dl.
Proteinuria 0,5g/24h
- Ecografía y Pruebas digestivas normales
- Una citología de orina sin alteraciones significativas.
- Se decide realizar biopsia.
1 11,3
1,8
2,5
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Enero Marzo Junio Septiem Octubre
Creatinina(mg/dl)
4º Año postrasplante
Páncreas
190
3017
71
42
17
81
3919
7566
26
73
50
22
020406080
100120140160180200
1 mes 1 año 2 año 3 año 4º año
GLUCOSA AMILASA LIPASA
Primera biopsia 2.005
EVOLUCIÓN
- Diagnóstico: Nefritis túbulo-intersticial con abundantes polimorfonucleares, tubulitis focal y cambios citopáticos.
- Diagnóstico diferencial: Rechazo agudo vs nefropatía virica.
- Se interpreta como R.Agudo y se dan 3 bolos de esteroides
- Mala evolución de función renal.
- Nueva citología de orina y nueva biopsia 10 días depués de la primera. Estudios moleculares en la primera biopsia
2ª biopsia
MASON
B05-17517-10 POSITIVO LTB05-17517-10 POSITIVO LT
ESTUDIO MOLECULAR (PCR)
Detección del DNA del virus en suero mediante la técnica de la Reacción en Cadena de la Polimerasa.Método PCR: La técnica se realiza amplificando las regiones LT y VP1 del genoma del virus BK, utilizando la técnica de PCR estándar “en un solo paso”.Se realizó la técnica PCR en 1 biopsias renales: B05-17517-1
INFORME DETERMINACIÓN POLIOMAVIRUS (BK)
(+) (-) 1
Beta-Globina
(+) (-) 1
Gen LT / BKV
DIAGNÓSTICO
NEFROPATÍA VIRUS BK
ESTADIO B2
EVOLUCIÓN
- Se suspende MMF y se administran 4 dosis de cidofovirPrimera dosis de cidofovir el día 3/10/05.
- No respuesta a tratamiento.- Febrero 2006:
- Mala evolución de función renal. - Inicio de Hemodialisis en febrero 2006- Trasplantectomía en Abril de 2008
-Replicación viral (4700 copias)
TRASPLANTECTOMIA
SV-40
SV-40
SV-40
B05-18253
EVOLUCIÓN
• PCR cuantitativa Virus BK (17/4/08): 2500 copias /ml
• TAC: engrosamiento en cara posterior de vejiga.
• Se realiza citología y RTU.
Abril 2008 (trasplantectomia)
SV-40
MIB-1
SV-40
SV-40
NEFROPATÍA VIRUS BK
Poliomavirus Grupo de Papovavirus
Tipos BK: Riñón, Uréter, Vejiga.
JCV: SNC
SV40: Simios•Primoinfección en edad infantil.
• 60-80% adultos serología +.
•Reactivación en estado de inmunodeficiencia.
• Polyoma virus (BK, JC)• 1er caso descrito en trasplante renal en 1971
(BK) (Gardner SD. Lancet 1971: 1)
• En los últimos años incidencia significativa sobre todo a partir de 1995.
• Este incremento se asocia a nuevos factores de riesgo inmunosupresores potentes.
• Causa importante de disfunción y pérdida del injerto.
• Máximo riesgo en el primer año. Descritos casos desde 6 días hasta 6 años post-trasplante
NEFROPATÍA VIRUS BK
Factores de riesgo NPV
• Receptores de trasplante renal (8%).• Inmunosupresión intensa (Tc, MmF y Pred)• Receptor seronegativo.• Incompatibilidad HLA (>4)• Rechazo y terapia anti-rechazo• Edad (>50)• Sexo masculino
Ramos E, Drachenberg C. J Am Nephrol 2002: 13
EQUILIBRIO
TRATAMIENTO
INMUNOSUPRESIÓN. OBJETIVO
Limitar Respuesta inmuneLimitar Respuesta inmune
ArterioesclerosisToxicidadInfecciónNeoplasia
Diagnóstico NPV• Orina Viruria (“decoy cells”)
• Biopsia Epitelio tubular Cambios citopáticos
Intersticio Nefritis intersticial. 5-20% tubulitis
• Inmunohistoquímica SV40+
• PCR para PV Tejido / Orina / Plasma
• Microscopía electrónica Partículas virales características.
Problemas en la valoración del componente inflamatorio
NEFROPATIA BK vs RECHAZO
Claves diagnósticas en biopsia POLYOMAVIRUS? Inflamación más polimorfa focal o difusa?Menos intensidad de tubulitis?Signos de NTA / descamación tubular?Cambios citopáticos / citolisis ?Hipercromasia nuclear?Apoptosis?Macronucleolos? Intensa anisocoriosis
Principal D. diferencial RechazoCMV
UltraestructuraIHQPCR Dracheberg et al. Am J Transplat 2001: 1
Fases clínicas Nefropatía BKPatrón histológico
• A- Fase temprana: Función renal normal
• B- Fase persistente: Deterioro de la función renal
• C- Fase terminal- final: Pérdida del injerto / fracaso renal
- Cambios citopáticos / citolíticos
- No nefritis o muy focal.
- Diagnóstico el 10%
- Cambios citopáticos / citolíticos.
- Nefritis extensa atrofia tubular y fibrosis.
- Tubulitis focal.
- Diagnóstico: 80%
- Fibrosis y atrofia intensas.
- Diagnóstico 10%
Drachenberg et al. Human Pathology 2005; 36
B1 (<25%)B2 (25-50%)B3 (50%)
Trasplante renal:screening BKCitología de screening (3-6-9-12 m; 6m)
Negativa Positiva
Repetir cit. + PCR en plasma
Positiva (x3)
Positiva (>10000 U)
Biopsia
Negativa Negativa
Repetir cit. + PCR en plasma
Repetir cit. periódicamente
VIRUS BK Y CANCER
¿Infección latente y cancerconcomitante o capacidad
oncogénica del virus?
VIRUS BK Y CANCER - SV40 se ha asociado a varios tipos de cancer(mesoteliomas, osteosarcomas, non-Hodgkin linfoma, ependimomas, tumores de plexos coroideos, etc…).
- Vacuna de polio infectada(1955-1963):No mayor índice de cancer
-Oncogenesis de BK y SV40: Antígeno T largo (LT) altera vía p53 y pRblo que altera la proliferación celular y la apoptosis.
- Expresión de del virus en el tumor y las metástasis pero no en urotelionormal.
- Altera función de p53: expresión nuclear de p53 sin mutación Geetha D. Tong BC. Racusen L. et al. Bladder carcinoma in a transplant recipient: evidence to implicate the BK human polyomavirus as causal transforming agent. Transplantation 2002,73:1933-1936.
Poulin DL and DeCaprio JA. Is there a role for SV40 in human cancer?. J Clin Oncology 2006,24:4356-4364.
VIRUS BK Y CARCINOMA VESICAL
Flechas: urotelio normal, debajo carcinoma transicional infiltrante
IHQ del tumor con positividad nuclear para virus BK (SV40).Recuadro confirmación del virus integrado en el núcleo, por PCR
p53
p53
1.-Randhawa PS, Demetris AJ. Nephropathy due to polyomavirus type BK. N Engl J Med. 2000 ;342(18):1361-3.
2.- Bohl DL, Brennan DC. BK virus nephropathy and kidney transplantation.Clin J Am Soc Nephrol. 2007 ;2 Suppl 1:S36-46.3.- Gardner SD, MacKenzie EF, Smith C, Porter AA: Prospective study of the human polyomaviruses BK and JC and cytomegalovirus in renal transplant recipients. J Clin Pathol. 1984, 37 :578 –586. 4.- Ramos E, Drachenberg CB, Papadimitriou JC, Hamze O, Fink JC, Klassen DK, Drachenberg RC, Wiland A, Wali R, Cangro CB, Schweitzer E, Bartlett ST, Weir MR: Clinical course of polyoma virus nephropathy in 67 renal transplant patients. J Am Soc Nephro 2002,l13 :2145 –2151.5.- Ding R, Medeiros M, Dadhania D, Muthukumar T, Kracker D, Kong JM, Epstein SR, Sharma VK, Seshan SV, Li B, Suthanthiran M: Noninvasive diagnosis of BK virus nephritis by measurement of messenger RNA for BK virus VP1 in urine. Transplantation 2002,74 :987 –994.6.- Drachenberg CB, Papadimitriou JC, Hirsch HH, Wali R, Crowder C, Nogueira J, Cangro CB, Mendley S, Mian A,Ramos E: Histological patterns of polyomavirus nephropathy: Correlation with graft outcome and viral load. Am J Transplant 2004, 4 :2082 –2092.7.- Howell DN, Smith SR, Butterly DW,Klassen PS,Krigman HR,Burchette JL Jr, Miller SE: Diagnosis and Management of BK polyomavirus interstitial nephritis in renal transplant recipients. Transplantation 1999,68 :1279 –1288.
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BIBLIOGRAFÍA
Nefropatías víricas
Inclusion viralNuclearCitoplásmica
+++
-++-
+++(con halo)+
--
LocalizaciónReplicación vEpitelio tubularEndotelioc.mononuclear
+++--
+++--
+++++++
--
+++
NTA +++ +/+++ +/++ +/-Necrosis focal
Inflamación intersticial
+/+++
++
-
+/++
+
+/++
+/-
+++
Adenovirus poliomaBK CMV EBV
Nefropatía PV B-K• Estadío A.: activación/replicación viral en corteza y/o médula
inclusiones intranuclearesmínimas alteraciones tubulo/intersticialesfunción renal puede estar estable
• Estadío B.: activación viral prominentelisis epitelialdenudación de MBTintersticial inflamaciónatrofia tubular/fibrosis intersticial
• Estadío C.: fibrosis intersticial / atrofia tubular > 50%• Estadío D.: no replicación viral
variable % de fibrosis /y atrofia tubular
Tras reducción de inmunosupresión 15% RANegativización de VB-K 11%Perdida del injerto (1 año) 16.4%
Ramos E., Drachenberg CJAMSOCNephrol. 2002,13
Kidney allograft and VB-K
Sirolimus
14
67,2 7
10
0
2
4
6
8
10
12
14
1 mes 1 año 2 año 3 año 4 año