NCCN Guidelines Version 2.2015

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

非ホジキンリンパ腫

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)

（NCCN腫瘍学臨床診療ガイドライン）

2015年 第2版

NCCN.org

33

NCCN Guidelines Version 2.2015 辺縁帯リンパ腫

ガイドライン索引

直腸癌 目次

考察

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

慢性リンパ性白血病（CLL）/

小リンパ球性リンパ腫（SLL）

2015年 第2版

NCCN.org

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)

（NCCN腫瘍学臨床診療ガイドライン）

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

a

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

ガイドライン索引

NHL 目次

考察

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。 CSLL-1

CLL/SLL

単クローン性 Bリンパ球増加症（MBL）

単クローン性 Bリンパ球数が 5,000/mm

3未満

すべてのリンパ節が1.5cm未満

貧血なし

血小板減少なし

経過観察

c 成熟 B細胞腫瘍と成熟 NK/T細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用（NHODG-A）を参照。

d 単クローン性 Bリンパ球数が 5,000/mm

3未満で、かつリンパ節腫大と他のリンパ球増殖性

疾患の臨床的特徴を認めない場合は、MBLと診断する。反応性リンパ節でも同じ表現型を示す細胞集団を認めることがあるため、SLLの診断は、リンパ節構造の喪失を認めた場合のみに限定すべきである。

e CLLの予後情報（CSLL-A）を参照。

f ZAP-70の発現量は評価が困難となることがあり、臨床試験以外での ZAP-70の評価は推奨されない。メチル化状態の評価は臨床試験以外で広く利用できるわけではない。

a CLL = 慢性リンパ性白血病、SLL = 小リンパ球性リンパ腫。B-PLLと診断された症例は、本ガイドラインの対象から除外する。

b 典型的な免疫表現型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20 dim、sIg

dim+、cyclin D1-。注：一部の症例では、sIg bright+、CD23-または dimの場合があり、一部の MCLでは、CD23+となる場合がある。そのため、免疫組織化学によるcyclin D1または FISH法による t(11;14)の検討を全例で考慮すべきであり、典型的でない免疫表現型（CD23 dimまたは陰性、CD20 bright、sIg bright）を認めた症例ではこれらを実施すべきである。

CLL/SLLの精査

（CSLL-2）を

参照

診断

必須：

リンパ節または骨髄生検で診断した場合は、腫瘍を代表するパラフィンブロック 1つ以上で、すべての切片を血液病理学的に検討する。提供された検体で十分に診断できない場合は再生検を施行する。

CLL/SLL の診断に十分な量の血液でフローサイトメトリー（生検は一般に必要ない）

CLLと診断するには、末梢血中に単クローン性の Bリンパ球を 5×109/L 以上認めることが必要で

ある

確定診断にフローサイトメトリーを用いる場合は、次の細胞表面マーカーを用いたフローサイトメトリーによる、確定診断に十分な免疫表現型検査が必要 b,c：κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10；サイトスピンによる cyclin D1 の分析または FISH法による t(11;14)；t(11q;v)の分析も含める

SLLと診断するには、リンパ節腫大または脾腫を認め、かつ末梢血中の Bリンパ球数が 5×109/L 以

下であることが必要である

SLLの診断は、リンパ節生検検体の組織病理学的評価によって確認すべきである

フローサイトメトリーで診断を確定できない場合は、続いてリンパ節生検に進む。穿刺吸引生検（FNA）または針生検単独は一般にリンパ腫の初期診断には適さない。特定の状況では、切除または切開生検で採取すべきリンパ節に容易に到達できない場合、鑑別診断に適した補助的検査法（免疫組織化学［IHC］、フローサイトメトリー）と併せて針生検と FNAを併用することで、診断に十分な情報が得られる可能性がある。

次の IHCパネルによる、確定診断に十分な免疫表現型検査b,c：CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、

cyclin D1

単クローン性 Bリンパ球数 d

予後判定および/または治療決定に有用な検査 e：

FISHでは以下のものを検出する：+12、del(11q)、del(13q)、del(17p)；もしくは以下を検出するための刺激下の細胞遺伝学的検査：+12、del(11q)、del(13q)、del(17p)または複雑核型

分子遺伝学的分析：IGHV遺伝子の変異状態を検出する

フローサイトメトリー、メチル化または免疫組織化学による CD38 および ZAP-70 発現量の測定f

TP53の配列決定

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

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NHL 目次

考察

精査

必須：

身体診察：リンパ節関連領域（Waldeyer 輪を含める）と肝

臓および脾臓の大きさに注意する

Performance Status

B症状

血算、白血球分画、血小板数

生化学検査（comprehensive metabolic panel）

B型肝炎検査 g（抗 CD20 モノクローナル抗体による治療を検討して

いる場合）

MUGAスキャン/心エコー検査（アントラサイクリン系またはアント

ラキノン系薬剤をベースとするレジメンの適応がある場合）

妊娠可能年齢の女性では妊娠検査（化学療法を予定している場合）

特定の状況で有用となる検査：

免疫グロブリン定量

網状赤血球数、ハプトグロビンおよび直接クームス試験

治療開始前に胸部/腹部/骨盤 CTを施行すべきである（特に末梢リン

パ節腫大があり、症状からリンパ節の bulky病変が示唆される場合）

β2 ミクログロブリン

LDH

尿酸

治療開始時に片側の骨髄生検（±穿刺）

妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い

PETは CLL では一般に有用とならないが、Richter's transformation

が疑われる場合にはリンパ節生検施行の指針として役立つことがある

g 抗体療法＋化学療法に伴う再活性化のリスクがあるため、B型肝炎検査が適応となる。この検査には、危険因子のない患者では B型肝炎表面抗原とB型肝炎コア抗体を含める。危険因子がある患者と B型肝炎の既往がある患者では、e抗原を追加する。陽性の場合は、ウイルス量を確認し、消化器専門医にコンサルトする。

CSLL-2

SLL/限局性

（Ann Arbor 分類 I期）（CSLL-3を参照）

CLL（Rai分類 0～IV期）または SLL（Ann Arbor分類 II～IV期） （CSLL-3を参照）

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

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考察

臨床像

同種造血幹細胞移植を検討（BCEL-Cを参照）

CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照

腫瘍崩壊症候群の予防を考慮（NHODG-Bを参照）

モノクローナル抗体とウイルス 再活性化を参照（NHODG-B）

SLL/限局性（Ann Arbor

分類 I 期）h

局所 RT（適応

がある場合） 経過観察

治療の適応に関する評価 k：

臨床試験に適格l

重大な疾患関連症状：

疲労（重度）

盗汗

体重減少

感染を伴わない発熱

切迫した臓器障害

進行性の bulky病変（脾臓が

肋骨縁より下へ 6cmを超える、

リンパ節が 10cmを超える）

進行性の貧血

進行性の血小板減少 m

適応なし SLL

CLL Rai 分類 低リスク （0期） および 中リスク （I～II期）

i

健康状態 不良（frail） で重大な 併存症あり p

CSLL-4 を参照

CLL （Rai分類 0～IV） または SLL（Ann Arbor 分類 II～IV期）h

適応あり

機能状態が

十分 p

FISH法による評価

q

必要に応じて 画像検査

CLL Rai 分類高 リスク （III～IV期）

i

進行性の血球減少 n

11q 欠失を伴うCLL（CSLL-7を参照）

びまん性大細胞型 B細胞

リンパ腫/ホジキンリンパ腫

への組織学的進展 j

アグレッシブリンパ腫として管理（BCEL-Cを参照）o

m 血小板数が 100,000/mm

3を上回る場合は、一般に臨床的なリスクは伴わない。

n 軽度の血球減少（好中球数 1,000/μL未満、ヘモグロビン 11g/dL未満または血小板数 100,000/μL未満）で安定している選択された患者では、経過観察を継続してもよい。

o この状況では、BCEL-Cに記載したレジメンに加えて、R-HyperCVADも用いられている。

p Salvi F, Miller MD, Grilli A, et al. A manual of guidelines to score the modified cumulative illness rating scale and its validation in acute hospitalized elderly

patients. J Am Geriatr Soc 2008;56:1926-1931. q 治療の方向性を決定するには、FISH法による再評価［t(11;14)、t(11q;v)、+12、del(11q)、del(13q)、del(17p)］が必要である。

h CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照。

i Raiおよび Binet分類（CSLL-B）を参照。 j 末梢血中の前リンパ球の増加（5％超かつ 55％未満）（いわゆる「CLL-PL［CLL with increased prolymphocytes］」）に加え、リンパ節生検で拡大した proliferation center（20倍の視野より拡大）の存在または高い増殖率（分裂細胞数が proliferation center1つ当たり 2.4を超えるか、Ki-67がProliferation Center1つ当たり 40％を超える場合）（いわゆる「移行期 CLL［accelerated CLL］」）には、よりアグレッシブな性質や予後不良との関連が認められる。これらの所見は、いずれもRichter's transformationを反映したものとはみなされず、至適な管理法は確立されていない。

k リンパ球数単独では、200～300×10

9/Lを上回るか、白血球増加に関連する症状が認められない限

り、治療の適応とならない。 l 従来の治療法では治癒が望めないため、一次治療として臨床試験への参加を考慮すること。

CSLL-3

11q または17p の欠失を伴わない CLL（CSLL-5を 参照）

17p 欠失を 伴う CLL（CSLL-6を 参照）

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

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考察

健康状態不良（frail）で重大な併存症あり

再発・難治例の治療

健康状態不良（frail）で重大な

併存症あり p（プリンアナログ

の投与に耐えられない）h,k,l

推奨レジメン（CSLL-D 1 of 7）

を参照 推奨レジメン（CSLL-D 2 of 7）

を参照

h CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照。

k リンパ球数単独では、200～300×10

9/Lを上回るか、白血球増加に関連する症状が認められない限り、治療の適応とならない。

l 従来の治療法では治癒が望めないため、一次治療として臨床試験への参加を考慮すること。 p Salvi F, Miller MD, Grilli A, et al. A manual of guidelines to score the modified cumulative illness rating scale and its validation in acute hospitalized elderly patients. J Am Geriatr Soc 2008;56:1926-1931.

CSLL-4

CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照

腫瘍崩壊症候群の予防を考慮（NHODG-Bを参照）

モノクローナル抗体とウイルス 再活性化を参照（NHODG-B）

一次治療

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

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考察

11q または 17p欠失を伴わない CLL

再発・難治例の治療

FISH法による再評価 70 歳以上の患者と重大な併存症のある 70歳未満の患者に推奨される再発・難治例の治療レジメンを参照

del(11q)または del(17p)を伴わ

ない CLL、CSLL-D 2 of 7を

参照

70 歳以上の患者および重大な併存症のある70 歳未満の患者

p

推奨レジメン（CSLL-D 1 of 7）を参照

重大な併存症がない場合は、同種造血幹細胞移植を考慮 p

del (11q)

または

del (17p)を

伴わない

CLLh,k,l

FISH法による再評価

重大な併存症のない 70歳未満の患者に推奨される再発・難治例の治療レジメンを参照

del(11q)または del(17p)を伴わ

ない CLL、CSLL-D 2 of 7を

参照

重大な併存症のない 70歳未満の患者 p

推奨レジメン（CSLL-D 1 of 7）を参照

h CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照。

k リンパ球数単独では、200～300×10

9/Lを上回るか、白血球増加に関連する症状が認められない限り、治療の適応とならない。

l 従来の治療法では治癒が望めないため、一次治療として臨床試験への参加を考慮すること。 p Salvi F, Miller MD, Grilli A, et al. A manual of guidelines to score the modified cumulative illness rating scale and its validation in acute hospitalized elderly patients.

J Am Geriatr Soc 2008;56:1926-1931.

CSLL-5

CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照

腫瘍崩壊症候群の予防を考慮（NHODG-Bを参照）

モノクローナル抗体とウイルス 再活性化を参照（NHODG-B）

一次治療

治療の適応が ある再発 CLL（CSLL-3を 参照）

治療の適応が ある再発 CLL（CSLL-3を 参照）

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

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2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

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考察

17p 欠失を伴う CLL

治療に対する反応 再発・難治例の治療

奏効s

臨床試験

17p 欠失がある患者では、免

疫化学療法による奏効割合が

低くなる；

標準治療がない場合は、臨床

試験への参加が推奨される。

推奨レジメン（CSLL-D 3 of 7）

を参照

無効（増悪）

移植未施行

（増悪）

無効

CSLL-6

CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照

腫瘍崩壊症候群の予防を考慮（NHODG-Bを参照）

モノクローナル抗体とウイルス 再活性化を参照（NHODG-B）

経過観察

または

臨床試験

同種造血幹細胞

移植を考慮 奏効

s

del (17p)を伴う CLL

h,k,r

h CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照。

k リンパ球数単独では、200～300×10

9/Lを上回るか、白血球増加に関連する症状が認められない限り、治療の適応とならない。

r 陽性率が低い患者では、偽陽性の結果が出る可能性があるため、再検査すべきである。

s 効果判定規準：CLL（CSLL-E）または SLL（NHODG-C）を参照。

臨床試験

または

推奨される再発・難治例

の治療レジメン

（CSLL-D 3 of 7）を参照

一次治療

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

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考察

11q 欠失を伴う CLL

治療に対する

反応

再発・難治例の治療

奏効s 同種造血幹細胞

移植を考慮 移植適応あり

無効（増悪）

移植未施行（増悪）

del (11q)を伴う

CLLh,k

アルキル化薬を含む

免疫化学療法レジメ

ンによる治療を受け

た患者の転帰は比較

的良好である。

増悪

無効

h CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照。

k リンパ球数単独では、200～300×10

9/Lを上回るか、白血球増加に関連する症状が認められない限り、治療の適応とならない。

s 効果判定規準：CLL（CSLL-E）または SLL（NHODG-C）を参照。

CSLL-7

経過観察

または

臨床試験

PRs

臨床試験

または

推奨される再発・難治

例の治療レジメン

（CSLL-D 5 of 7）を

参照

移植適応なし

経過観察

または

臨床試験

CRs

一次治療

臨床試験

推奨レジメン

（CSLL-D 4 of 7）

を参照

CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照

腫瘍崩壊症候群の予防を考慮（NHODG-Bを参照）

モノクローナル抗体とウイルス 再活性化を参照（NHODG-B）

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

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考察

CLL の予後情報a

免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子（IGHV）の変異とフローサイトメトリーによる代替マーカー

間期核を用いた細胞遺伝学的検査（FISH法）c 複雑核型 d

a この表は、治療が必要になるまでの無増悪期間および生存期間を指標とした場合に有用となる予後情報を提供するものである。del(11q)および/または del(17p)を

伴う患者では、化学療法および免疫化学療法による治療アプローチでの無増悪生存期間が短くなる。del(17p)を伴う患者では、アレムツズマブまたは高用量ステ

ロイドで反応が得られる。 b VH3-21を含む IGHV再構成は、たとえ変異がある場合でも予後不良因子である。

c FISH法で同定される異常細胞の割合を特定する正式な研究が進行中であるが、この表に記載しているように、10％未満の細胞集団は臨床的な影響を及ぼさない

ようである。 d 複雑核型は、刺激した CLL細胞での通常の核型分析の結果に基づく。

CSLL-A

不良

核型分析において複数の細胞

で互いに関連性のない染色体

異常を 3以上認める

転帰との関連性

良好 不良

DNA配列決定 b

IGHV 変異率＞2％ 変異率≦2％

フローサイトメトリー

CD38 ＜30％ ≧30％

Zap 70 ＜20％ ≧20％

不良 中間 良好

del(11q) del(17p)

正常

+12

del(13q)（単独の異常

として）

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考察

CLL の病期分類

Rai 分類a Binet分類 b

a この研究は Blood誌で最初に公表された。Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical

staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46(2):219-234. © The American Society of Hematology. b 出典：Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a

multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-206. c これらの病期の定義では、免疫関連の血球減少は考慮しない。

CSLL-B

病期 説明 リスク状態

0 リンパ球増加：末梢血中のリンパ球数

＞15,000/μLかつ

骨髄中のリンパ球割合＞40％

低

I 0 期の条件に加えて、リンパ節腫大を

認める

中

II 0～I期の条件に加えて、脾腫、肝腫大

またはその両方を認める

中

IIIc 0～II期の条件に加えて、

ヘモグロビン＜11.0g/dL または

ヘマトクリット＜33％

高

IVc 0～III期の条件に加えて、

血小板数＜100,000/μL

高

病期 説明

A ヘモグロビン≧10g/dLかつ

血小板数≧100,000/mm3かつ

リンパ節腫大領域の数＜3

B ヘモグロビン≧10g/dLかつ

血小板数≧100,000/mm3かつ

リンパ節腫大領域の数が 3以上

Cc ヘモグロビン＜10g/dLかつ/または

血小板数＜100,000/mm3かつ

リンパ節腫大領域の数は問わない

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

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考察

CLL患者に対する支持療法

a リツキシマブの投与を受けた患者では、約 9ヵ月までに B細胞数の回復がみられる。B細胞数が回復するまでの間は、一般にインフルエンザワクチンの効果は望めないため、接種しても免疫が得られたと考えてはならない。

CSLL-C 1 of 2

繰り返す気道感染症

（抗生物質の静脈内投与

または入院を要するもの）

必要に応じて抗菌薬を投与する

血清 IgGを評価し、500mg/dLを下回った場合：

IVIG 0.3～0.5g/kgの月 1 回投与を開始する

用量/投与間隔を調節して最低値を約 500mg/dL に維持する

抗感染症薬の予防投与 プリンアナログおよび/またはアレムツズマブの投与を受けている患者には（耐えられるなら）治療中および治療後

に以下の予防が推奨される

ヘルペスウイルス（アシクロビルまたは同等の薬剤）

PCP（スルファメトキサゾール/トリメトプリム合剤または同等の薬剤）

アレムツズマブ：CMVの再活性化のリスクが高まることに留意すること。現時点での適切な管理には議論があり、

ウイルス血症を認めた際にガンシクロビル（経口または静注）を予防投与する医師もいれば、ウイルス量が上昇した

際にガンシクロビルを使用する医師もいる。CMV血症の場合は、PCR 法による定量で少なくとも 2～3週毎に測定

すべきである。感染症専門医へのコンサルテーションが必要になる場合もある。

抗 CD20モノクローナル抗体およびアレムツズマブの投与を受けている高リスク患者では、HBV の感染予防および

モニタリングが推奨される。感染時の管理に関する詳細については、NHL に対する支持療法（NHODG-B）を参照。

自己免疫性血球減少症 自己免疫性溶血性貧血（AIHA）：網状赤血球数、ハプトグロビン、DATにより診断

フルダラビンによる治療中に発生した AIHA：投与を中止して治療を行い、その後はフルダラビンの使用を避ける

免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）：血小板数低値の原因に関する骨髄の評価

赤芽球癆（PRCA）：パルボウイルス B19に関する評価および骨髄評価

治療：ステロイド、リツキシマブ、IVIG、シクロスポリン A、脾摘、エルトロンボパグまたはロミプロスチム（ITP

に対して）

ワクチン接種 毎年のインフルエンザワクチン接種 a

5 年毎の肺炎球菌ワクチン（Prevnarが望ましい）接種

帯状疱疹生ワクチンを含め、生ワクチンの使用はすべて避ける

血液製剤の投与 施設基準または公表された基準に従った輸血

輸血関連 GVHDを回避するため、血液製剤はすべて放射線照射済みのものを使用する

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

ガイドライン索引

NHL 目次

考察

CLL患者に対する支持療法

CSLL-C 2 of 2

腫瘍崩壊症候群（TLS） TLSのリスクが高い bulky病変を有する患者では、TLSの予防を考慮すること。

NHL における TLSの症状、予防、管理に関する詳細については、NHL に対する支持療法（NHODG-B）を参照の

こと。

tumor flare reaction lenalidomideの投与を受けている患者に推奨される tumor flare reaction の管理

tumor flare reaction：

治療開始と同時に発生する痛みを伴うリンパ節腫大あるいは局所炎症の所見を伴うリンパ節腫大とともに、脾腫、

微熱、発疹がみられることもある。

治療：

ステロイド（例えば、prednisone 25～50mgを 5～10日間経口投与）

発疹および掻痒に対して抗ヒスタミン薬（セチリジン 10mg を 1日 4回経口またはロラタジン 10mgを 1日 1回経

口投与）

予防：

bulky病変（5cmを超える）の患者では考慮する

ステロイド（prednisone 20mgを 5～7日間経口投与した後、5～7日かけて速やかに漸減する）

血栓予防 lenalidomideの投与を受けている患者における血栓塞栓症の予防に推奨される：

血小板数が 50 x 1012

/Lを超える場合はアスピリン 81mgを連日投与する

すでにワルファリンなどの抗凝固薬を使用している患者では、アスピリンは不要である

上記の内容には NCCN Guidelines for Venous Thromboembolic Disease と異なる部分があるが、同ガイドライン

における lenalidomideに関する推奨は、多発性骨髄腫患者のみを対象として言及されたものである。

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

ガイドライン索引

NHL 目次

考察

推奨される治療レジメンa

（望ましい順に記載）

一次治療 b

70 歳以上の患者および重大な併存症のある 70歳未満の患者

obinutuzumab＋chlorambucil（カテゴリー1）

ofatumumab＋chlorambucil

リツキシマブ＋chlorambucil

ベンダムスチン（第 1サイクルは 70mg/m2とし、

患者が耐えられる場合は 90mg/m2まで漸増）

±リツキシマブ

obinutuzumab（カテゴリー2B）

フルダラビン c,d,e±リツキシマブ

（カテゴリー2B）

chlorambucil（カテゴリー2B）

リツキシマブ（カテゴリー3）

クラドリビン（カテゴリー3）f

重大な併存症のない 70歳未満の患者

免疫化学療法

FCRc （フルダラビン e、シクロホスファミド、リツキシマ

ブ）（カテゴリー1）g

FRc （フルダラビン e、リツキシマブ）

PCR（ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ）

ベンダムスチン±リツキシマブ g

健康状態不良（frail）で重大な併存症あり

（プリンアナログに耐えられない）

obinutuzumab＋chlorambucil

（カテゴリー1）

ofatumumab＋chlorambucil

リツキシマブ＋chlorambucil

obinutuzumab（カテゴリー2B）

リツキシマブ（カテゴリー2B）

chlorambucil（カテゴリー2B）

ステロイドパルス療法（カテゴリー3）

再発・難治例の治療

del (11q)または del (17p)を

伴わない CLLの再発・難治

例の治療に推奨されるレジ

メン（2 of 7）を参照

del (17p) を伴う CLLに推奨されるレジメン（3 of 7）を参照

del (11q) を伴う CLLに推奨されるレジメン（4 of 7）を参照

f CNS病変を伴うまれな状況では、クラドリビンが有用となる可能性がある。

g CLL10試験のデータから、若年患者における BRレジメンに対する FCR

レジメンの優位性が確認された。66歳以上の患者では、成績は両レジメンで同程度であり、毒性は BRレジメンの方が低かった。高齢患者であっても免疫化学療法に適格であれば、BRが妥当な代替レジメンとなる可能性があり、毒性としての骨髄抑制がより少なくなる。

a CSLL-D 6 of 7および CSLL-D 7 of 7のレジメンに関する参考文献を参照。

b CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照。

c 自己免疫性溶血性貧血（AIHA）でも、フルダラビンを含む併用療法を選択肢から排除すべきではなく、患者を綿密に観察すべきである。

d 70歳以上の患者では、一次治療でフルダラビンを使用しても、chlorambucilを含む他の治療法を上回る効果は得られない。

e フルダラビンの経口投与に関する詳細情報については考察を参照。

CSLL-D 1 of 7

CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照

腫瘍崩壊症候群の予防を考慮（NHODG-Bを参照）

モノクローナル抗体とウイルス 再活性化を参照（NHODG-B）

del (11q)または del (17p)を伴わない CLL

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

ガイドライン索引

NHL 目次

考察

推奨される治療レジメン a

（望ましい順に記載）

重大な併存症のない 70歳未満の患者

ibrutinibh（カテゴリー1）

idelalisib±リツキシマブ h,i

免疫化学療法

FCRc,e

PCR

ベンダムスチン±リツキシマブ

フルダラビン c,e＋アレムツズマブ

RCHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone）

OFARc（オキサリプラチン、フルダラビン e、

シタラビン、リツキシマブ）

ofatumumab

obinutuzumab

lenalidomidej±リツキシマブ

アレムツズマブk±リツキシマブ

HDMP＋リツキシマブ

i 他の併存疾患（クレアチニンクリアランス 60mL/分未満を規準とする腎機能低下、もしくは細胞傷害性薬による前治療の骨髄毒性に起因した NCI CTCAE grade 3以上の好中球減少または grade 3以上の血小板減少）のためにリツキシマブ単剤療法が適切と考えられる患者が適応となる。

j Lenalidomideは CLL患者には連続投与と間欠投与が可能である。血球減少には増殖因子製剤および/または用量調節が必要になる場合があるが、治療を中断する必要はない。以下を参照： Badoux XC, Keating MJ, O'Brien SM, et al. Blood 2011;118: Abstract

980. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al. Blood 2011;118:3489-3498. Chanan-Khan

A, Miller KC, Musial L, et al. J Clin Oncol 2006;24:5343-5349. k アレムツズマブは、CLLを適応としてはもはや販売されていないが、臨床での使用のために入手できる場合もある。bulky（5cm を超える）なリンパ節腫大がある症例では比較的有効性が低い。CMVの再活性化についてモニタリングすること。

CSLL-D 2 of 7

del (17p) を伴う CLLに推奨されるレジメン（3 of 7）を参照

del (11q) を伴う CLLに推奨されるレジメン（4 of 7）を参照

70 歳以上の患者および重大な併存症のある 70歳未満の

患者

ibrutinibh（カテゴリー1）

idelalisib±リツキシマブ h,i

免疫化学療法

低用量 FCRc,e

低用量 PCR

ベンダムスチン±リツキシマブ

高用量メチルプレドニゾロン（HDMP）＋リツキシマブ

リツキシマブ＋chlorambucil

ofatumumab

obinutuzumab

lenalidomidej±リツキシマブ

アレムツズマブ k±リツキシマブ

dose denseリツキシマブ（カテゴリー2B）

del (11q)または del (17p)を伴わない CLL

再発・難治例の治療 b

CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照

腫瘍崩壊症候群の予防を考慮（NHODG-Bを参照）

モノクローナル抗体とウイルス 再活性化を参照（NHODG-B）

a CSLL-D 6 of 7および CSLL-D 7 of 7のレジメンに関する参考文献を参照。

b CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照。

c 自己免疫性溶血性貧血（AIHA）でも、フルダラビンを含む併用療法を選択肢から排除すべきではなく、患者を綿密に観察すべきである。

e フルダラビンの経口投与に関する詳細情報については考察を参照。

h B細胞受容体阻害薬（ibrutinibおよび idelalisib）の使用に関する特別な考慮事項（NHODG-E）を参照。

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

ガイドライン索引

NHL 目次

考察

推奨される治療レジメンa

（望ましい順に記載）

del (17p)を伴う CLL

再発・難治例の治療b

ibrutinibh

idelalisib±リツキシマブ h,i

HDMP±リツキシマブ

lenalidomidej±リツキシマブ

アレムツズマブ k±リツキシマブ

ofatumumabl

OFARc,e

CSLL-D 3 of 7

一次治療b

ibrutinibh

HDMP＋リツキシマブ

FCRc,e

FRc,e

obinutuzumab＋chlorambucil

アレムツズマブ k±リツキシマブ

del (11q)または del (17p)を伴わない CLLに推奨されるレジメン（1 of 7）を参照

del (11q) を伴う CLLに推奨されるレジメン（4 of 7）を参照

a CSLL-D 6 of 7および CSLL-D 7 of 7のレジメンに関する参考文献を参照。

b CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照。

c 自己免疫性溶血性貧血（AIHA）でも、フルダラビンを含む併用療法を選択肢から排除すべきではなく、患者を綿密に観察すべきである。

e フルダラビンの経口投与に関する詳細情報については考察を参照。

h B細胞受容体阻害薬（ibrutinibおよび idelalisib）の使用に関する特別な考慮事項（NHODG-E）を参照。

i 他の併存疾患（クレアチニンクリアランス 60mL/分未満を規準とする腎機能低下、もしくは細胞傷害性薬による前治療の骨髄毒性に起因した NCI CTCAE grade 3以上の好中球減少またはgrade 3以上の血小板減少）のためにリツキシマブ単剤療法が適切と考えられる患者が適応となる。

j Lenalidomideは CLL患者には連続投与と間欠投与が可能である。血球減少には増殖因子製剤および/または用量調節が必要になる場合があるが、治療を中断する必要はない。以下を参照： Badoux XC, Keating MJ, O'Brien SM, et al. Blood 2011;118: Abstract 980. Badoux XC,

Keating MJ, Wen S, et al. Blood 2011;118:3489-3498. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, et

al. J Clin Oncol 2006;24:5343-5349. k アレムツズマブは、CLLを適応としてはもはや販売されていないが、臨床での使用のために入手できる場合もある。bulky（5cm を超える）なリンパ節腫大がある症例では比較的有効性が低い。CMVの再活性化についてモニタリングすること。

l これは 5cmを超えるリンパ節のある患者では有効でない。

CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照

腫瘍崩壊症候群の予防を考慮（NHODG-Bを参照）

モノクローナル抗体とウイルス 再活性化を参照（NHODG-B）

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

ガイドライン索引

NHL 目次

考察

推奨される治療レジメンa

（望ましい順に記載）

del (11q)を伴う CLL

del (11q)または del (17p)を伴わない CLLに推奨されるレジメン（1 of 7）を参照

del (17p) を伴う CLLに推奨されるレジメン（3 of 7）を参照

a CSLL-D 6 of 7および CSLL-D 7 of 7のレジメンに関する参考文献を参照。

b CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照。

c 自己免疫性溶血性貧血（AIHA）でも、フルダラビンを含む併用療法を選択肢から排除すべきではなく、患者を綿密に観察すべきである。

d 70歳以上の患者では、一次治療でフルダラビンを使用しても、chlorambucilを含む他の治療法を上回る効果は得られない。

e フルダラビンの経口投与に関する詳細情報については考察を参照。

g CLL10試験のデータから、若年患者における BRレジメンに対する FCRレジメンの優位性が確認された。66歳以上の患者では、成績は両レジメンで同程度であり、毒性は BRレジメンの方が低かった。高齢患者であっても免疫化学療法に適格であれば、BRが妥当な代替レジメンとなる可能性があり、毒性としての骨髄抑制がより少なくなる。

CSLL-D 4 of 7

CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照

腫瘍崩壊症候群の予防を考慮（NHODG-Bを参照）

モノクローナル抗体とウイルス 再活性化を参照（NHODG-B）

再発・難治例の治療b

del (11q)を伴う CLLの再発・難治例

の治療に推奨されるレジメン（5 of 7）

を参照

一次治療 b

70 歳以上の患者および重大な併存症のある 70歳未満の患者

obinutuzumab＋chlorambucil（カテゴリー1）

ofatumumab＋chlorambucil

リツキシマブ＋chlorambucil ベンダムスチン（第 1サイクルは 70mg/m

2とし、

患者が耐えられる場合は 90mg/m2まで漸増）

±リツキシマブg

シクロホスファミド、prednisone±リツキシマブ

低用量 FCRc,d,e,g

chlorambucil

リツキシマブ（カテゴリー3）

重大な併存症のない 70歳未満の患者

免疫化学療法

FCRc,e,g

ベンダムスチン±リツキシマブ g

PCR

obinutuzumab＋chlorambucil

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

ガイドライン索引

NHL 目次

考察

推奨される治療レジメンa

（望ましい順に記載）

del (11q)を伴う CLL

70 歳以上の患者および重大な併存症のある 70歳未満の患者

ibrutinibh（カテゴリー1）

idelalisib±リツキシマブh,i

免疫化学療法

低用量 FCRc,e

低用量 PCR

ベンダムスチン±リツキシマブ

HDMP＋リツキシマブ

リツキシマブ＋chlorambucil

ofatumumab

obinutuzumab

lenalidomidej±リツキシマブ

アレムツズマブ k±リツキシマブ

dose denseリツキシマブ（カテゴリー2B）

del (11q)または del (17p)を伴わない CLLに推奨されるレジメン（1 of 7）を参照

del (17p) を伴う CLLに推奨されるレジメン（3 of 7）を参照

i 他の併存疾患（クレアチニンクリアランス 60mL/分未満を規準とする腎機能低下、もしくは細胞傷害性薬による前治療の骨髄毒性に起因した NCI CTCAE grade 3以上の好中球減少または grade 3以上の血小板減少）のためにリツキシマブ単剤療法が適切と考えられる患者が適応となる。

j Lenalidomideは CLL患者には連続投与と間欠投与が可能である。血球減少には増殖因子製剤および/または用量調節が必要になる場合があるが、治療を中断する必要はない。以下を参照： Badoux XC, Keating MJ, O'Brien SM, et al. Blood 2011;118: Abstract 980. Badoux

XC, Keating MJ, Wen S, et al. Blood 2011;118:3489-3498. Chanan-Khan A, Miller KC,

Musial L, et al. J Clin Oncol 2006;24:5343-5349. k アレムツズマブは、CLLを適応としてはもはや販売されていないが、臨床での使用のために入手できる場合もある。bulky（5cm を超える）なリンパ節腫大がある症例では比較的有効性が低い。CMVの再活性化についてモニタリングすること。

CSLL-D 5 of 7

a CSLL-D 6 of 7および CSLL-D 7 of 7のレジメンに関する参考文献を参照。

b CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照。

c 自己免疫性溶血性貧血（AIHA）でも、フルダラビンを含む併用療法を選択肢から排除すべきではなく、患者を綿密に観察すべきである。

e フルダラビンの経口投与に関する詳細情報については考察を参照。

h B細胞受容体阻害薬（ibrutinibおよび idelalisib）の使用に関する特別な考慮事項（NHODG-E）を参照。

再発・難治例の治療b

重大な併存症のない 70歳未満の患者

ibrutinibh（カテゴリー1）

idelalisib±リツキシマブ h,i

免疫化学療法

FCRc,e

PCR

ベンダムスチン±リツキシマブ

フルダラビン c,e＋アレムツズマブ

OFAR c,e 上】

ofatumumab

obinutuzumab

lenalidomidej±リツキシマブ

アレムツズマブk±リツキシマブ

HDMP＋リツキシマブ

CLL患者に対する支持療法（CSLL-C）を参照

腫瘍崩壊症候群の予防を考慮（NHODG-Bを参照）

モノクローナル抗体とウイルス 再活性化を参照（NHODG-B）

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

ガイドライン索引

NHL 目次

考察

推奨される治療レジメン

参考文献

アレムツズマブ

Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood 2004;103:3278-3281.

Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: Results of a large international study. Blood 2002;99:3554-3561. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007;25:5616-5623.

アレムツズマブ＋リツキシマブ

Faderl S, Thomas DA, O'Brien S, et al. Experience with alemtuzumab plus rituximab in patients with relapsed and refractory lymphoid malignancies. Blood 2003;101:3413-3415.

ベンダムスチン＋リツキシマブ

Fischer K, Cramer P, Busch R et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: A multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011;29:3559-3566.

Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: A multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2012;30:3209-3216. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27:4378-4384.

Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A, et al. Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a randomized phase III trial. Br J Haematol 2012;159:67-77.

Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) shows superior efficacy in comparison to bendamustine (B) and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic chronic lymphocytic leukemia (CLL): Final analysis of an international, randomized study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study)[abstract]. Blood 2014;124:Abstract 19.

Chlorambucil＋リツキシマブ

Hillmen P, Gribben JG, Follows GA, et al. Rituximab Plus Chlorambucil As First-Line Treatment for Chronic Lymphocytic Leukemia: Final Analysis of an Open-Label Phase II Study. J Clin Oncol 2014;32:1236-1241.

Foa R, Giudice ID, Cuneo A, et al. Chlorambucil plus rituximab with or without maintenance rituximab as first-line treatment for elderly chronic lymphocytic leukemia patients. Am J Hematol 2014;89:480-486.

CHOP（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone）

Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and CHOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001;98:2319-2325.

FCR（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）

Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: A randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376:1164-1174.

Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28:1756-1765.

Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) shows superior efficacy in comparison to bendamustine (B) and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic chronic lymphocytic leukemia (CLL): Final analysis of an international, randomized study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study)[abstract]. Blood 2014;124:Abstract 19.

フルダラビン＋アレムツズマブ

Elter T, Borchmann P, Schulz H, et al. Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: Results of a Phase II trial. J Clin Oncol 2005;23:7024-7031.

Elter T, Gercheva-Kyuchukova L, Pylylpenko H, et al. Fludarabine plus alemtuzumab versus fludarabine alone in patients with previously treated chronic lymphocytic leukaemia: a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2011;12:1204-1213.

フルダラビン＋リツキシマブ

Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B- cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood 2003;101:6-14.

HDMP（高用量メチルプレドニゾロン）＋リツキシマブ

Bowen DA, Call TG, Jenkins GD, et al. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features. Leukemia and Lymphoma 2007;48:2412-2417.

Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, et al. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2009;23:1779- 1789.

Thornton PD, Matutes E, Bosanquet AG, et al. High dose methylprednisolone can induce remissions in CLL patients with p53 abnormalities. Ann Hematol 2003;82:759-765.

次のページに続く

CSLL-D 6 of 7

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

ガイドライン索引

NHL 目次

考察

推奨される治療レジメン

参考文献

Ibrutinib

Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Eng J Med 2013;369:32-42.

Byrd JC, Brown JR, O'Brien S; RESONATE Investigators. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Eng J Med 2014;371:213-223.

O'Brien SM, Furman RR, Coutre SE, et al. Independent evaluation of ibrutinib efficacy 3 years post-initiation of monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic leukemia including deletion 17p disease [abstract]. J Clin Oncol 2014;32(15_suppl):Abstract 7014

Idelalisib

Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Eng J Med 2014;370:997-1007.

Gopal A, Kahl B, De Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014; 370:1008-1018.

Lenalidomide

Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, et al. Clinical efficacy of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. J Clin Oncol 2006;24:5343-5349.

Ferrajoli A, Lee BN, Schlette EJ, et al. Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;111:5291-5297. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al. Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2013;31:584-591.

Obinutuzumab

Flynn JM, Byrd JC, Kipps TJ, et al. Obinutuzumab (GA101) 1,000 mg versus 2,000 mg in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): Results of the phase II GAGE (GAO4768g) trial [abstract]. J Clin Oncol 2014;32(15_suppl):Abstract 7083.

Cartron G, de Guibert S, Dilhuydy MS, et al. Obinutuzumab (GA101) in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: final data from the phase 1/2 GAUGUIN study. Blood 2014;124:2196-2202.

Obinutuzumab＋chlorambucil

Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Eng J Med 2014;370:1101-1110.

Ofatumumab

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Coiffier B, Lepretre S, Pedersen LM, et al. Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal anti-CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: a phase 1-2 study. Blood 2008;111:1094-1100.

Ofatumumab＋chlorambucil

Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al. Ofatumumab + chlorambucil versus chlorambucil alone in patients with untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL): Results of the phase III study Complement 1 (OMB110911) [abstract]. Blood 2013;122:Abstract 528.

OFAR（oxaliplatin、フルダラビン、シタラビン、リツキシマブ）

Tsimberidou AM, Wierda WG, Plunkett W, et al. Phase I-II study of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab combination therapy in patients with Richter's Syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2008;26:196-203.

Tsimberidou AM, Wierda WG, Wen S, et al. Phase I-II clinical trial of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab therapy in aggressive relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or Richter syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13:568-574.

PCR（ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ）

Lamanna N, Kalaycio M, Maslak P, et al. Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab is an active, well-tolerated regimen for patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2006;24:1575-1581.

Kay NE, Geyer SM, Call TG, et al. Combination chemoimmunotherapy with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows significant clinical activity with low accompanying toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007;109:405-411.

CSLL-D 7 of 7

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。

NCCN Guidelines Version 2.2015 CLL/SLL

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

ガイドライン索引

NHL 目次

考察

CLLに対する治療後の効果判定a,b

A群の規準は腫瘍量を定義するものである。B群の規準は造血系（すなわち骨髄）の機能を定義するものである。

完全寛解（CR）：すべての規準を満たすとともに、疾患関連の全身症状が消失していなければならない。

部分寛解（PR）：1）2つ以上が認められる場合は、A群の規準の 2つに該当する必要がある。A群の規準（骨髄以外）の 1つに該当する患者も反応について

評価可能とみなす。2）治療開始前のベースライン時から正常であったかどうかにかかわらず、B群の規準の 1つに該当する。

安定は、進行（PD）が認められないものの、PR以上には達しなかった場合である。

PD：新たな病変の出現；上記の A群または B群の規準を 1つ以上満たさなければならない。 † 複数のリンパ節の積和（臨床試験では CTにより評価し、一般診療では身体診察により評価する）。 ‡ これらのパラメータは、一部の反応カテゴリーには関係しない。 a Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic

leukemia: A report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 Guidelines. Blood 2008;111:5446-5456.

b リンパ節の縮小、臓器腫大の減少、またはヘモグロビン値/血小板数の改善が認められる状況では、進行性

のリンパ球増加症単独では PDとみなさない。

c 末梢血における MRD陰性には PFSの改善との関連が認められ

る。GCLLSG研究の解析により、末梢血で MRD陰性であれば、

脾腫の残存は臨床的に重要でないことが示されている。 Kovacs

G, Boettcher S, Bahlo J, et al. Blood 2014;124:Abstract 23.

CSLL-E

パラメータ CR PR PD

A群

リンパ節腫大†

1.5cm を超えるものがない

50％以上の減少

50％以上の増加

肝腫大 なし 50％以上の減少 50％以上の増加

脾腫c なし 50％以上の減少 50％以上の増加

骨髄‡

正形成性、リンパ球 30％未

満、Bリンパ球結節なし；低

形成性骨髄により骨髄不完全

回復の CR（CRi）と定義

骨髄浸潤または Bリンパ球結節の

50％の減少

末梢血中のリンパ球数 ＜4,000/μL ベースラインから 50％以上の

減少 ベースラインから 50％以上増加

b

B 群

増殖因子製剤投与前の血小板数

＞100,000/μL

＞100,000/μL またはベースラ

インから 50％以上の増加

CLL によるベースラインから 50％

以上の減少

輸血および増殖因子製剤投与前

のヘモグロビン ＞11.0g/dL

＞11g/dL またはベースライン

から 50％以上の増加

CLL によるベースラインから

2g/dL を超える減少

増殖因子製剤投与前の好中球数‡

＞1,500/μL ＞1,500/μL またはベースライン

から 50％を超える改善

2015年第2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。 MS-1

ガイドライン索引 NHL 目次

考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

考察

NCCNのエビデンスとコンセンサスによるカテゴリー

カテゴリー1：高レベルのエビデンスに基づいており、その介入が適切で

あるという NCCNの統一したコンセンサスが存在する。

カテゴリー2A：比較的低レベルのエビデンスに基づいており、その介入

が適切であるという NCCNの統一したコンセンサスが存在する。

カテゴリー2B：比較的低レベルのエビデンスに基づいており、その介入

が適切であるという NCCNのコンセンサスが存在する。

カテゴリー3：いずれかのレベルのエビデンスに基づいてはいるが、その

介入が適切であるかという点で NCCN内に大きな意見の不一致がある。

特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

慢性リンパ性白血病（CLL）/小リンパ球性リンパ腫（SLL）

CLLは現在でも欧米諸国で最も有病率の高い成人白血病であるが、東

アジアなどの地域ではまれと考えられている。CLL/SLLはNHLの新規

診断症例の約7％を占めている3。米国では、2015年に約14,620人が

CLLと診断され、本疾患により約4,650人が死亡すると推定されている1。

形態学的には、CLLの白血病細胞は成熟した小型リンパ球の形態を示

し、それらに比較的大型ないし異型を示す細胞や前リンパ球が混在す

る場合もある4。CLLとSLLは同じ疾患が異なる臨床像を呈したもので

あり、ほぼ同じ方法で管理される5。CLL/SLLでは、このような白血病

細胞が末梢血、骨髄およびリンパ組織に進行性に蓄積するのが特徴で

ある。CLLとSLLの大きな相違点としては、CLLでは多くの異常リンパ

球が骨髄と血液にも認められるのに対し、SLLではほとんどの異常リ

ンパ球がリンパ節と骨髄に認められる点が挙げられる。

文献検索の規準とガイドライン更新の方法

NCCN 非ホジキンリンパ腫ガイドラインの本版の更新に先立ち、

「 chronic lymphocytic leukemia, Richter syndrome, histologic

transformation」を検索語とし、2013年 10月から 2014年 12月までに

発表された「慢性リンパ性白血病」に関する重要文献を対象として、

PubMed データベース上で電子検索を行った。PubMed データベース

は、医学文献の情報源として現在も最も広く使用されているものであ

り、また査読された生物医学文献のみがインデックス化されているた

め選択した 6。

得られた検索結果から、英語で発表されたヒトを対象とする研究のみ

に絞り込んだ。採用する論文の種類は、第 II 相臨床試験、第 III 相臨床

試験、第 IV 相臨床試験、ガイドライン、ランダム化比較試験、メタア

ナリシス、系統的レビュー、バリデーション研究に限定した。

PubMed での検索により 67 件の報告が特定され、それぞれの潜在的関

連性を検討した。本版の考察の節には、これら PubMed 上の重要論文

に加えて、当委員会が本ガイドラインと関連性があると判断して検討

した追加の情報源から収集した文献のデータを記載している。高レベ

ルのエビデンスに欠ける推奨については、高水準のエビデンスがない

推奨については、比較的低水準のエビデンスに関する当委員会のレビ

ュー結果と専門家の意見に基づいている。

NCCN ガイドラインの策定および更新の完全な詳細については、

NCCNのウェブサイト（www.NCCN.org）に記載されている。

診断

CLL の診断には、末梢血中にクローン性の B細胞を 5,000/μL（5 × 109/L）

以上認めることが必要であり、その値はフローサイトメトリーを用いた定

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考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

量によって確定する 4。B 細胞数がこの基準より少なく、かつ触知可能

なリンパ節腫大もリンパ増殖性疾患の特徴とされる他の臨床像も認め

られない場合は、単クローン性 B リンパ球増加症（MBL）と定義され

る。MBL は比較的最近設けられた診断カテゴリーであり、CLL の免疫

表現型を示す異常 B 細胞集団を認めるものの、CLL の診断規準は満た

さない場合を指す 7。MBL 患者では、予後良好な分子異常、免疫グロ

ブリン重鎖可変領域遺伝子（ IGHV）の変異、ならびに染色体異常

del(13q)または正常核型がより多く認められる 8。MBL から CLL へ進

展する率は 1.1％/年と推定されている。

現在の本 CLL/SLL ガイドラインでは、最初の段階で CLL/SLL と MBL

（B リンパ球数が 5,000/mm3未満で、リンパ節が 1.5cm 未満、かつ血

小板減少および貧血を認めない）を区別して扱っている。MBL の患者

には、全例で経過観察が推奨される。CLL と診断するには、末梢血中

に単クローン性の B リンパ球を 5,000/μL（5 × 109/L）以上認めること

が必要であり、B 細胞のクローン性はフローサイトメトリーで確認す

べきである。SLL と診断するには、リンパ節腫大または脾腫を認め、

かつ末梢血中の B リンパ球数が 5,000/μL（5 × 109/L）未満であること

が必要である 4。反応性リンパ節から採取された検体でも CLL/SLL の

表現型を示す B 細胞が認められることがあるが、SLL と診断するのは、

生検検体でリンパ節構造の喪失が認められた場合のみに限定すべきで

ある。

CLL/SLL の確定診断には、免疫表現型検査を適切に実施することが不

可欠である。CLL の診断には、末梢血のフローサイトメトリーで十分

であり、骨髄生検は一般的に必要はない。SLL の確定診断は、理想的

にはリンパ節生検の評価によるべきである。フローサイトメトリーで

検索する細胞表面マーカーには、κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23 お

よび CD10 を含めるべきである。フローサイトメトリーを用いて診断

を確定する場合は、マントル細胞リンパ腫（MCL）を除外するため、

cyclin D1のフロー評価か蛍光 in situハイブリダイゼーション（FISH）

法による t(11;14)の分析も含めるべきである。フローサイトメトリーで

診断を確定できない場合は、リンパ節の切除または切開生検の検体か

ら作製したパラフィン包埋切片で免疫組織化学（IHC）検査を行っても

よい。CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、cyclin D1 を含む IHC 検査

パネルが推奨される。これらのマーカーは、特に末梢血中に白血病細

胞が認められない型の CLL/SLLを診断する場合に有用である。

CLL/SLL の典型的な免疫表現型は、CD5+、CD10−、CD19+、CD20

dim、表面免疫グロブリン（sIg）dim、CD23+、CD43+/−、cyclin D1−

である。MCL と CLL/SLL はともに CD5 陽性の B 細胞腫瘍であるため、

両者の鑑別は不可欠である。CD23 が有用となる場合も多いが、

CLL/SLL を MCL と鑑別するためには、cyclin D1 発現の欠如が極めて

重要な所見となる。MCL と CLL の鑑別には、刺激下の細胞遺伝学的検

査（染色体分析）または FISH 法による t(11;14)の分析が有用となるこ

とがあり、免疫表現型の評価にフローサイトメトリーのみを用いる場

合は、これらを施行すべきである。また del(11q)、del(13q)、12 トリ

ソミー、del(17p)を検出するための FISH、分裂中期細胞による刺激下

の核型分析や IGHV および TP53 変異を検出するための分子遺伝学的

解析（PCR または塩基配列決定法）などを実施することで、予後予測

に有用な情報が得られ、治療選択の指針となる可能性がある。

最近の報告では、複雑核型（刺激した CLL 細胞を用いた従来法による

核型分析で複数の細胞に互いに関連のない染色体異常が 3 つ以上認め

られる場合）と予後不良との関連が示唆されている 9-11。複雑核型は

IGHV 変異の欠如および染色体 17p の異常との有意な関連が認められ、

初回治療までの期間（time-to-first-treatment）の短さを指標とすると、

独立した予後因子となるという報告がされた 9。Ibrutinib をベースとす

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考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

るレジメンで治療を受けた再発または難治性 CLL 患者では、複雑核型

は増悪、EFS および OS 不良との関連が認められた 10,11。細胞遺伝学

的異常は時間の経過とともに進展する可能性があり、したがって、治

療適応のある患者に治療の選択肢を示すため、FISH 法および核型分析

による再評価が必要である。

CLL では、in vitro での白血病細胞の増殖活性が非常に低いことから、

分裂中期細胞を用いる従来の細胞遺伝学的検査は困難である。そのた

め、予後予測に重要である可能性のある染色体異常を検出する方法と

しては、間期核を用いた FISH 法による細胞遺伝学的分析が標準とな

っている。ただし FISH 法では、使用するプローブに特異的な異常し

か検出することができない。サイトカインまたは CpG オリゴヌクレオ

チドによる刺激の採用により、分裂中期での分析法も改善された 12。

最近の研究により、CLL における染色体異常の検出には、CpG オリゴ

ヌクレオチドおよびインターロイキン-2 による刺激の方が 12-O-

tetradecanoyl-phorbol-13-acetate（TPA）による刺激より有用であるこ

とが実証された 13,14。CLL Research Consortium が実施した前方視的

研究では、CpG オリゴヌクレオチドによる刺激を用いれば、従来の B

細胞マイトジェンを用いた場合よりも確実に CLL の異常クローンを検

出できること、さらには CpG で刺激した分裂中期細胞の細胞遺伝学的

検査で検出されたクローン性の異常は間期核の FISH 法で検出される

ものと一致し、異なる細胞遺伝学的検査室間で再現可能であることが

確認された 15。しかし、CLL の細胞遺伝学的検査を目的とする CpG 刺

激の利用は、まだ広く普及しているわけではない。

予後因子

この 10 年間で CLL 患者について様々な因子が同定・評価されており、

それらの因子から予後予測において臨床病期（下記の「病期分類」に

関する考察の項を参照）以上の有用な情報が得られる可能性がある。

具体的なものとしては、チミジンキナーゼや β2 ミクログロブリンなど

の血清マーカー、IGHV 遺伝子の変異状態を含む遺伝子マーカー、

FISH 法で検出される細胞遺伝学的異常（del(13q)、del(11q)、del(17p)

など）、CD38の発現、CD49dおよび ZAP-70（zeta-associated protein

70）の発現/メチル化などが挙げられる 16-28。

IGHV 遺伝子の変異状態は CLL における生命予後の重要な予測因子で

あり、IGHV 変異なし（生殖細胞系の遺伝子配列との相同性が 98％以

上）の患者では IGHV 変異ありの患者と比較して（病期に関係なく）

予後不良であり、生存期間が有意に短くなるという関連が認められる17,22。さらに VH3-21 遺伝子が使用される場合（VH3-21 gene usage）

にも、IGHV 遺伝子変異の状態（生殖細胞系の遺伝子配列との相同性

［％］で定義）とは無関係に、予後不良との関連が認められた 29。

IGHV 変異の欠如と VH3-21 遺伝子の使用は、無治療期間および/また

は生存期間の短縮を示唆する独立した予測因子であることが示され、

それらの結果は多変量回帰モデルに高リスクのゲノム異常（FISH 法で

検出される細胞遺伝学的異常に関する下記の考察を参照）を含めた場

合にも変わらなかった 30-33。

CD38（Bリンパ球の 7％以上）17,18,24,31,32,34および/または ZAP-70の発

現（B リンパ球の 20％以上）16,25-27,35 の発現にも、無増悪生存期間

（PFS）および全生存期間（OS）短縮との関連が認められた。予後予

測を目的としたフローサイトメトリーによる分析（CD38、ZAP-70 お

よび CD49d）では、CD49dが予後的に最も重要なパラメータと考えら

れており、FISH 所見や IGHV 変異の状態と独立した唯一のパラメータ

とみられている 28。CD38 と ZAP-70 は、ともに IGHV 変異の欠如と正

の相関を示し、IGHV 遺伝子の変異状態に対する代替マーカーとなりう

ることが示唆された 16,17,27。しかしながら、ある研究では CD38 陽性

の有無と IGHV 遺伝子の変異状態が最大 28％の患者で一致しないとい

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考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

う結果が観察され、さらに CD38 の発現量は疾患の進行過程で変化す

る可能性があることが示された 23。同様に、ZAP-70 陽性の有無と

IGHV 遺伝子の変異状態が一致しないという結果が 20～25％の症例で

報告された 26,32。さらに、ZAP-70 陽性は予後予測因子（初回治療まで

の期間など）として IGHV 遺伝子の変異状態や CD38 発現量より強力

である可能性が示唆された 26,35,36。ZAP-70 のメチル化解析（ZAP-70

の発現および IGHV 遺伝子の変異状態と密接な関連が認められる）が

CLL 患者の予後予測に有用な検査法であることも報告された 37-39。

CD38 と ZAP-70 の発現量は IHC、フローサイトメトリーまたはメチル

化解析により測定することができる。しかし、検査室間での標準化と

ZAP-70 発現の再現性は依然として課題となっている。ZAP-70 蛋白発

現量の評価は臨床試験以外では推奨されない。そのため通常の診療に

おいては、再現性および実施可能性の観点から IGHV 変異検査が推奨

される。

血清 β2 ミクログロブリン高値は、免疫化学療法レジメンによる一次治

療を受ける患者も含めて、無治療期間、治療効果および OS を予測す

る強力かつ独立した予後因子であることが示された 40-42。β2 ミクログ

ロブリンの長所の 1 つは、血液検体を用いる標準的な臨床検査で容易

に測定できる点である。しかし、CLL の病状とは独立して、腎機能障

害の影響を受ける。日常診療で得られる臨床および検査パラメータ

（年齢、β2 ミクログロブリン、リンパ球数、性別、Rai 分類の病期、

腫大リンパ節の数）で予後予測を試みるノモグラムが Wierda らによっ

て開発されている。このノモグラムは、生存期間の中央値と 5 年およ

び 10 年時点での生存確率を推定するために開発された。このノモグラ

ムに採用された 6 つのパラメータに点数を割り当て、その合計値に基

づき判定する、より簡略化された予後指数となっており、未治療 CLL

患者を 3 つのリスク群（低リスク群、中リスク群、高リスク群）に層

別化することが可能になっている 43。低リスク群で推定される生存期

間中央値は未達であった。中リスク群および高リスク群での生存期間

中央値は、それぞれ 10 年と 5 年であった。5 年生存割合は低リスク群

で 97％、中リスク群で 80％、高リスク群で 55％であり、10 年生存割

合はそれぞれ 80％、52％、26％であった 43。最近同定された予後因子

（IGHV 遺伝子の変異状態、ZAP-70、FISH 法で検出される細胞遺伝学

的異常）については、本版の予後予測モデルに組み込むにはまだデー

タが不十分である点に注意すべきである（初回治療までの期間を推定

するために臨床および検査パラメータに加えて新しい生物学的因子を

採用した最近の予後予測用ノモグラムについて記載した考察の項を参

照）。それでも、この予後指数については、早期例（Rai 分類 0 期）

を含めた未治療 CLL 患者において生存確率と初回治療までの期間の両

方を推定するのに有用であることが、いくつかの研究でそれぞれ独立

して確認された 44,45。

未治療の CLL では、80％以上の患者で FISH 法により検出可能な細胞

遺伝学的異常が認められる。FISH 法での結果は、階層的な分類法に従

って、最も高リスクの異常の有無に基づき分類される。最も頻度の高

い異常は単独所見としての del(13q)（55％）で、続いて del(11q)

（18％）、12 トリソミー（16％）、del(17p)（7％）および del(6q)

（7％）が多く認められる 19。単独の異常としての del(13q)は、予後良

好で、生存期間中央値は最も長くなる（133 ヵ月）。Del(11q)は広範な

リンパ節腫大、疾患の増悪、生存期間中央値の短縮（79 ヵ月）との関

連がしばしば報告されている 19,46。Del(11q)を有する患者のうち ATM

遺伝子の機能を完全に喪失した患者では、放射線療法や細胞傷害性薬

剤に対する反応が不良となり、そのために臨床的な転帰も不良となる

可能性がある 47。最近の研究によると、del(11q)を有する未治療の患者

はフルダラビン＋シクロホスファミド（FC）の併用療法に対して良好

2015年第2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。 MS-5

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考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

な反応を示すことから、CLL 患者の予後に対する del(11q)の有害な影

響を克服するには、フルダラビンにアルキル化薬を追加することが有

用である可能性が示唆される 32,48。Del(17p)は TP53 遺伝子の欠失を意

味し、残存する TP53 アレルの変異を伴うことが多く、最も予後不良

な因子であり、無治療期間は短く、生存期間中央値（32 ヵ月）も短く、

化学療法に対する反応も不良である 19。German CLL Study Group が

実施した第 III 相ランダム化試験である CLL8 試験（一次治療として

FC 療法とリツキシマブ＋FC［FCR］療法を比較）では、del(17p)と

IGHV 変異の欠如が（治療群とは無関係に）生命予後不良を予測する独

立した有意な因子であることが示された 49。Del(17p)を有する患者で

は FCR により有意な PFS の改善が認められたが、このサブグループ

における 3 年 PFS 割合はわずか 18％であった。さらに、del(17p)を有

する患者における OSは、FCR 群と FC 群で同程度であった（3 年 OS

割合でそれぞれ 38％と 37％）49。予後予測における del(17p)の重要性

は、この異常を有する悪性細胞の割合に依存している可能性がある。

英国の CLL4 試験（一次治療として chlorambucil vs フルダラビン vs

FC を比較）では、TP53 欠失すなわち del(17p13.1)のある細胞の割合

が 5～10％であったサブグループと TP53 欠失が認められなかった

（TP53 欠失のある細胞が 5％未満）サブグループで同程度の成績が得

られた。また TP53 欠失のある細胞の割合が 10～20％であった患者で

の成績は、TP53 欠失のある細胞が 20％以上であった患者と同程度で

あった 32,50。TP53 欠失のある細胞の割合が 10％以上であった患者の

成績は不良で、奏効割合は 29％（完全奏効または nodular partial

responseは 6％）、生存期間中央値は 6ヵ月未満であった 32。Del(17p)

は未治療患者より既治療患者で多く観察されるという知見から、治療

過程で治療によるクローン選択が生じる可能性が示唆される。実際に、

治療中の患者において CLL クローンの del(17p)獲得、del(17p)を有す

る CLLクローンの増殖あるいはその両方が観察されている 51。

従来の臨床および検査パラメータに加えて新しい予後因子（FISH 法に

よる細胞遺伝学的所見、IGHV 変異状態、ZAP-70 発現量など）を組み

込んだ多変量モデルをベースとして、初回治療までの期間を推定する

ための予後予測用ノモグラムが開発された 52。初回治療までの期間短

縮を予測する独立した因子として、頸部リンパ節の増大、腫大リンパ

節領域が 3 ヵ所、del(17p)または del(11q)、IGHV 変異の欠如、ならび

に血清 LDH 高値が同定され、治療の可能性（2 年および 4 年後の時

点）と初回治療までの期間を推定する重み付けモデルに組み込まれた52。このノモグラムは、早期の介入が必要な可能性のある増悪リスクの

高い新規診断患者を同定する上で有用な可能性がある。より最近では、

OSに基づいて患者を 4つのリスク群に層別化する包括的な予後指標が

German CLL Study Group によって開発された。このモデルでは、新

規診断患者における OS の独立した予測因子として、性別、年齢、

ECOG Performance Status、del(17p)、del(11q)、IGHV 遺伝子の変異

状態、血清 β2 ミクログロブリン値および血清チミジンキナーゼ値が同

定された 53。

Del(17p)が認められない場合でも TP53の異常が観察されることがある54, 55。フルダラビンをベースとするレジメンの研究により、生存期間

の短縮および化学療法に対する抵抗性を予測する独立した因子として

TP53 変異が同定された 54-57。化学療法に対する抵抗性は、残存する

TP53 アレルでの変異の存在によるものと判断された 55。したがって、

TP53 変異の存在は、染色体 17p の状態とは独立した生命予後不良の

予測因子である 54。CLL8 試験の解析では、治療法が FCR と FC のど

ちらかには関係なく、TP53 変異のある患者の方が PFS および OS が

有意に短かった 55。

これらの予後因子が患者の臨床転帰に及ぼす影響が大規模ランダム化

試験で前方視的に検討された。CALGB 9712 試験（一次治療としてフ

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考察

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非ホジキンリンパ腫

ルダラビンとリツキシマブの同時併用と順次投与を比較）の長期追跡

によると、IGHV 変異の欠如は PFS および OS の短縮を予測する独立

した有意な因子であったが、一方で高リスクの細胞遺伝学的異常

（del(17p)または del(11q)）もまた生存期間の短縮を予測する独立した

因子であった 58。英国の CLL4 試験では、TP53 欠失が不良な転帰に対

する最も強力な予測因子であることが明らかにされた 32,56。TP53 欠失

が認められない患者のサブグループでは、IGHV 変異の欠如（または

VH3-21 遺伝子の使用）と β2 ミクログロブリン高値（＞ 4mg/L）が

PFS および OS の両方に対する独立した有意な予測因子であった 32。

さらに、del(11q)と治療の割付けが PFS の独立した予測因子であり、

年齢が OS の独立した予測因子であった。ドイツの CLL8 試験（一次

治療として FC と FCR を比較）では、TP53 変異、del(17p)、IGHV 変

異の欠如および治療群が PFS および OS に対する独立した有意な予後

因子であった 55。

過去数年間で、NOTCH1、SF3B1 および BIRC3 遺伝子について CLL

の予後に影響を及ぼす頻回にみられる遺伝子異常が同定された 59-63。

公表された症例集積研究の大半では、新規診断 CLL 患者の約 4～15％

に NOTCH1、SF3B1 および BIRC3 の突然変異が観察されており、特

にフルダラビンで難治性となった CLL 患者ではその頻度がはるかに高

かった（15～25％）59,61,63。フルダラビンで難治性となった CLL 患者

では、70％を超える頻度で TP53（27.5％）、NOTCH1（24.1％）、

SF3B1（18.9％）および BIRC3（15.5％）などの遺伝子に頻回にみら

れる遺伝子異常が認められることが Messina らにより最近報告された64。Rossi らは、FISH 法で同定される細胞遺伝学的異常と併せて

NOTCH1、SF3B1 および BIRC3 遺伝子の変異を含めた統合的な予後

モデルを提唱し、それにより患者を高リスク群（TP53 または BIRC3

異常を認める）、中リスク群（NOTCH1 または SF3B1 変異または

del(11q)を認める）、低リスク群（12 トリソミーを認め、すべての関連

遺伝子が野生型）および超低リスク群（del(13q)のみを認める）の 4つ

の予後グループに分類した 65。10 年生存割合は、4 つのサブグループ

でそれぞれ 29％、37％、57％、69％であった。

NOTCH1 および SF3B1 遺伝子の変異は、再発または難治性 CLL 患者

と同様、新規診断患者でも生存期間の短縮を予測する因子であること

が複数の臨床試験による前方視的データにより確認された 55,66,67。英国

の CLL4試験によると、NOTCH1および SF3B1遺伝子の変異は、とも

に OS 短縮との関連が認められ、多変量解析に基づく生存転帰に対し

て独立した有意な予測因子となることが示された 66。対照的に、ドイ

ツの CLL2H試験では、野生型症例との比較で NOTCH1変異に PFS延

長との関連が認められ、SF3B1 変異には PFSまたは OS への影響は認

められなかった。ある多変量解析では、フルダラビンで難治性となっ

た CLL 患者においては NOTCH1 変異が PFS の延長を予測する独立し

た因子であることが明らかになった 67。CLL8 試験では、現時点で標準

の一次治療を受けている患者において TP53 および SF3B1 遺伝子の変

異が最も強力な予後マーカーとなったが、NOTCH1 変異は、FC への

リツキシマブの追加により有益性が低下することを予測するマーカー

であることが確認された 55。これらの遺伝子変異が新たな分子標的薬

による治療に及ぼす影響については不明である。

NOTCH1 変異は、Richter's transformation との間でも独立した関連が

認められた 68,69。新規診断 CLL 患者を対象とした大規模な多施設共同

症例集積研究のデータに基づく最近の研究によると、診断時に

NOTCH1 変異が認められた患者では、同変異がなかった患者と比較し

て Richter's transformation の累積発生確率が有意に高かった（15 年時

点で 45％ vs 5％；P＜0.001）68。

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非ホジキンリンパ腫

上記の研究結果を総合すると、予後予測における上述の遺伝子変異の

意義は、評価する患者集団、治療レジメン、臨床成績に応じて異なる

可能性が示唆される。これらの予後因子から予後予測に有用な情報が

得られる可能性もあるが、これらの因子を治療開始や治療選択肢の決

定の指針とするべきではない。さらに一般診療では、del(17p)と

del(11q)を除き、予後因子によって治療法を選択すべきではない。

精査

CLL/SLL の精査は、他のリンパ系腫瘍に対する精査と同様である。感

染症を繰り返す患者では、免疫グロブリン定量で有益な情報が得られる

場合がある。β2 ミクログロブリンの測定は、予後予測に有用な情報が

得られる可能性がある 41,43。古典的には骨髄浸潤パターン（びまん性か

結節性か）に予後予測上の意義が認められていたが、IGHV 遺伝子の変

異状態や FISH 法で判定される細胞遺伝学的異常など、末梢血リンパ球

の分析で判定可能な、より信頼性の高い予後マーカーを使用すると、骨

髄浸潤パターンはもはや重要な因子ではない。そのため、CLL が疑わ

れる患者の診断評価に骨髄生検はもはや必須とはみなされていないが、

血球減少の病因を評価する目的では依然として有用である。

コンピューター断層撮影（CT）は、新たな症状が出現したものの末梢

リンパ節腫大が認められない患者において病勢の進行を追跡およびモ

ニタリングする目的で有用となりうる。無症状の患者に対しては、経

時的な CT の施行は推奨されない。貧血のある患者では、網状赤血球

数の測定と直接クームス試験を行って、溶血および赤芽球癆の可能性

がないか評価すべきである。PET 検査は CLL では一般に有用とならな

いが、Richter’s transformation が疑われる場合にはリンパ節生検施行

の指針として役立つことがある 70,71。治療開始前の特定の状況であれ

ば、骨髄生検±穿刺が有用となる場合もある。

病期分類

CLL 患者の評価では現在、日常診療と臨床試験のどちらにおいても、

Rai 分類と Binet 分類の 2 つの病期分類が世界的に用いられている 72,73。

どちらの病期分類でも、身体所見（リンパ節浸潤、脾腫および肝腫大

の有無）と血液パラメータ（貧血または血小板減少の有無）のみによ

って腫瘍量を評価する。改変 Rai 分類では、患者を 3 つのリスク群に

層別化する。低リスク群の生存期間（Rai 分類 0 期で生存期間中央値

150 ヵ月）は、年齢をマッチさせた対照における生存期間と基本的に

同じである。中リスク群（Rai 分類 I～II 期で生存期間中央値 71～101

ヵ月）の患者では、特にリンパ球倍化時間が 1 年未満など他の有害因

子が併存した場合、生存期間がより短くなる。高リスク群（Rai 分類

III～IV 期で生存期間中央値 19 ヵ月）の特徴がみられる患者は予後不良

である 72。Binet 病期分類は、浸潤領域の数、ヘモグロビン濃度および

血小板数を基にしており、Rai病期分類と同様、臨床転帰との間に意味

のある相関が認められる 73。CLL/SLL では、骨髄および末梢血のほぼ

全域に病変が及ぶため、Ann Arbor病期分類の有用性は限られている。

効果判定規準

臨床試験のデザインおよび実施における一貫性確保の促進を主な目的

として、1988 年と 1996 年に CLL に関する National Cancer Institute-

sponsored Working Group（NCI-WG）が CLL の診断および管理のた

めのガイドラインを公表した。CLL における治療効果を報告した臨床

試験の大半では、ごく最近まで 1996 年の NCI-WG ガイドラインに規

定された効果判定規準が採用されていた 74。2008年に NCI-WGガイド

ラインが改訂され、新たな予後マーカー、診断パラメータおよび新規

の治療法に関する最近の知見が反映された 4。特に 2008 年のガイドラ

インでは、一般診療と臨床試験のそれぞれについて、適切な評価およ

び効果判定に関する追加の推奨が示されている 4。

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非ホジキンリンパ腫

日常診療における効果判定では、身体診察と血液パラメータの評価を

行う。完全奏効（CR）と判定するには、以下の規準を（治療完了後 2

ヵ月以上の時点で）すべて満たさなければならない：末梢血リンパ球

数＜4 × 109/L、リンパ節腫大なし（直径 1.5cm を超える触診可能なリ

ンパ節がない）、脾腫および肝腫大なし、全身症状（体重減少、重度の

疲労、発熱、盗汗）なし、ならびに増殖因子製剤投与なしでの血算値

の正常化（好中球数＞1.5 × 109/L、血小板数＞100×109/L、ヘモグロビ

ン値＞11g/dL）4。部分奏効（PR）と判定するには、以下の規準のう

ち 2 つ以上を 2 ヵ月以上継続して満たさなければならない：末梢血リ

ンパ球数、リンパ節腫大（複数の腫大リンパ節の積和に基づく）、肝腫

大および/または脾腫がベースラインから 50％以上減少、もしくは血算

値の少なくとも 1 項目が正常化するかベースラインから 50％以上増加

する。進行（PD）の規準は以下のいずれかである：リンパ球数、リン

パ節腫大、肝腫大または脾腫がベースラインから 50％以上増加、新病

変の出現、疾患に起因する血球減少（血小板数のベースラインから

50％以上の減少、またはヘモグロビン値のベースラインから 2g/dL を

超える低下）の発生 4。進行と判定されないものの CR および PR の規

準を満たさない患者は、安定（SD）とみなす。再発は、最初に CR ま

たは PR と判定してから 6 ヵ月以上経過後に増悪の所見が認められた

場合と定義される。難治性は、治療効果が得られなかった場合、また

は治療終了から 6ヵ月以内に増悪が認められた場合と定義される 4。

CT は、臨床試験におけるリンパ節腫大および臓器障害の評価のほか、

臨床試験以外での選択された患者の評価で望ましい検査法である。さ

らに、臨床的 CR の他の規準（上述の定義）をすべて満たしている場

合には、CR（リンパ球 30％未満、正形成性、リンパ小節腫大なし）

を確認するために骨髄評価を行うべきである。CR の規準（骨髄の評価

を含む）を満たすものの、治療関連毒性のために血球減少が持続して

いる患者は、骨髄不完全回復の CR（CR with incomplete marrow

recovery：CRi）が得られたとみなすべきである 4。

これらの効果判定規準は、免疫調節薬および低分子キナーゼ阻害薬

（ibrutinib および idelalisib）による治療を受ける CLL 患者でより正確

に転帰を予測できるようにするため、最近改定された 75 。

Lenalidomide などの免疫調節薬による治療は、痛みを伴うリンパ節腫

大とリンパ球増加、発疹および骨痛を特徴とする tumor flare reaction

（TFR）を引き起こすが、lenalidomide による治療を受けた CLL 患者

では、TFRに臨床効果との相関が認められた 76。同様に BCRシグナル

伝達経路の低分子阻害薬（ibrutinib および idelalisib）についても、リ

ンパ節領域から末梢血への白血病細胞の再分布ないし放出により、使

用開始後早期に一過性のリンパ球増加が生じることが知られている77,78。Ibrutinib による治療では、リンパ球増加は多くの患者で 8 ヵ月以

内に消失するが、12 ヵ月を超えて持続する患者もいる。Ibrutinib によ

る治療後の持続性のリンパ球増加については、休眠クローンの残存を

反映したものであって、早期再発の可能性が高い患者群を予測する所

見ではないことが報告された 79。これらの知見を考慮すると、

idelalisibおよび ibrutinibを投与した患者においては、Chesonらが最近

提唱した改変版効果判定規準を用いることにより、臨床効果（リンパ

節腫大および脾腫の減少）を認めるものの、リンパ球増加が持続して

いる（進行の他の指標は認めない）患者を効果判定カテゴリー「リン

パ球増加を伴う PR（PR with lymphocytosis）」に分類することが可能

になる 75。

治療効果の重要な予測因子として、治療終了後に末梢血で判定された

微小残存病変（MRD）陰性の所見に注目が集まっている。GCLLSG に

よる 2 つの第 III 相試験の併合解析では、CR が得られた患者において、

MRD 陰性例と MRD 陽性例の PFS に統計学的有意差が認められた

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非ホジキンリンパ腫

（69.2 ヵ月 vs 40.4 ヵ月；P＝0.001）80。MRD 陰性例で唯一の異常と

して認められた治療後の脾腫の持続は、PFS に対して悪影響を及ぼし

ていなかった。これらの結果から、治療効果の評価に MRD を採用す

ることの妥当性が示された。

治療選択肢

CLL に対する治療選択肢は、過去数十年間で、アルキル化薬の単剤療

法からプリンアナログをベースとする多剤併用レジメンへと進化した。

そして細胞表面抗原（CD20、CD52 など）を標的とするモノクローナ

ル抗体と免疫調節薬（lenalidomide など）の登場により、免疫化学療

法としての新規かつ有効な多剤併用レジメンの開発につながった。多

数の臨床試験が進行中であり、作用機序の異なる複数の薬剤を含めた

新規の併用レジメンが評価されている。

一次治療

初期の臨床試験により、未治療の進行 CLL 患者では chlorambucil＋プ

レドニゾンの有効性が CVP（シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋

プレドニゾン）および CHOP（シクロホスファミド＋ドキソルビシン

＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）レジメンと同等であることが明ら

かにされた 81。

ランダム化試験である CALGB 9011 試験では、フルダラビン、

chlorambucil またはその併用による一次治療が評価された（n＝509）82。併用群では過度の毒性のため早期に中止となり、奏効割合はフルダ

ラビン単剤群と同程度であった。フルダラビン単剤群では、

chlorambucil 単剤群と比較して CR 割合（20％ vs 4％）、PR 割合

（43％ vs 33％）、奏効期間中央値（25 ヵ月 vs 14 ヵ月）および PFS

中央値（20 ヵ月 vs 14 ヵ月）に有意な改善が認められた。この試験で

は、2群間に OS中央値の有意差は認められなかったが（フルダラビン

群 66 ヵ月 vs chlorambucil 群 56 ヵ月）、この結果には、一方の群から

他方の群へクロスオーバーした患者のデータも含まれていた点に留意

すべきである 82。長期の生存解析にて、chlorambucil と比較してフル

ダラビンに延命効果のある可能性が示唆されており、治療から 5～6 年

後には明白な差となる。追跡期間中央値が 5 年をわずかに超えてくる

と、6 年および 8 年時の OS 割合はフルダラビン群でそれぞれ 43％と

31％、chlorambucil群でそれぞれ 38％と 19％であった 83。

欧州のランダム化試験では、進行 CLL 患者（n＝938）を対象に、一次

治療としてアルキル化薬をベースとする 2 つの併用レジメン（CAP

［シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋プレドニゾン］および

CHOP）とフルダラビンが比較された 84。フルダラビン群および

CHOP 群の全奏効割合（ORR；71％）は CAP 群（58％）と同程度で

あった。CR 割合にはフルダラビン群（40％）、CHOP 群（30％）、

CAP 群（15％）の間で有意差が認められたが、生存期間の中央値は同

程度であった（それぞれ 69 ヵ月、67 ヵ月、70 ヵ月）。フルダラビン

の忍容性プロファイルは CHOPより好ましいことが明らかにされた。

German CLL Study Group が実施した第 III 相ランダム化試験（CLL5

試験）では、高齢（65 歳以上、年齢中央値 70 歳）の未治療 CLL 患者

193 例がフルダラビン群と chlorambucil 群にランダムに割り付けられ

た（n＝193）85。フルダラビン群では、chlorambucil 群と比較して、

ORR（72％ vs 51％）、CR 割合（7％ vs 0％）および治療成功期間中

央値（18 ヵ月 vs 11 ヵ月）が有意に良好であった。しかしながら、

PFS（中央値 19ヵ月 vs 18ヵ月）と OS（中央値 46ヵ月 vs 64ヵ月）

では、フルダラビンの優位性は認められなかった 85。そのため、強力

なレジメンが適切ではない高齢患者や併存症のある患者の一次治療で

は、依然として chlorambucilが有効な選択肢である。

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非ホジキンリンパ腫

フルダラビン＋シクロホスファミド（FC）の併用は、比較的若年（年

齢中央値 58～64 歳）の未治療 CLL 患者を対象としたいくつかの大規

模ランダム化第 III 相試験において、フルダラビン単剤療法と比較され

た 50,86,87。FC 療法はフルダラビン単剤療法と比較して ORR（74～

94％）、CR 割合（23～38％）および PFS（中央値 32～48 月）の有意

な改善をもたらした 50,86,87。これらの試験では、治療群間の OSに有意

差は認められなかった。

免疫調節薬の lenalidomide は、一次治療としていくつかの試験で評価

された 88-91。未治療 CLL 患者（n＝25）を対象とした第 II 相試験では、

lenalidomide（初回用量 2.5mg/日で最大 10mg/日まで漸増、28 日サイ

クルで 21日間投与）による ORRが 56％（全例が部分奏効で CRはな

し）で、追跡期間中央値 21 ヵ月時点での奏効期間中央値が約 17 ヵ月

であった 88。Tumor flare reactionが 88％の患者に認められたが、いず

れも grade 1 または 2 であった。特に多くみられた grade 3 または 4

の毒性は、好中球減少（72％；grade 4 は 32％）、血小板減少

（28％；grade 4は 16％）および貧血（20％；grade 4は 4％）などで

あった。Grade 3または 4の感染症または発熱は 36％（8％は grade 4

の発熱性好中球減少症）の患者で報告された。より長期の追跡後（中

央値 53.2 ヵ月）の ORR は 72％（20％は CR）であった 89。3 年 PFS

および OS割合は、それぞれ 65％と 85％であった。長期の治療期間中

には反復性の骨髄抑制が高頻度に認められた。

別の第 II 相試験では、65 歳以上の未治療患者（n＝60）を対象として

lenalidomide（初回用量 5mg/日で最大 25mg/日まで漸増、28 日サイク

ルで 28 日間連日投与）が評価された 90。この試験における ORR は

65％で、10％の患者で CR が、さらに 5％の患者で不完全 CR（CRi；

血球減少が残存する CR）が得られた。CR/CRi 到達までの期間の中央

値は 18 ヵ月（範囲 9～27 ヵ月）であった。追跡期間中央値 31 ヵ月時

点での PFS および OS 割合は、それぞれ 60％と 88％であった 90。興

味深いことに、IGHV 変異のない患者のサブグループ（n＝33）で認め

られた ORRは 76％で、CR/CRi割合が 24％であった。del(11q)を有す

るサブグループでは、ORR が 64％、CR/CRi 割合が 21％であった。

del(17p)を有する患者では 1例も反応が得られず、この高リスク群にお

ける PFS 中央値は、わずか 6 ヵ月であった。最も多くみられた grade

3 または 4 の毒性は、好中球減少（83％；grade 4 は 67％）と血小板

減少（47％；grade 4は 8％）などであった。Grade 3または 4の感染

症または発熱は 13％の患者で報告された。Tumor flare reaction（すべ

て grade 1 または 2）は 52％の患者に認められた 90。この試験の最新

の解析によると、追跡期間中央値 48 ヵ月時点で、治療成功期間の中央

値は未達、OS 割合は 82％であった 91。この最新の解析では、35 例

（58％）で 36 ヵ月以上持続する奏効が得られ、そのうち 25 例が治療

を継続していたこと、さらに長期寛解例には死亡がみられなかったこ

とが報告された 91。CLL 患者（特に高齢患者および del(11q)を有する

患者）の一次治療では、lenalidomide で有望な効果が得られると考え

られた。 65 歳以上の高齢 CLL 患者に対する初回療法として

lenalidomide と chlorambucil の単剤療法を評価したランダム化第 III 相

試験（ORGIN 試験）の追跡により、lenalidomide 群における早期死亡

が確認された 92。その結果、chlorambucil と比較して lenalidomide に

より死亡リスクが増大する可能性が懸念され、この試験は最近 FDA に

より中止された。高齢の CLL 患者に対する初回治療としての

lenalidomide の評価は、これらの結果に基づいた臨床試験でのみ行う

べきである。

ベンダムスチンは、プリン様のベンゾイミダゾール環を有するアルキ

ル化薬で、そのユニークな細胞傷害特性のため、他のアルキル化薬と

交差耐性が生じる可能性が低い。未治療の CLL 患者（n＝319）を対象

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非ホジキンリンパ腫

としてベンダムスチンの安全性および有効性を chlorambucil と比較し

たピボタル第 III 相ランダム化試験では、ベンダムスチンによる治療は、

chlorambucil と比較して有意に高い ORR（68％ vs 31％；P＜

0.0001）および CR 割合（31％ vs 2％；P＜0.0001）をもたらした93,94。ベンダムスチンによる奏効割合および PFS の改善は、65 歳以上

のサブグループでも維持された。Grade 3 または 4 の血液毒性、感染

症および消化管障害の発生率は、chlorambucil 群よりベンダムスチン

群の方が高かった 93。2群間に OSの差は認められなかった。追跡期間

中央値 54 ヵ月時点での PFS 中央値は、ベンダムスチン群の方が有意

に長かった（21 ヵ月 vs 9 ヵ月；P＜0.0001）94。Chlorambucil 以外の

一次治療と比較した場合のベンダムスチンの有効性は、いまだ確立さ

れていない。

抗 CD20 モノクローナル抗体であるリツキシマブの導入は、特に免疫

化学療法という形で、CLL 治療の重要な進歩につながった。一次治療

では、リツキシマブ単剤療法（標準的な週 1 回の計 4 回投与；N＝

44）で中程度の効果が得られ、ORR が 51％、CR 割合が 4％で、PFS

中央値は約 19 ヵ月であった 95。その良好な忍容性プロファイルを考慮

すると、リツキシマブ単剤療法は、重大な併存症があるか

Performance Status が不良な一部の高齢患者（70 歳以上）にとって適

切な治療選択肢となりうる。

高用量メチルプレドニゾロン（HDMP）とリツキシマブの併用も、未

治療の CLL 患者（n＝28）の小規模コホートにおいて評価された 96。

年齢の中央値は 65 歳で、大半の患者がベースライン時点で高リスク因

子（例えば、Rai 分類の高リスク［48％］、IGHV 変異の欠如［57％］、

細胞遺伝学的異常［39％］）を有していた。リツキシマブと高用量メ

チルプレドニゾロンの併用により、96％の ORR が得られ、CR 割合は

32％であった。追跡期間中央値 36 ヵ月の時点で、PFS 中央値は 30.5

ヵ月、OS 割合は 96％であった 96。70 歳以上の少数例のサブグループ

（n＝8）では、全例で反応がみられ、3 例（38％）の患者で CR が得

られた。

リツキシマブと chlorambucil の併用については、いくつかの第 II 相試

験で評価されており、その成績は ORR と CR 割合でそれぞれ 82.5～

84％と 10～16.5％という、妥当な水準であった 97,98。しかしながら、

chlorambucil をリツキシマブまたは obinutuzumab のいずれかと併用し

て比較した CLL11 試験では、リツキシマブ＋chlorambucil 群と比較し

て obinutuzumab＋chlorambucil 群に臨床的に意味のある PFS の改善

がみられ、OS にも改善傾向が認められた 99。そのため、一次治療とし

てのリツキシマブと chlorambucil の併用は、obinutuzumab に耐えられ

ない患者のみで選択すべきである。

CALGB 9712 試験では、未治療の CLL 患者を対象として、リツキシマ

ブと同時併用または順次投与したときのフルダラビンの有効性が評価

された 58,100。同時併用レジメンでは、ORR（90％ vs 順次投与レジメ

ン 77％）および CR 割合（47％ vs 28％）が高かったが、その代償と

して grade 3 または 4 の毒性（主に好中球減少および infusion

reaction）の発生率も高かった 100。CALGB 9712 試験の長期追跡（追

跡期間中央値 117 ヵ月）では、PFS 中央値が 42 ヵ月（5 年 PFS 割合

27％）、OS 中央値が 85 ヵ月と報告された 58。CALGB 9011 試験でフ

ルダラビン単剤療法を受けた患者群の転帰を CALGB 9712 試験の併合

した結果と比較した研究では、フルダラビンへのリツキシマブの追加

により PFSおよび OSが延長することが示唆された 101。

MD Anderson Cancer Centerで初回治療（n＝300）として評価された

フルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキシマブ（FCR）の併用で

は、高い ORR と CR 割合が得られた 40,102。追跡期間中央値 6 年の時

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考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

点で、ORRが 95％（72％は CR）、無増悪期間中央値が 80ヵ月、6年

OS 割合が 77％であった 40。大規模な国際共同ランダム化第 III 相臨床

試験（CLL8 試験）では、フルダラビンをベースとする化学療法にリツ

キシマブを追加することで、フルダラビンベースの化学療法単独と比

較して、CLL 患者の奏効割合、PFS および OS が改善したことが示さ

れた 49。この試験では、健康状態が良好（fit）な未治療 CLL 患者（年

齢中央値 61歳；n＝817）が、FCRまたは FC療法のいずれかを最大 6

コース受ける群にランダムに割り付けられた。FCR 群では、FC 群と

比較して ORR（95％ vs 88％）および CR 割合（44％ vs 22％）が高

かった。PFS 中央値は、FCR 群で 52 ヵ月、FC 群で 33 ヵ月であった

（P＜0.001）。割付けから 3 年後の時点では、FCR 群において FC 単

独群と比較して PFS 割合（65％ vs 45％；P＜0.0001）および OS 割

合（87％ vs 83％；P＜0.0001）の有意な改善が認められた。FCR 群

では、grade 3または 4の好中球減少の発生率が FC群と比較して有意

に高く（34％ vs 21％；P＜0.0001）、重度の感染症と治療関連死亡の

発生率は両群間で同程度であった。この試験の結果に基づき FDA は、

未治療の CD20 陽性 CLL 患者を対象とするフルダラビン＋シクロホス

ファミドと併用でのリツキシマブの使用を承認した。

ペントスタチンは、CLL の一次治療における免疫化学療法レジメンの

一部として評価された、別のプリンアナログである。CLL Research

Consortium に加盟する 2 つの施設が開始した第 II 相試験では、高リス

クの予後因子を有する患者が全体（n＝64）の大半を占めていた（例え

ば、53％が Rai 分類の高リスクであり、71％で IGHV 変異の欠如、

52％で FISH 法による異常が認められた）にもかかわらず、ペントスタ

チン＋シクロホスファミド＋リツキシマブ（PCR）の併用に有意な臨

床効果が認められた 103。奏効は 91％の患者（41％は CR）で観察され、

奏効例における奏効期間の中央値は 34 ヵ月であった。全被験者におけ

る PFS中央値は約 33ヵ月であった 103。毒性は管理可能で、FCRレジ

メンと比較して骨髄毒性が少ないようであった。その後実施された試

験では、未治療患者（n＝33）を対象として、シクロホスファミドの省

略（および高用量でのペントスタチンの使用）によって PCR レジメン

の毒性を低減できるかどうかが検討された 104。この高用量ペントスタ

チンとリツキシマブ（PR）の併用では、ORR が 76％となり、27％の

患者で CR が得られた 104。しかしながら、PCRレジメンによる過去の

成績と比較すると、PR レジメンによる奏効割合は低く、無治療生存期

間の中央値（16 ヵ月 vs PCR レジメン 30 ヵ月）も短かったことから、

シクロホスファミドが PCRレジメンの活性において重要な要素である

ことが示唆された。高用量のペントスタチンを採用した地域ベースの

多施設共同第 III 相ランダム化試験（n＝184）が US Oncology

Research によって実施され、未治療患者（全体の 80％）または治療

歴が非常に少ない患者を対象として PCR レジメンの安全性が FCR レ

ジメンと比較された 105。ORR は PCR 群と FCR 群で同程度（49％ vs

59％）となり、CR 割合は PCR 群の方が低かった（7％ vs 14％；P＝

0.04）。Grade 3または 4の感染関連事象および好中球減少の発生率は

両群間で同程度であるが、白血球減少および血小板減少の発生率は

FCR 群の方が高かった 105。総合的には、毒性プロファイルや臨床効果

の点で PCRレジメンに FCRを上回る利点はないようであった。

ベンダムスチンとリツキシマブ（BR）による免疫化学療法についても、

未治療 CLL 患者において評価が行われた 106-108。German CLL Study

Group による多施設共同第 II 相試験（CLL2M 試験）では、未治療患者

（n＝117；70 歳以上が 26％）において BR レジメンで高い奏効割合

（ORR 88％；23％は CR）が得られ、高齢患者（70 歳以上）のサブ

グループでも同程度の奏効および生存割合が得られた 106。奏効期間の

中央値は 31 ヵ月であった。観察期間中央値 27 ヵ月の時点では、全患

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非ホジキンリンパ腫

者における PFS 中央値が 34 ヵ月で、OS 割合は 90.5％であった。し

かしながら、del(17p)を有する患者における BR レジメンの活性には限

界があるようであった。del(17p)を有する少数例のサブグループ（n＝

8）では、ORR が 37.5％（すべて部分寛解）で、PFS 中央値はわずか

8 ヵ月であった 106。特に多くみられた grade 3 または 4 の毒性は、血

小板減少（22％）、好中球減少（20％）、貧血（20％）、アレルギー反

応/infusion reaction（9％）、感染症（8％）などであった 106。

進行中の第 III相ランダム化試験では、高齢または併存症のためにフルダ

ラビンをベースとする免疫化学療法の適応がない CLL患者における一次

または二次治療として、BR レジメンがリツキシマブ＋chlorambucil（R-

chlorambucil）と比較されている。この試験の中間解析（評価可能症例

数は 126例；BR群 58例；R-chlorambuci群 68例；年齢中央値 74歳、

範囲 44～91 歳）によると、一次治療を受けた患者における ORR は BR

群で 88％（30％は CR）、R-chlorambucil 群で 80％（13％は CR）であ

った 107。BR 群では、del(17p)または del(11q)（12％ vs 4％）と IGHV

変異の欠如（53％ vs 38％）を含む高リスク因子を有する患者が R-

chlorambucil 群と比較して多かった。毒性プロファイルは両群間で類似

しており、最も多くみられた grade 3 または 4 の毒性は、好中球減少

（BR群で 32％；R-chlorambucil群で 34％）であった。

第 III 相ランダム化試験である CLL10 試験では、健康状態が良好（fit）

（CIRS スコア≦6、クレアチニンクリアランス＞70mL/min）で

del(17p)が認められない患者（n＝567）の一次治療として、BR が

FCR と比較された 108。全患者の年齢中央値は 61.6 歳であったが、BR

群では 70歳以上の患者の割合が有意に高かった（22％ vs 14％）。追

跡期間の中央値は 35.9 ヵ月であった。治療効果の評価が可能であった

547 例では、両群とも ORR は 97.8％（P＝1.0）で、OS にも差はみら

れなかった（FCR群 90.6％ vs BR群 92.2％；P＝0.910）。しかしなが

ら、FCR 群では BR 群と比較して CR 割合（40.7％ vs 31.5％；P＝

0.026）が高く、MRD陰性の割合（12ヵ月時点で 58.2％ vs 26.3％；P

＜ 0.001；18ヵ月時点で 53.8％ vs 24.6％；P＝0.006）が高く、PFS中

央値（53.7 ヵ月 vs.43.2 月；P＝0.001）も長かった。FCR の有益性は、

健康状態が良好（fit）な 65 歳未満の患者で最大となった。重度の感染

症の発生率は FCR 群で有意に高く（39.8％ vs 25.4％、P＝0.001）、

特に高齢患者で顕著であった（48.4％ vs 26.8％；P＝0.001）。この試

験結果から、FCR レジメンは現在でも、健康状態が良好な未治療 CLL

の患者における標準の一次治療である。BR は健康状態が良好な高齢患

者または感染症の既往がある患者に対する代替の治療選択肢である。

Lenalidomide とリツキシマブの併用についても、未治療 CLL 患者にお

いて評価が行われた。CLL Research Consortium の多施設共同第 II 相

試験では、未治療の CLL 患者（n＝69）に対して lenalidomide（初回

用量 2.5mg/日で最大 10mg/日まで漸増、28 日サイクルの 21 日間投

与）とリツキシマブ（第 1 サイクルで 375mg/m2まで漸増し、第 2 サ

イクルは 4 週間にわたり 375mg/m2を週 1 回投与、その後第 3～7サイ

クルは 1 日目に投与）の併用療法が施行された 109。この試験では患者

が年齢層により層別化された（65 歳未満 n＝40、65 歳以上 n＝29）。

高齢患者群では、予定された 7 サイクルの治療を完了した患者の割合

がわずか 59％であったのに対し、65 歳未満の患者では 88％であった。

Tumor flare reaction（ほとんどが grade 1～2）は、65歳未満の患者の

83％と 65歳以上の患者の 66％にみられた。最も多くみられた grade 3

または 4 の毒性は好中球減少で、76％の患者で報告された。評価可能

集団（n＝65）において、65 歳未満の患者（n＝38）における ORR は

95％（20％は CR、20％は結節性 PR）で、65歳以上の患者（n＝27）

における ORR は 79％（10％は CR）であった。追跡期間中央値 20 ヵ

月以上の時点における PFS の中央値は、若年および高齢コホートでそ

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非ホジキンリンパ腫

れぞれ 19 ヵ月と 20 ヵ月となり、OS 中央値は両コホートとも未達で

あった 109。

ヒト化抗 CD52 モノクローナル抗体であるアレムツズマブは、最初に

フルダラビン難治性の CLLを適応として承認され、その後に CLL 患者

の一次治療としての有効性が（単剤療法と併用療法ともに）示されて

いる 110-112。国際多施設共同ランダム化第 III 相試験（CAM307）では、

未治療の CLL患者（n＝297）がアレムツズマブと chlorambucil群のど

ちらかにランダムに割り付けられた 111。アレムツズマブ群では、

chlorambucil 群より有意に高い ORR（83％ vs 55％；P＜0.0001）お

よび CR 割合（24％ vs 2％；P＜0.0001）が得られ、さらにアレムツ

ズマブ群では、chlorambucil と比較して小幅ではあるが統計学的に有

意な PFS の改善も認められた（中央値 15 ヵ月 vs 12 ヵ月；P＝

0.0001）。del(17p)を有する少数例のサブグループ（n＝21）では、ア

レムツズマブ群の方が ORR（64％ vs 20％）が高く、PFS中央値（11

ヵ月 vs 2ヵ月）が長かった。追跡期間中央値 25ヵ月の時点では、OS

中央値は両群とも未達で、両群間で生存期間の有意差は報告されなか

った 111。アレムツズマブ群では、投与に関連した有害事象、サイトメ

ガロウイルス（CMV）感染症、grade 3 または 4 の好中球減少（41％

vs 25％）の発生率が chlorambucil 群より高かった。アレムツズマブと

FCR の併用も、del(17p)を有する患者の一次治療として有効であった112。アレムツズマブはもはや市販されていないが、臨床での使用のた

めに入手できる場合もある。アレムツズマブは、del(17p)を有する

CLL 患者で ibrutinib が適切でないと判断された場合を除き、一次治療

の選択肢としては推奨されない。

Obinutuzumab は、糖鎖工学の手法により作製された、CD20 を標的と

するヒト化 II 型抗体である。併存症のある未治療 CLL 患者において

chlorambucil と併用したときの obinutuzumab の安全性および有効性が

第 III 相ランダム化試験（CLL11 試験）で評価された 99。この試験では、

併存症のある（CIRS＞ 6 またはクレアチニンクリアランス［CrCl］推

定値 30～69mL/min と定義）患者 781 例が chlorambucil 単剤群（n＝

118）、obinutuzumab＋chlorambucil 群（n＝333）、リツキシマブ＋

chlorambucil 群（n＝330）のいずれかにランダムに割り付けられた。

Obinutuzumab＋chlorambucil とリツキシマブ＋chlorambucil の両併用

群では、chlorambucil 単剤群と比較して PFS 中央値の有意な改善が認

められた（ obinutuzumab ＋ chlorambucil 群、リツキシマブ＋

chlorambucil 群、chlorambucil 単剤群で、それぞれ 26.7 ヵ月、16.3 ヵ

月、11.1 ヵ月；P＜0.001）。サブグループ別では、del(17p)を有する

患者群を除き、他のすべての患者群で生存期間の延長が認められた。

Obinutuzumab＋chlorambucil 群では、リツキシマブ＋chlorambucil 群

との比較においても ORR（78.4％ vs 65.1％）および CR 割合

（20.7％ vs 7.0％）が高く、PFS 中央値が有意に長かった（26.7 ヵ月

vs 15.2ヵ月；P＜0.001）99。Obinutuzumab＋chlorambucil群で特に多

くみられた grade 3 以上の毒性は、好中球減少（35％）、infusion

reaction（21％）、血小板減少（11％）、感染症（11％）などであった99。リツキシマブ＋chlorambucil 群で特に多くみられた grade 3 以上の

毒性は、好中球減少（28％）と感染症（14％）などであった。この

CLL11 試験の結果から、del(17p)が認められなければ、高齢患者と併

存症のある患者の両方に対して obinutuzumab＋chlorambucil が新たな

標準治療となることが確立された 99。この試験の結果に基づき、

obinutuzumab は未治療の CLL/SLL 患者に対する chlorambucil との併

用療法を適応として FDAにより承認された。

未治療の CLL 患者における obinutuzumab 単剤療法の有効性は、第 II

相試験である GAGE試験で実証された 113。この試験では、臓器機能の

障害がなく、ECOG PS が 3 未満であった患者 80 例が用量の異なる 2

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非ホジキンリンパ腫

つの obinutuzumab 投与群（1,000mg vs 2,000mg）に層別化された。

年齢中央値は 67 歳であった。Obinutuzumab 2,000mg の投与は、

1,000mg の投与より高い ORR（IWCLL 規準に従って治療開始から 2

ヵ月後に評価）をもたらした（それぞれ 67％ vs 49％；P＝0.08）113。

両群とも infusion reactionが最も多くみられた grade 3または 4の有害

事象であった。未治療の CLL 患者における obinutuzumab 単剤療法で

の治療効果の持続性と長期的な副作用を明らかにするため、更なる研

究が必要である。

Ofatumumab は、完全ヒト抗 CD20 モノクローナル抗体で、当初はフ

ルダラビンおよびアレムツズマブで難治性となった CLL 患者の治療を

適応として承認されたが、高齢または併存症のためにフルダラビンを

ベースとする治療法が適切でないと判断される未治療 CLL 患者の一次

治療としても評価された 114。この多施設共同非盲検第 III 相試験では、

447 例 の患者 が ofatumumab ＋ chlorambucil の 併用 療法群 と

chlorambucil 単剤療法群のいずれかにランダムに割り付けられた。追

跡期間中央値 29 ヵ月の時点で、ofatumumab＋chlorambucil 群におけ

る PFS は、chlorambucil 単剤療法群と比較して有意に長かった（22.4

ヵ月 vs 13.1ヵ月；P＜0.001）114。Ofatumumab＋chlorambucil群では、

chlorambucil 単剤療法群と比較して ORR（82％ vs 69％；P =0.001）

が高く、CR 割合（12％ vs 1％）も優れていた。両群ともに OS 中央

値は未達であった。この試験の結果に基づき FDA は、フルダラビンを

ベースとする治療法が適切でないと判断された未治療 CLL 患者の治療

を適応として、ofatumumab＋chlorambucilの併用を承認した。

CLL の発生には、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ（PI3K）や

Bruton 型チロシンキナーゼ（BTK）、脾臓チロシンキナーゼ（SYK）

などを介してシグナルを伝達する、B 細胞受容体（BCR）、CXCR4/5、

CD40、インテグリン、IL-6 など極めて重要ないくつかのシグナル伝達

経路が関与している 115,116。これらのキナーゼを標的とする新しい低分

子阻害薬が CLL患者の治療法として臨床試験で評価されている。

Ibrutinib は、BTK と共有結合する不可逆的阻害薬であり、当初は再発ま

たは難治性（前治療歴が少なくとも 1 つある）CLL 患者を対象として

承認されたが、del(17p)を有する患者を含む未治療の CLL 患者でも評価

された 117-119。65 歳以上の患者（n＝31；年齢中央値 71 歳［範囲 65～

84 歳］；74％が 70 歳以上）を対象とした非盲検多施設共同第 Ib/II 相

試験では、ibrutinib（420mg）による ORRが 71％（13％は CR、3％は

結節性 PR、55％は PR）であった 117。追跡期間の中央値は 22 ヵ月で

あった。反応は高リスク因子の有無と独立していたが、この試験では

del(17p)、del(11q)または β2 ミクログロブリン高値がみられた患者の割

合が相対的に低かった 117。治療開始から 3 年後に実施された有効性デ

ータの独立評価で、ORR が 84％と報告されたことから、未治療 CLL

では ibrutinib による奏効が持続することが確認された 118。del(17p)を有

する患者 29 例（15 例が未治療患者）を対象とした別の非盲検試験では、

未治療患者における ibrutinib による 6 ヵ月後のリンパ節奏効割合が

82％であった 119。追跡期間の中央値は 9 ヵ月であった。Grade 3 以上

の非血液毒性が 14％の患者で報告された。Ibrutinibは del(17p)を有する

患者の一次治療を適応として最近承認された。化学療法とは異なり、

ibrutinib は開始後早期に血液中へのリンパ球動員を引き起こすことから、

臨床的な改善を評価する上でこれを進行と誤認してはならない 77,79。と

きにリンパ球増加が重大となる場合もあるが、臨床的な問題（すなわち

白血球増加症［leukostasis］）となることは極めてまれであるため、通

常は治療を継続すべきである。リンパ球増加の消失が緩徐または不完全

である場合でも、PFS で測定される転帰に影響は生じないと考えられ

る 79。本ガイドラインの「BCR阻害薬（ibrutinibおよび idelalisib）の使

用に関する特別な考慮事項」を参照のこと。

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非ホジキンリンパ腫

Idelalisib（PI3K-δ に対する経口用のアイソフォーム選択的阻害薬）は、

前治療歴が 1 つでもある再発または難治性 CLL 患者に対するリツキシ

マブとの併用療法を適応として承認されている。単剤療法またはリツ

キシマブとの併用療法での idelalisib の有効性は、危険因子を有する高

齢（65 歳以上）の未治療 CLL 患者においても実証された 120,121。第 II

相試験（n＝37；年齢中央値 70 歳）の予備解析によると、idelalisib は

単剤療法でかなりの効果を示し、ORRは 81％（33％は PR、48％はリ

ンパ球増加を伴う PR）であった 120。特に多くみられた grade 3 以上

の治療関連有害事象は、発疹（3％）、下痢（3％）、肺炎（5％）、トラ

ンスアミナーゼ高値（8％）、貧血（5％）および好中球減少（20％）で

あった。別の第 II 相試験（n＝64；年齢中央値 71 歳）では、idelalisib

＋リツキシマブの併用療法で 97％の ORR（78％は PR、19％は CR）

が得られた 121。下痢/大腸炎（42％）、肺炎（19％）、発疹（13％）、

脱水（8％）、呼吸困難（5％）および呼吸不全（5％）が、特に多くみ

られた grade 3以上の治療関連有害事象であった。Ibrutinibについて前

述したものと同様に開始後早期のリンパ球増加が idelalisib でも生じる

可能性があり、発生時には同様に管理すべきである 78,122。本ガイドラ

インの「BCR 阻害薬（ibrutinib および idelalisib）の使用に関する特別

な考慮事項」を参照のこと。

再発または難治例

再発または難治性 CLL に対する現在の標準治療は、ibrutinib の単剤療

法と idelalisib＋リツキシマブの併用療法である。

Ibrutinib は再発・難治性の B 細胞悪性腫瘍患者において特筆すべき単

剤療法効果を示し、毒性プロファイルも良好であった 123。再発または

難治性 CLL/SLL における ibrutinib の安全性および有効性は、まず第

Ib/II 相試験（n＝85；用量は 51 例で 420mg、34 例で 840mg）で評価

された 77。大多数の患者が高リスク因子を有すると考えられた（進行

期、del(17p)、del(11q)がそれぞれ 65％、33％、36％の患者に認めら

れた）。ORR は 2 つの用量群で同じ（71％）であった。del(17p)を有

する患者 28 例のサブグループでの ORR は 68％（CR は 3.5％）であ

った。リンパ球増加を伴う PR は 2 つの用量群（420mg 群および

840mg 群）でそれぞれ 20％および 15％の患者に認められた。26 ヵ月

時点での PFS および OS 割合の推定値は、それぞれ 75％と 83％であ

った。特に多くみられた grade 3 または 4 の有害事象は、好中球減少

（15％）、肺炎（12％）、副鼻腔炎（5％）、高血圧（5％）などであっ

た。

その後の第 III 相ランダム化試験（RESONATE）では、既治療の CLL

患者 391 例が ibrutinib（420mg を 1 日 1 回）と ofatumumab いずれか

の単剤療法にランダムに割り付けられた 124。大多数が進行期患者で、

del(17p)、del(11q)、β2 ミクログロブリン（＞3.5mg/L）を含む高リス

ク因子を有していた。追跡期間中央値 9.4 ヵ月の時点で、ibrutinib は

PFS（中央値で ofatumumab 群の 8.1 ヵ月に対して未達）と OS

（ibrutinib 群における死亡の HR が 0.43；P＝0.005；すなわち 57％の

死亡リスク低下）を有意に延長させた。del(17p)を有する患者のみでは、

ibrutinib での PFS 中央値が未達であったのに対し、ofatumumab では

PFS 中央値が 5.8 ヵ月であった。12 ヵ月時点での ibrutinib および

ofatumumab の OS 割合は、それぞれ 91％と 81％であった 124。ORR

も ibrutinibの方が有意に高かった（42％ vs 4％；P＜0.001）。特に多

くみられた非血液学的有害事象は、ibrutinib群では軽度（grade 1～2）

の下痢、疲労、発熱および悪心で、ofatumumab 群では疲労、infusion

reaction および咳嗽であった。この研究の最新の結果でも、既治療（1

つ以上の前治療歴がある）の CLL/SLL 患者において ibrutinib により

ofatumumab と比較して PFS、OS および ORR が有意に改善されたこ

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考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

とが確認された 125。追跡期間中央値 16ヵ月の時点で、ibrutinib の方が

ORR（90％ vs 25％；P＜0.0001）、PFS中央値（未達 vs ofatumumab

群 8.1ヵ月；P＜0.0001）および OS割合（18ヵ月 OS割合で 85％ vs

78％）が有意に良好であった。第 II 相試験（RESONATE-17）の結果

から、del(17p)を有する再発または難治性 CLL 患者における ibrutinib

の有効性がさらに確認された 126。追跡期間中央値 13 ヵ月の時点で、

ORRおよび PFS割合はそれぞれ 82.6％と 79.3％であった。

Ibrutinib は既治療の CLL 患者の治療と del(17p)を有する CLL 患者の一

次治療を適応として FDAから承認された。

Idelalisib は、経口投与される PI3K-δ のアイソフォーム選択的阻害薬で

あり、再発・難治性 CLL 患者を対象とした単剤療法およびリツキシマ

ブとの併用療法の第 I 相および第 II 相試験において、有望な臨床効果

が実証された 78,122。多施設共同第 III相ランダム化試験では、再発 CLL

患者 220 例がリツキシマブを idelalisib（150mg）またはプラセボのい

ずれかと併用する 2 つの群にランダムに割り付けられた 78。大多数の

患者（78％）が 65 歳以上で、40％では中等度の腎機能障害（クレア

チニンクリアランス＜60mL/min）が、35％では骨髄機能不全（grade

3 以上の血球減少）がみられ、85％では CIRS スコアが 6 を超えてい

た。予定された最初の中間解析において idelalisib＋リツキシマブの有

効性が圧倒的に高いことが明らかにされ、この時点で早期の試験中止

となった 78。24 週時点での idelalisib 群およびプラセボ群の PFS 割合

は、それぞれ 93％と 46％であった。併存症を有していた再発 CLL 患

者のみでは、idelalisib＋リツキシマブにより、リツキシマブ＋プラセ

ボと比較して ORR（81％ vs 13％；P＜0.001）、PFS（idelalisib 群で

未達 vs プラセボ群で 5.5 ヵ月）および 12 ヵ月 OS 割合（92％ vs

80％；P＝0.02）が有意に改善された。Grade3 または 4 の有害事象

（肺炎、発熱および発熱性好中球減少症）は、idelalisib 群では 40％、

プラセボ群では 35％の患者で報告された。同試験の 2 回目の中間解析

においても、ORR、PFS および OS を指標とした idelalisib＋リツキシ

マブの安全性および有効性における優位性が確認された 127。Idelalisib

＋リツキシマブの有効性は、del(17p)や TP53 変異、IGHV 変異の欠如、

ZAP70や CD38の発現、β2ミクログロブリン高値（4mg/Lを超える）

など、高リスク因子を有する患者でも維持されていた 128。Idelalisib と

リツキシマブの併用療法は、他の併存症（クレアチニンクリアランス

60mL/min 未満を規準とする腎機能低下、もしくは細胞傷害性薬剤によ

る前治療の骨髄毒性に起因する NCI CTCAE grade 3以上の好中球減少

または血小板減少）のためにリツキシマブ単剤療法が適切と考えられ

る再発 CLL患者の治療を適応として、最近 FDAから承認された。

FCR レジメンは、再発・難治例で高い奏効割合が得られることが示さ

れた 129,130。再発・難治性 CLL 患者（n＝284；治療歴は中央値が 2、

範囲は 1～10）を対象として FCR レジメンを評価した第 II 相試験では、

ORR が 74％、CR 割合が 30％であった 130。PFS 中央値は 21 ヵ月で、

生存期間中央値は 47 ヵ月と推定された。フルダラビン難治性の患者群

（n＝54）では、フルダラビン感受性の患者群と比較して ORR（56％

vs 79％；P＜0.001）と CR 割合（7％ vs 39％；P＜0.001）が有意に

低く、フルダラビン難治性の CLL 患者では、PFS 中央値（8 ヵ月 vs

28 ヵ月；P＜0.001）と OS（38 ヵ月 vs 52 ヵ月；P＜0.05）も有意に

短かった 130。さらに、17 番染色体異常（標準の核型分析に基づく）が

認められた患者群（n＝20）での成績は、ORR 35％（CR なし）、PFS

中央値 5 ヵ月、生存期間中央値わずか 10.5 ヵ月と不良であった。この

試験を実施した研究者らは、FCR による治療が最も適切となる患者は

フルダラビン感受性で、17 番染色体異常がなく、前治療歴の少ない

（4 レジメン未満）患者であると結論した 130。FCR で最も多くみられ

た有害事象は血液毒性で、56％の治療サイクルで発生した grade 3 ま

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考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

たは 4 の好中球減少と、19.5％の治療サイクルで発生した grade 3 ま

たは 4 の血小板減少であった。肺炎または敗血症が 16％の患者で報告

された 130。

第 III相ランダム化試験である REACH試験では、初回再発後の CLL患

者（n＝552）を対象として、6 サイクルの FCR と 6 サイクルの FC が

比較された 131。この試験では、FC（併用療法として）またはリツキシ

マブによる前治療を受けていた患者は除外され、さらにフルダラビン

感受性であることが参加の条件とされた。追跡期間中央値 25 ヵ月の時

点で、FCR 群において FC 群と比較して PFS（試験責任医師による判

定に基づく）中央値の有意な改善が認められた（31 ヵ月 vs 21 ヵ月；

P＜0.001）。独立審査委員会の判定による PFS 中央値でも、FCR に

FC と比較して有意な延長が認められた（27 ヵ月 vs 22 ヵ月；P＝

0.022）。また独立審査委員会の判定に基づくと、ORR（61％ vs

49％；P＜0.005）と CR 割合（9％ vs 3％；P＜0.005）のどちらも

FCR レジメンの方が有意に高かった 131。この追跡時点では、OS には

有意な群間差が認められなかった。この試験の結果に基づき、リツキ

シマブは既治療の CD20 陽性 CLL 患者に対するフルダラビン＋シクロ

ホスファミドとの併用療法を適応として FDAにより承認された。

ペントスタチン＋シクロホスファミド（PC）±リツキシマブ（R）の併

用療法は、フルダラビン難治例を含む再発または難治性 CLL 患者にお

いて有意な効果を示した 132,133。再発・難治性 CLL 患者（n＝23；治療

歴は中央値が 3、範囲は 1～5）を対象とした小規模試験では、全体で

の PC 療法による ORR が 74％、CR 割合が 17％となり、フルダラビ

ン難治例のみでの ORRは 77％であった 133。PCRレジメンを評価した

試験では、既治療の CLL 患者のサブグループ（n＝32）における ORR

および CR割合がそれぞれ 75％および 25％となり、フルダラビン難治

例における ORRは 75％であった 132。このように、PCと PCRによる

奏効割合は同程度であると考えられる。しかしながら、過去のデータ

を後方視的に比較した研究結果によると、PCR レジメンでは PC レジ

メンと比較して奏効期間中央値（25ヵ月 vs 7ヵ月）と生存期間中央値

（44ヵ月 vs 16ヵ月）が長かった 132。

Oxaliplatin＋フルダラビン＋シタラビン＋リツキシマブ（OFAR）の併

用では、再発・難治性 CLL（17p または 11q 欠失などの高リスク因子

を有する患者を含む）および Richter’s transformationの患者において有

意な効果が得られることが示された 134,135。フルダラビン難治性の CLL

患者（n＝30）と Richter’s transformation の患者（n＝20）を対象とし

た第 I/II 相試験では、OFAR による ORR は Richter’s transformation の

患者とフルダラビン難治性の CLL患者でそれぞれ 50％と 33％であった134。奏効期間中央値は 10 ヵ月であった。70 歳以上の患者（n＝14）の

みでの ORR は 50％であった。さらに、del(17p)を有する患者 20 例中

7例（35％）と del(11q)を有する患者 7例中 2例（29％）で反応が認め

られた 134。その後の第 I/II 相試験（再発・難治性 CLL 患者 67 例および

Richter’s transformation 患者 35 例）でも、シタラビンを減量した改変

OFAR レジメンによる ORR が Richer’s transformation 患者で 38.7％

（CR は 6.5％）、再発・難治性 CLL 患者で 50.8％（CR は 4.6％）と

いう結果が得られた 135。生存期間中央値は、それぞれ 6.6 ヵ月と 20.6

ヵ月であった。血球減少が最も多くみられた血液毒性であった。改変

OFAR レジメンの治療を受けた患者では、寛解後療法として施行された

同種 SCTで生存期間の延長が認められた 135。

再発 CLL 患者（n＝78；治療歴は中央値が 2、範囲は 1～5）を対象と

してベンダムスチン＋リツキシマブの併用を評価した German CLL

Study Group の第 II 相試験では、ORR が 59％、CR 割合が 9％という

結果が得られた 136。フルダラビン難治例のサブグループ（n＝22）に

おける ORR は 45.5％であった。del(17p)を有する患者のサブグループ

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考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

（n＝14）では、反応が得られた患者は 1 例（7％）のみであった

（CR）。追跡期間中央値 24 ヵ月時点での全被験者における PFS およ

び OS の中央値は、それぞれ 15 ヵ月と 34 ヵ月であった。del(17p)を

有する患者では成績が比較的不良で、PFS 中央値は 7 ヵ月、OS 中央

値は 16 ヵ月であった 136。特に多くみられた grade 3 または 4 の有害

事象は、血液毒性（50％）と感染症（13％；すべて grade 3）であっ

た 136。進行中の第 III 相ランダム化試験では、フルダラビンをベースと

する免疫化学療法が（高齢または併存症のために）適切とならない

CLL 患者に対する一次または二次治療として、BR レジメンの成績を

R-chlorambucil と比較して評価している。この試験の中間解析では、

126 例（年齢中央値 74 歳、範囲 44～91 歳）のデータが評価可能であ

った（BR群 58例、R-chlorambucil群 68例）107。二次治療を受けた患

者（n＝51；一次治療の最終投与から 12 ヵ月以上経過してから再発）

における ORR は、BR 群で 89％（11％は CR）、R-chlorambucil 群で

83％（4％は CR）であった 107。

高用量メチルプレドニゾロンとリツキシマブの併用は、忍容性が良好

で、予後不良因子を有する患者も含めた難治性 CLL 患者に対して有効

な治療法であることが示されている。いくつかの小規模試験において、

高用量メチルプレドニゾロンをリツキシマブと併用した治療による

ORR は 78～93％、CR 割合は 14～36％であった。PFS（または無増

悪期間）の中央値は 7～15 ヵ月で、1 つの試験では生存期間中央値が

20 ヵ月という結果も報告された 137-139。このレジメンについては、さ

らにフルダラビン難治性かつ/または del(17p)陽性の患者でも効果があ

ることが示された 137,138。本レジメンによる治療では、約 30％の患者

に感染関連の合併症（真菌による日和見感染症を含む）が生じるため137,139、抗感染症薬の十分な予防投与と感染の初期徴候に対する綿密な

モニタリングが必要となる場合がある。

再発・難治性 CLL 患者に対する lenalidomide の単剤療法を検討した初

期の第 II 相試験では、ORR が 32～47％、CR 割合が 7～9％という結

果が示された 140,141。del(11q)を有する患者のサブグループでの ORR

は 39～47％で、del(17p)を有する少数例のサブグループでの ORR は

わずか 13％であった 140,141。Tumor flare reaction は 58％（8％が

grade 3または 4）の患者に認められた 140。特に多くみられた grade 3

または 4 の毒性は、好中球減少（70％）、血小板減少（45％）、貧血

（18％）、発熱性好中球減少症（15％）などであった 140。これらの初

期の試験では、lenalidomide は異なるスケジュールで投与されていた。

ある試験では、当初は多発性骨髄腫用の間欠投与スケジュール（28 日

間を 1サイクルとして 21日間投与）で lenalidomide 25mg/日が投与さ

れたが、最初に登録された患者数例で腫瘍崩壊症候群がみられたため、

開始用量が 5mg/日まで減量され、続いて 25mg/日まで漸増された 140。

また別の試験では、最初は lenalidomide 10mg/日が 28 日サイクルで

28 日間連続投与され、その後に 25mg まで漸増された 141。後者の試験

では、腫瘍崩壊症候群が 1 例も報告されなかった。CLL 患者において

は、多発性骨髄腫での lenalidomide の「標準」用量 25mg を初回用量

として投与すると、過度の毒性（tumore reaction、腫瘍崩壊症候群お

よび骨髄抑制）が生じることが複数の試験で示された 88,140,142。より最

近の研究では、再発・難治性 CLL 患者を対象として lenalidomide とリ

ツキシマブの併用が検討された。その第 II 相試験では、再発・難治性

CLL 患者（N＝59；前治療レジメン中央値が 2）を対象として、

lenalidomide（初回用量 10mg/日を第 1サイクルの 9日目から投与し、

28 日サイクルで 28 日間投与）とリツキシマブ（375mg/m2を第 1 サイ

クルの 4 週間は週 1 回、その後は第 3～12 サイクルの 1 日目に投与）

の併用が評価された 143。ORR は 66％、CR 割合は 12％となり、CR

はいずれも 12 サイクル以上の治療後に観察された。全被験者における

治療成功期間（time to treatment failure）の中央値は 17 ヵ月であった。

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考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

OS の中央値は未達で、3 年 OS 割合は 71％と推定された。del(17p)を

有する患者のサブグループ（n＝15）における ORR は 53％で、

del(17p)を有しない患者における ORR（70％）との間に有意差は認め

られなかった。しかしながら、フルダラビン難治性とされた患者のサ

ブグループ（n＝12）では、フルダラビン感受性の患者と比較して

ORR が低かった（33％ vs 70％；P＝0.04）。さらに、フルダラビン

難治性で del(17p)を有する患者では、生存転帰が不良で、OS 中央値は

10 ヵ月を下回っていた。特に多くみられた grade 3 または 4 の毒性は、

好中球減少（74％）、血小板減少（34％）、感染症または発熱（24％）

などであった。Tumor flare reactionは 27％の患者で発生したが、重症

度はいずれも grade 1または 2であった 143。

del(17p)または TP53 異常を有するフルダラビン難治性の CLL 患者にお

けるアレムツズマブの有効性が、いくつかの試験で実証された 144-146。

ある第 II 相試験では、フルダラビンをベースとする治療で難治性となっ

た患者（n＝93）において、アレムツズマブにより有意な反応が得られ、

ORRは 33％（2％は CR）であった 144。無増悪期間の中央値は、全被験

者で 4.7 ヵ月（奏効例では 9.5 ヵ月）、OSの中央値は 16 ヵ月（奏効例

では 32 ヵ月）であった 144。アレムツズマブの皮下投与についても、進

行期の再発または難治性 CLL患者において、静脈内投与の場合と同等の

有効性および安全性が示されている 147-150。多くの治療歴を有する再発

または難治例へのアレムツズマブの投与で特に多くみられた grade 3～4

の毒性は、骨髄抑制と感染症などであった 144,149。del(17p)を有する既治

療 CLL 患者 202 例を対象とした後方視的解析では、アレムツズマブの

投与を受けた患者では ORR（32％）と PFS および OS 中央値（それぞ

れ 6.2 ヵ月および 21 ヵ月）が良好となる傾向が認められた 151。難治性

CLL 患者の bulky 病変については、一般にアレムツズマブ単剤療法では

十分な反応は得られないことに注意すべきである 144,151。

アレムツズマブをベースとする免疫化学療法レジメンも、再発・難治

性 CLL患者において有望な結果を示した。第 II相および第 III相試験に

おいて、再発 CLL に対してアレムツズマブをフルダラビンと併用する

ことで、ORR 82～85％、CR 割合 13～30％という成績が得られた152,153。そのうちの第 III 相ランダム化試験（n＝335）では、フルダラ

ビン＋アレムツズマブ併用群の方がフルダラビン単剤群より PFS 中央

値が有意に長かったが（24 ヵ月 vs 16.5 ヵ月；P＝0.003）、感染症の

発生率が高く、アレムツズマブ併用群では 41％の患者に感染症

（grade は問わず、CMV の再活性化を含む）がみられたのに対し、フ

ルダラビン単剤群の感染症発生率は 35％であった 153。アレムツズマブ

と FC の併用についても、既治療の CLL 患者（n＝56）において ORR

68％（22％は CR）という結果が得られた。感染症に関連した重篤な

有害事象が約 20％の患者で報告された 154。アレムツズマブとリツキシ

マブの併用も有望な結果を示した。ある第 II相試験（n＝40）では、ア

レムツズマブ（持続静注の後に皮下投与）とリツキシマブの併用によ

り ORR 53％（18％は CR）という結果が得られ、感染症（grade は問

わず、CMV の再活性化を含む）は 28％の患者で報告された 155。シク

ロホスファミド＋フルダラビン＋アレムツズマブ＋リツキシマブ

（CFAR）を併用するより強力な免疫化学療法レジメンが、高リスク因

子を有する治療歴の多い再発・難治性 CLL 患者（n＝80；治療歴は中

央値が 3、範囲は 1～14；39％がフルダラビン難治性）を対象とする

第 II 相試験で評価された 156。ORR は 65％（29％は CR）で、PFS お

よび OS の中央値はそれぞれ 11 ヵ月と 17 ヵ月であった 156。このレジ

メンでは、grade 3～4の感染症の発生率が高く（46％）、del(17p)を有

する患者（CR 割合 14％；PFS 中央値 3 ヵ月）とフルダラビン難治性

の CLL 患者（CR割合 10％；PFS中央値 7ヵ月）では、それほど有効

ではなかった。

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考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

アレムツズマブによる治療を受けた再発・難治性 CLL患者では、約 10

～25％の頻度で CMV の再活性化がみられる 144,149,151,157,158。そのため、

アレムツズマブによる治療中は CMV抗原血症のモニタリングを行うこ

とが重要である。アレムツズマブを含むレジメンで治療を行う場合は、

適切な抗感染症薬の予防投与と感染関連合併症の初期徴候に対するル

ーチンのモニタリングが必要となる。

Ofatumumab は、完全ヒト抗 CD20 モノクローナル抗体で、フルダラ

ビンおよびアレムツズマブで難治性となった CLL 患者と bulky 病変の

ためにアレムツズマブが禁忌となった患者において効果を示す 159。フ

ルダラビンおよびアレムツズマブで難治性となった CLL 患者（FA-ref

群；n＝95）または bulky 病変を伴うフルダラビン難治性の CLL 患者

（BF-ref 群；n＝111）計 206 例のデータを用いたピボタル国際共同臨

床試験の最終解析において、ofatumumab 療法による ORR は、FA-ref

群で 51％、BF-ref 群で 44％であった 160。PFS 中央値は両群とも 5.5

ヵ月で、OS 中央値は FA-ref 群と BF-ref 群でそれぞれ 14 ヵ月と 17 ヵ

月であった。特に多くみられた grade 3 以上の有害事象は、感染症

（24％）と好中球減少（12％）であった。FA-ref 群（n＝96）と BF-

ref 群（n＝111）の CLL 患者を対象とした特別な後方視的解析では、

ofatumumab はリツキシマブの投与歴を有する FA-ref 群の CLL 患者で

も有効で、忍容性も良好であることが示された 161。ORR は、リツキ

シマブの投与歴がある CLL 患者で 43％、リツキシマブ難治性の CLL

患者で 44％、リツキシマブの投与歴がない CLL 患者で 53％であった。

PFS の中央値は、それぞれ 5.3 ヵ月、5.5 ヵ月、5.6 ヵ月で、全生存期

間の中央値は、それぞれ 15.5 ヵ月、15.5 ヵ月、20.2 ヵ月であった。

Ofatumumab は、フルダラビンおよびアレムツズマブで難治性となっ

た CLL患者の治療を適当として承認されている。

Obinutuzumab は、多くの治療歴を有する再発・難治性 CLL 患者にお

いて単剤療法で効果を示す。20 例の患者を対象とした第 II 相試験

（GAUGIN 試験）では、obinutuzumab が固定用量 1,000mg で投与さ

れ、最良 ORR が 30％、PFS および奏効期間の中央値がそれぞれ 10.7

ヵ月および 8.9 ヵ月という結果が得られた 162。CLL11 試験のサブセッ

ト解析では、obinutuzumab＋chlorambucil の併用は chlorambucil によ

る前治療で難治性となった CLL 患者でも効果を示したことが明らかに

された 163。Obinutuzumab＋chlorambucil にクロスオーバーした患者

30 例では、87％の患者に臨床効果がみられた（77％は PR、7％は CR、

3％が不完全な CR）。クロスオーバーした治療開始からの PFS中央値

は 17.2ヵ月であった。

進行期の患者と予後不良因子を有する患者における予後の改善を目的

として同種造血幹細胞移植（HSCT）が評価された 164-170。European

Group for Blood and Marrow Transplantation（EBMT）による後方視的

解析では、del(17p)を有する患者において同種 HSCT が長期寛解をも

たらしたことが示された 169。追跡期間中央値 39 ヵ月の時点で、3 年

PFS および OS 割合は、それぞれ 37％と 44％であった。前方視的な

多施設共同試験（GCLLSG CLL3X試験）の最終結果でも、高リスクの

CLL（プリンアナログを含む治療法での難治性または早期再発、自家

SCT 後の再発、予後不良なゲノム異常の存在を伴う増悪として定義）

患者のかなりの割合で骨髄非破壊的同種 HSCT により MRD 陰性の無

イベント生存期間（EFS）が長期間持続する可能性のあることが示さ

れた 170。この試験で HSCT を受けた患者（n＝90）における 4 年 EFS

および OS 割合は、それぞれ 42％と 65％で、52％の患者が HSCT か

ら 12 ヵ月後の時点で MRD 陰性であった 170。4 年非再発死亡率は

23％であった。del(17p)を有する患者のサブグループ（n＝13）におけ

る 4 年 EFS および OS 割合は、それぞれ 45％と 59％で、del(17p)の

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考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

ない患者の生存割合との間に有意差は認められなかった。さらに、

del(17p)を有する患者 13 例中 6 例（46％）が持続的な MRD 陰性の寛

解を達成した 170。

同種 HSCT を含む治療法の試験は、強い選択バイアスを受けると考え

られている。それでも、複数の非ランダム化臨床試験から得られたエ

ビデンスによると、同種 HSCT は免疫化学療法で難治性となった患者

またはプリンアナログによる治療から 12 ヵ月以内に再発した患者に対

する有効な治療選択肢である可能性が示唆される 171。

機能状態および併存症の評価

CLL は主に高齢者で診断され、診断時年齢の中央値は 72 歳である。約

70％の患者が 65 歳以上で診断され、40％の患者が 75 歳以上で診断さ

れる 172。高齢患者ではしばしば併存症がみられる。さらに、臓器機能

と骨髄予備能も加齢とともに低下する。

現在、若年患者と状態良好な高齢患者には免疫化学療法が標準治療と

みなされているが、高齢患者では臓器機能の低下、骨髄予備能の減少、

併存症の存在などのため、治療に耐えられない場合が多い 173。高齢

（65 歳以上）の未治療 CLL 患者のコホートを対象に、一次治療とし

て chlorambucil とフルダラビンを評価した最初の第 III 相ランダム化

試験（CLL5）では、65％の患者に少なくとも 1 つの併存症が初診時

点でみられ、約 3 分の 1 の患者には複数の併存症がみられた 85。この

試験では、複数の併存症の存在が病期または年齢と独立した予後不良

因子であった。多変量解析では、血清 β2 ミクログロブリン高値と複

数の併存症の存在が PFS および OSの短縮を示唆する独立した有意な

予測因子となった 85。いくつかの後方視的研究でも、CLL 患者の転帰

に対する併存症による有害な影響が報告された 174-176。特に多く報告

されている併存症は、高血圧（19～53％）、冠動脈疾患（7～24％）、

高脂血症または脂質代謝疾患（16～38％）、糖尿病（10～21％）な

どである 174-176。

これらの知見から、治療選択に先立ち患者の年齢および Performance

Status に加えて、併存症についても評価することの必要性が強調され

る。CLL の管理では、患者の身体的状態に応じた治療レジメンの忍容

性が重要な考慮事項となる。CLL 患者における併存症の評価に使用で

きるスコア判定方法には、Cumulative Illness Rating Scale（CIRS）、

Charlson Comorbidity Index、NCI Comorbidity Index などがある。

German CLL Study Group の臨床試験では、登録された患者の総合的

な健康状態を評価するために CrCl と併用して CIRS が使用された 49,177。

NCCN の推奨

限局性 SLL（Ann Arbor 分類 I 期）

症状のある限局例では、局所放射線療法（RT）が適切な寛解導入療法

である。まれに、併存症の存在や長期毒性の可能性のため、RT が禁忌

となる場合や RT では至適治療とならない場合がある。最初の RT 後に

増悪した限局性 SLL の患者には、後述の SLL 患者（Ann Arbor 分類 II

～IV期）と同様の治療を行うべきである。

SLL（Ann Arbor 分類 II～IV期）または CLL（Rai 分類 0～IV期）

早期患者では、インドレントな経過をたどる場合もあれば、迅速な治

療を必要とする進行期まで急速に進行する場合もある。症状のない早

期の低リスク（Rai 分類 0 期；Binet 分類 A 期）患者では、無治療経過

観察（watch and wait）が適切なアプローチとなる場合が多い。

Binet 分類 B 期または中リスク（Rai 分類 I 期または II 期）の患者では、

進行所見または症状の徴候が認められた場合に治療が有益となる可能

性がある 4。進行性の血球減少を伴う進行期または高リスク CLL

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考察

NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

（Binet分類 C期；Rai分類 III～IV期）の患者には、直ちに治療を行う

必要がある。軽度の血球減少で安定している選択された患者では、経

過観察を継続してもよい。

リンパ球数単独では、リンパ球数が 200～300 × 109/L を超えるか、白

血球増加に関連する症状が認められない限り、治療の適応とはならな

い。治療開始の標準的な適応としては、重度の疲労、体重減少、盗汗、

感染を伴わない発熱といった全身症状を伴う重大疾患、切迫した標的

臓器の機能障害、進行性の bulky 病変（脾腫またはリンパ節腫大）、進

行性の貧血または血小板減少、ステロイドが無効な自己免疫性貧血/血

小板減少症などが挙げられる 4。症状がみられない患者では、このよう

な適応（上述のもの）が明らかになるまで、経過観察を継続すべきで

ある。

本疾患の治癒が困難であることを考慮して、NCCN ガイドラインでは、

治療適応のあるすべての患者に望ましい選択肢として、各地域で可能

であれば臨床試験への登録を推奨する。適切な臨床試験がない場合に

ついては、NCCN ガイドラインでは、患者の年齢または機能状態（併

存症の指標/Performance Status）と del(17p)および del(11q)の有無に

基づく推奨を提示している。

健康状態が不良（frail）で重大な併存症を有する患者の管理

Obinutuzumab＋ chlorambucil（カテゴリー 1） 99、 ofatumumab＋

chlorambucil114、リツキシマブ＋chlorambucil97,98 は、健康状態が不良

（frail）で重大な併存症を有する患者においてプリンアナログによる治

療が困難な場合に望ましい治療選択肢である。その他の選択肢として

は、obinutuzumab、リツキシマブまたは chlorambucil の単剤療法とス

テロイドパルス療法などがある 85,95,113。この他に推奨されるレジメン

の一覧については、本ガイドラインの「推奨される治療レジメン：健

康状態不良（frail）で重大な併存症あり（プリンアナログに耐えられな

い）」を参照のこと。

機能状態が十分な患者の管理

機能状態が十分な患者では、より有効性ないし強度の高い治療法を用

いることができ、FISH 法による細胞遺伝学的異常の評価を行うべきで

ある。それに続いて、患者の年齢と del(17p)および del(11q)の有無を

踏まえて、以下に示すように治療選択肢を決定するべきである。

del(17p)または del(11q)を伴わない CLL

一次治療

70 歳以上の患者と重大な併存症のある 70 歳未満の患者に望ましい選

択肢としては、まず obinutuzumab＋chlorambucil（カテゴリー1）99が

あり、ofatumumab＋chlorambucil114、リツキシマブ＋chlorambucil97,98、

ベンダムスチン±リツキシマブ 93,94,106 が続く。その他の選択肢として

は、obinutuzumab 単剤療法 113、フルダラビン±リツキシマブ 58,85,100、

chlorambucil85、リツキシマブ 95、クラドリビン（CNS 病変があるまれ

な症例に対して）178などがある。

重大な併存症のない 70 歳未満の患者では、フルダラビンをベースとす

る免疫化学療法が新たな標準治療となっている 49,58,106。FCR レジメン

と PCR レジメンを比較したランダム化試験では、FCR の方が CR 割

合は高かったが、ORR と生存期間ではレジメン間に差は認められなか

った 105。CLL10 試験の最終解析では、重大な併存症のない 70 歳未満

の患者において、FCR レジメンにベンダムスチン＋リツキシマブに対

する優位性が確認された 106。ベンダムスチン＋リツキシマブは、年齢

以外では免疫化学療法に適格となる 70 歳以上の患者に対して妥当な代

替レジメンである 106,108。

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NCCN Guidelines Version 2.2015

非ホジキンリンパ腫

重大な併存症のない 70歳以下の患者については、NCCNガイドライン

では、プリンアナログをベースとする免疫化学療法（FCR、FR、

PCR）かベンダムスチン±リツキシマブを推奨している。この他に推奨

されるレジメンの一覧については、本ガイドラインの「推奨される治

療レジメン：del(17p)または del(11q)を伴わない CLL」を参照のこと。

フルダラビンの経口製剤が検討されており 179-181、CLL 患者（少なくと

も 1 つのアルキル化薬による治療で反応が得られなかったか、その終

了後に進行した患者）の治療として FDA により承認されているが、

CLL 患者に対する多剤併用レジメンの中での使用はまだ確立されてい

ない。さらに、フルダラビンの経口製剤を静注製剤と比較して有効性

および安全性を評価するランダム化試験は実施されていない。したが

って、本 NCCN ガイドラインでは、現時点でフルダラビン経口製剤の

適切な使用について推奨を示すことはできない。

二次治療

最近の FDA の承認に基づき、再発または難治性患者に望ましい選択肢

（年齢および併存症とは無関係）として、ibrutinib（カテゴリー1）124

と idelalisib±リツキシマブ 78,182を含めている。

70 歳以上の患者と併存症のある 70 歳未満の患者に対する代替治療と

しては、本 NCCN ガイドラインでは、低用量の FCR または PCR、ベ

ンダムスチン±リツキシマブ、高用量メチルプレドニゾロンまたは

chlorambucil±リツキシマブ、ofatumumabまたは obinutuzumab単剤、

lenalidomide またはアレムツズマブ±リツキシマブ、ならびに dose-

denseリツキシマブを含めている。

重大な併存症のない 70 歳未満の患者に対する代替治療としては、本

NCCN ガイドラインでは、免疫化学療法（FCR、PCR、ベンダムスチ

ン±リツキシマブ、フルダラビン＋アレムツズマブ、CHOP＋リツキシ

マブ、OFAR）、ofatumumab または obinutuzumab 単剤、lenalidomide

またはアレムツズマブ±リツキシマブ、ならびに高用量メチルプレドニ

ゾロン＋リツキシマブを含めている。再寛解後の選択された（重大な

併存症がない）患者には、同種 HSCT を考慮することができる。この

他に推奨されるレジメンの一覧については、本ガイドラインの「推奨

される治療レジメン：del(17p)または del(11q)を伴わない CLL」を参照

のこと。

del(17p)を伴う CLL

現時点で利用可能な免疫化学療法レジメンの成績は、依然として不良

である。最近の FDA の承認に基づき、ibrutinib は一次治療および再発

または難治性 CLLに対する選択肢の 1つである 117-119,124。

del(17p)を有する患者には適切な臨床試験への登録が推奨される。患者

の居住地域で適切な臨床試験が実施されていない場合に推奨される一

次治療の選択肢としては、ibrutinib、免疫化学療法（FCR または FR、

高用量メチルプレドニゾロン＋リツキシマブ）、アレムツズマブ±リツ

キシマブなどがある。del(17p)を有する再発または難治性 CLL 患者に

おける ibrutinib の有効性は up-front での代替レジメンの成績を上回っ

ているため、この治療に対する禁忌がなければ、これを最善の選択肢

と考えるべきである。

一次治療で反応が得られた患者では、適格であれば同種 HSCT を考慮

すべきである。ただし、このような up-front で実施する同種 HSCT の

役割は、新たな分子標的療法の導入とともに変化してきている。同種

HSCT 後に反応が得られた患者では、経過観察と臨床試験への登録の

いずれかを選択できる。

一次治療で反応が得られなかった患者、一次治療で反応が得られたが

同種 HSCT に適格ではない患者、および同種 HSCT で反応が得られな

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非ホジキンリンパ腫

かった患者では、臨床試験に登録するか、再発または難治例に対する

二次治療を施行すべきである。再発または難治例に望ましい選択肢は、

Ibrutinibおよび idelalisib±リツキシマブである。

この他に推奨されるレジメンの一覧については、本ガイドラインの

「推奨される治療レジメン：del(17p)を伴う CLL」を参照のこと。

del(11q)を伴う CLL

アルキル化薬をベースとする免疫化学療法レジメンの治療を受けた患

者では、比較的良好な成績がみられている。

70 歳以上の患者と併存症のある 70 歳未満の患者に望ましい一次治療の

選択肢としては、まず obinutuzumab＋chlorambucil（カテゴリー1）99が

あり、ofatumumab＋chlorambucil114、リツキシマブ＋chlorambucil97,98、

ベンダムスチン±リツキシマブが続く 93,94,106。その他の選択肢としては、

シクロホスファミド＋プレドニゾン±リツキシマブ、chlorambucil、リツ

キシマブなどがある。

重大な併存症のない 70 歳未満の患者における一次治療の選択肢として

は、FCR、ベンダムスチン±リツキシマブ、PCRなどがある。

一次治療で CR が得られた患者では、増悪が認められるまでの経過観

察の継続と臨床試験への登録のいずれかを選択できる。一次治療で PR

が得られた患者では、適格であれば同種 HSCT を考慮すべきである。

ただし、同種 HSCT の役割は新たな分子標的療法の導入とともに変化

してきている。移植後の治療選択肢は、del(17p)を有する患者について

記載した内容と同じである。

一次治療で反応が得られなかった患者と一次治療で PR が得られたが

同種 HSCT に適格でない患者は、臨床試験に登録すべきであるが、そ

うでなければ再発または難治例に対する二次治療を行ってもよい。再

発または難治例に望ましい選択肢は、ibrutinib および idelalisib±リツキ

シマブである。患者の年齢および重大な併存症の有無に応じて推奨さ

れる他のレジメンの一覧については、本ガイドラインの「推奨される

治療レジメン：del(11q)を伴う CLL」を参照のこと。

組織学的進展（histologic transformation）

CLL 患者の約 2～10％では、疾患の進行および治療の過程で Richter’s

transformation（DLBCL またはホジキンリンパ腫への組織学的進展）

がみられる 183-185。組織学的進展の発生率は、前治療のレジメン数とと

もに高くなる。最近の報告によると、Richter’s transformation の発生

機序に関与している可能性のある遺伝子経路として、NOTCH1 の不活

性化と TP53および CDKN2A/Bの異常が同定された 186,187。

Richter’s transformationを来した患者には、当初 DLBCL用に開発され

た免疫化学療法レジメンによる治療を行うべきである 188,189。また、

OFAR および hyper-CVAD＋リツキシマブも Richter’s transformation

を来した患者に用いられた 134,135,190。さらに、Richter’s transformation

を来した患者では、初回治療で反応が得られた後に同種 HSCT を考慮

することもできる。ランダム化によらない比較解析では、初回治療で

CRまたは PRが得られた後に同種 HSCT を受けた患者における累積 3

年生存割合の推定値（75％）が、初回治療で反応が得られたものの同

種 HSCT を受けなかった患者および再発または難治性の Richter’s

transformation に対して同種 HSCT を受けた患者（それぞれ 27％およ

び 21％）と比較して有意に高かった（P＝0.019）188。初回治療で反応

が得られたが年齢、併存症または適合ドナー不在のために同種 HSCT

の適応なしと判断された Richter’s transformation 患者に対しては、

HDT/ASCRが適切な治療法となる可能性もある 191。

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非ホジキンリンパ腫

ホジキンリンパ腫の組織像を示す患者には、ホジキンリンパ腫に使用

される標準レジメンによる治療を施行すべきである。

前リンパ球の増加を伴う CLL （ CLL-PL ： CLL with increased

prolymphocytes）や移行期のCLL（広範な増殖巣の存在または急速な

増殖）などの上記以外の組織学的進展については、よりアグレッシブ

な疾患経過との関連がみられ、至適な管理法はまだ確立されていない。

CLL 患者に対する支持療法

感染症

CLL 患者では、基礎疾患や免疫抑制薬による治療のために、感染関連

合併症が発生しやすい。感染関連合併症は、免疫グロブリン濃度の進

行性の減少により影響を受けるため、既治療患者でより多くみられる192。低グロブリン血症は、CLL と診断される 3 年前から約 40％の患者

に認められることが示されている 193。フルダラビンで難治性となった

治療歴の多い患者では、重篤な感染症が特に発生しやすくなっている。

後方視的解析では、フルダラビンで難治性となった CLL患者の 89％に

おいて入院を要する感染関連合併症が認められた 194。感染関連合併症

の可能性を最小限に抑えるための主な選択肢は、IVIG（感染症を繰り

返し IgG濃度が 500mg/dLを下回る場合）、抗感染症薬の予防投与、そ

してワクチン接種である。

複数のランダム化試験において、IVIG と感染症発生率の有意な低下と

の関連が認められたが、全生存期間の改善はみられなかった 195-199。抗

菌薬の予防投与が有用な代替選択肢となる場合がある。蛋白ワクチン

および結合型ワクチンは、通常の多糖体ワクチンより良好な反応が得

られることが示されている 200,201。ヒスタミン H2 受容体遮断薬でワク

チン反応を向上できることを報告した研究がいくつかある 202,203。

繰り返す気道感染症により抗生物質の静脈内投与または入院を要した

患者の一部（血清 IG＜500mg/dL）について、本 NCCN ガイドライン

では、IG 濃度のモニタリングと、最低値を約 500mg/dL に維持するた

めに IVIG（0.3～0.5g/kg）を毎月 1 回投与することを推奨している。

選択したレジメンのために特定の感染症を起こしやすい可能性のある

患者の管理には、抗感染症薬の予防投与も適切である。プリンアナロ

グおよび/またはアレムツズマブによる治療中および治療後の患者に対

しては、抗ウイルス薬および抗ニューモシスチス薬の予防投与が推奨

される。ヘルペスウイルスには、アシクロビルまたは同等の薬剤が推

奨され、ニューモシスチス肺炎（PCP）の予防には、スルファメトキ

サゾール/トリメトプリム合剤または同等の薬剤が推奨される。

年 1 回のインフルエンザワクチン接種と肺炎球菌ワクチンの接種（5

年毎）がすべての患者に推奨される 204。いずれも生ワクチンの使用は

避けるべきである。CLL 患者は、インフルエンザワクチンに対する反

応が不良となる傾向があるため、たとえ予防接種を受けている場合で

も、インフルエンザの流行期間中は注意喚起のためのカウンセリング

を受けるべきである。

B 型肝炎ウイルス（HBV）を保有するリンパ系悪性腫瘍の患者では、

HBVの再活性化や肝炎のリスクが高く 205、抗 CD20 モノクローナル抗

体（例えば、リツキシマブ、ofatumumab）や高用量メチルプレドニゾ

ロンによる治療を受ける患者で特にその傾向が強い 206。HBV の再活性

化を予防するための管理上の推奨（サーベイランスと抗ウイルス薬の

予防投与または先行投与を含む）については、NHL ガイドラインの全

体的な支持療法に関する項で論じている。

サイトメガロウイルス（CMV）の再活性化は、アレムツズマブの投与

を受けている患者にみられる感染症として多くの文献で報告されてお

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非ホジキンリンパ腫

り、最大 25％の患者にみられる 110,111,144,149,157,207。CMV のモニタリン

グおよび管理の標準的なアプローチについては依然として議論がある

が、現在の実診療では、アレムツズマブによる治療前に CMV血症を認

めた際にガンシクロビル（経口または静注）を予防投与する方法 208 と、

治療中にウイルス量の増加が明らかになった際にこれらの薬剤を先行

投与する方法 209,210が用いられている。

アレムツズマブを含むレジメンで治療を受けている CLL 患者では

CMV の再活性化リスクが高いことに留意しておくべきである。CMV

の再活性化に対する有効なアプローチの 1 つは、定量的ポリメラーゼ

連鎖反応（PCR）法を用いて CMV 抗原の有無を確認する定期的なモ

ニタリングである 211。本 NCCNガイドラインでは、アレムツズマブに

よる治療開始から終了後 2 ヵ月までにわたり、CMV 血症に対するルー

チンのサーベイランス（2～3 週間毎）を推奨している。感染症専門医

へのコンサルテーションが必要になる場合もある。

自己免疫性血球減少症

自己免疫性溶血性貧血（AIHA）、免疫性血小板減少症（免疫性血小板

減少性紫斑病［ITP］としても知られる）および赤芽球癆（PRCA）は、

CLL 患者で特に多くみられる自己免疫性血球減少症である 212,213。自己

免疫性血球減少症の確定診断には骨髄評価が推奨される。

AIHA は最も頻度の高い自己免疫性血球減少症である。AIHA の診断に

は直接抗グロブリン試験（DAT）が用いられていたが、AIHA 患者のほ

とんどが DAT 陰性となるため、AIHA の確定診断には、ハプトグロビ

ン値の低下、網状赤血球数の増加、LDH 値の上昇といった追加のマー

カーが必要である 214。進行期、IGHV 変異の欠如、血清 β2 ミクログロ

ブリン高値および ZAP-70 の高発現に該当する患者でも、AIHA の発生

リスクが高い 214-217。プリンアナログをベースとする治療には、AIHA

との関連性が報告されている。最近の研究報告によると、フルダラビ

ンまたは chlorambucil による治療を受けた患者では、フルダラビンを

ベースとする多剤併用レジメンの治療を受けた患者と比較して、AIHA

の発生率が高かった 214,218。ただし、AIHA のリスクを理由にフルダラ

ビンを含む多剤併用療法を回避すべきではなく、患者の状態を綿密に

観察すべきである。重度の AIHA が認められた場合は、フルダラビン

による治療を中止するとともに、その後の使用も避けるべきである。

CLL 患者における ITP は、一般的な臨床予後因子とは独立して、生存

期間短縮との関連が認められる 219。最近のイタリアの研究では、白血

球数高値、IGHV 変異の欠如、DAT 陽性および ZAP-70 陽性について、

CLL患者における ITP発症との関連が認められた 219。

AIHA および ITP は、ほとんどの症例でステロイドにより管理可能であ

る。ステロイド抵抗例には、IVIG、シクロスポリン 220 および脾摘を選

択すべきである。自己免疫性血球減少症の患者に対する治療にはリツ

キシマブも有効である 221-227。より最近の研究では、ロミプロスチムや

エルトロンボパグなどの合成トロンボポエチン類似薬剤が ITP を伴う

血小板減少症の治療で有望な結果を示した 228-231。ロミプロスチムとエ

ルトロンボパグはともに、ステロイド、IVIG および脾摘に難治性とな

った ITP 患者における血小板減少の治療を適応として、FDA により承

認されている。.

CLL 患者での PRCA は比較的まれである。PRCA はステロイド、シ

クロホスファミド、シクロスポリンまたは抗胸腺細胞グロブリンで管

理することができる 213。PRCA に対するステロイドの効果は、ITP ま

たは AIHA の場合より低くなる傾向がある。非常に難治性の症例では、

同種 HSCT が必要となる場合もある。パルボウイルス B19 感染症の

所見が認められた患者では、通常 IVIG で良好な反応が得られること

2015年第2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドライン およびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。 MS-28

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非ホジキンリンパ腫

から、PRCA の患者では全例にパルボウイルス B19 の評価が推奨さ

れる 213。

Tumor flare reaction

Lenalidomide による治療を受けた CLL 患者において tumor flare

reaction が多数報告されている。再発・難治性 CLL を対象とした

lenalidomide 単剤の第 II 相試験では、約 30～60％の患者で tumor flare

reaction が認められた 140,141。一次治療での検討では、より高い発生率

（約 50～90％）が報告されたが、それらは grade 1 または 2 の反応に

限られていた 88,90。Tumor flare reaction は、典型的には痛みを伴うリ

ンパ節腫大として認められ、さらにリンパ球増加、脾腫、微熱、発疹、

骨痛を伴うこともある。Tumor flare reaction はベースライン時にリン

パ節腫大（5cm を超える）が認められた患者でより高頻度に認められ

た 141。Lenalidomide を含むレジメンによる治療中に tumor flare

reaction が発現した患者については、当委員会は、リンパ節腫大およ

び炎症に対するステロイドの使用と発疹/掻痒に対する抗ヒスタミン薬

の使用を推奨している。治療開始前に bulky 病変（5cm を超える）を

認めた患者に対しては、治療開始から 10～14日間にわたってステロイ

ドによる tumor flare reaction 予防を考慮してもよい。Lenalidomide と

抗 CD20 モノクローナル抗体の併用レジメンによる治療を受ける患者

では、lenalidomide を開始する 1 週間以上前から抗 CD20 モノクロー

ナル抗体の投与を開始すれば、tumor flare reaction の発現は一般的に

はまれである。

静脈血栓塞栓症

Lenalidomide には、骨髄異形成症候群または多発性骨髄腫患者におい

て（特にデキサメタゾンまたは化学療法薬と併用された場合）、静脈血

栓塞栓症（深部静脈血栓症または肺塞栓症）のリスク増加との関連が

報告されている 92,232-236。公表されているガイドラインでは、

lenalidomide またはサリドマイドを含む併用レジメンの治療を受ける

多発性骨髄腫患者に対して、静脈血栓塞栓症を予防するため、低分子

ヘパリンやワルファリンなどの抗凝固薬の予防投与を行うよう推奨さ

れている 234。CLL 患者でも lenalidomide による治療に伴って静脈血栓

塞栓症が発生することがあるが 140,141,237、現時点では抗凝固薬のルー

チンな予防投与の適応とはなっていない。ベースライン時の血小板数

が非常に高い患者では、低用量アスピリン（81mg/日）の連日投与に

よる予防を考慮してもよい。

腫瘍崩壊症候群

白血球数が高値の CLL 患者では、ときに腫瘍崩壊症候群がみられるこ

とがあるため、本ガイドラインの「支持療法」の項にある「腫瘍崩壊

症候群」の記載に従って管理すべきである。

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