Naziv teme: Farmakologija kardiovaskularnih lekova ......Doziranje p.o. 150 mg/8h do max 300mg/6h...
Transcript of Naziv teme: Farmakologija kardiovaskularnih lekova ......Doziranje p.o. 150 mg/8h do max 300mg/6h...
Kurs 2: srce i cirkulacija
Naziv teme: Farmakologija kardiovaskularnih lekova –
antiaritmici, beta blokatori i kalcijumski kanal blokatori
Datum: 28-29.10.2016.
Jezik: Srpski
Grad: Beograd
Zemlja: Srbija
Predavač: Asis. Dr Dragana Unić – Stojanović
Poremećaji ritma
25% digitalis
80% AIM
50% anestezija
Važna, često prva, manifestacija KV oboljenja
HR 60-100/min, >50/min
Terapija aritmija
Farmakološka terapija
Električna kardioverzija
Veštački vodič srčanog ritma - pacemaker
Hirurška terapija, npr. ekscizija aneurizme
Interventna terapija “ablacija”
Prekidanje postojećih aritmija
Prevencija novih epizoda
Farmakološka terapija Singh -Vaughan Williams klasifikacija 1984.g.
Elektrofiziološke i farmakološke osobine
Lekovi koji
blokiraju
voltažno zavisne
natrijumske
kanale
UMERENA
DISOCIJACIJA blokade Na kanala
BRZA DISOCIJACIJA blokade Na kanala
SPORA DISOCIJACIJA blokade Na kanala
Blokatori
-adrinergičkih
receptora
Lekovi koji
produžavaju
akcioni
potencijal
(Kalijumska
blokada,
Natrijumska
stimulacija)
Kalcijumski
antagonisti
KLASA DEJSTVO LEK
I. Blokatori Na-kanala
1A. Umereno deprimiraju 0. fazu,
usporavaju provođenje i produžavaju
repolarizaciju
Hinidin, prokainamid,
dizopiramid
1B. Minimalno deprimiraju 0. fazu,
usporavaju provođenje, i skraćuju
repolarizaciju
Meksiletin,
fenitoin, lidokain
1C. Jako deprimiraju 0 fazu i usporavaju
provođenje, malo utiču na
repolarizaciju
II. Blokatori beta adrenergičkih
receptora
Propranolol, atenolol,
metoprolol, esmolol
III. Lekovi koji produžavaju repolarizaciju Amiodaron, sotalol,
bretilijum, ibutilid
IV. Blokatori Ca-kanala Verapamil, diltiazem
Enkainid, flekainid,
propafenon
Klasifikacija antiaritmika
Alternativna klasifikacija
antiaritmika
Mesto dejstva Grupa Lek prototip
Jonski kanali Blokatori Na-kanala
Blokatori K-kanala – čisti
Blokatori K-kanala – mešoviti
Blokatori Ca-kanala
Hinidin, lidokain
Ibutilid, dofetilid
Amiodaron, sotalol
Verapamil
Receptori Beta blokatori
Adenozin
Propranolol
Adenozin
Jonske pumpe Digitalis Digoksin
Elektrofiziološka onova za delovanje lekova
P - atria depol.
QRS – ventricul. depol.
PR - provođenje A-V
T - ventricul. repol.
QT - trajanje ventricul.
AP
Fiziologija
Akcioni potencijal Radna muskulatura
pretkomora i komora kao
i His-Purkinjeov deo
provodnog sistema srca –
kriva AP se sastoji iz 5
faza
U SA nodusu i AV
nodusu, AP kriva
ima 3 faze
Mehanizmi nastanka aritmija
Poremećaji stvaranja Normalan automatizam
Abnormalan automatizam (idioventrikularni ritam reperfuzije nakon AIM)
Trigerovana aktivnost
Rana naknadna repolarizacija
Kasna naknadna repolarizacija
Poremećaji provoĎenja
Bidirekcioni ili unidirekcioni blok bez „reentry“-ja
Unidirekcioni blok sa „reentry“- jem
Kombinovani poremećaji
Mehanizam dejstva lekova
Poremećaj stvaranja
Snižavaju nagib 4.
faze u pacemaker ć.
(beta blokatori)
↑ sniženi prag za
okidanje (blokatori
Na i Ca-kanala)
Poremećaj provođenja
↓ brzina
kondukcije (AV
čvor)
↑refraktarnog
perioda
↑ trajanja AP
(blokatori K kanala)
Blokatori Na-kanala
Antiaritmici I grupe, „stabilizatori ćelijske membrane“
AP: ↓ razvoj 0. faze i ↓ amplitudu, većina ↓ nagib 4. faze, ↑ prag
za okidanje AP
EKG: produženo trajanje QRS kompleksa (najmanje lidokain)
Inhibicija automatizma, ↑ refraktarnost, ↓ provođenje – supresija
ili aktivacija reentry
Depresija kontraktilnosti IC>IA>IB
Proaritmijski
Grupa IA
Umerena depresija automatizma i provodljivosti, produžavanje
repolarizacije i refraktarnog perioda
Blokatori M Rc-a
Hinidin, prokainamid, dizopiramid
Prokainamid – indikacije
Monomorfne VT - alternativa lidokainu
Hronične ventrikularne aritmije – nije lek izbora
AF – alternativa amiodaronu (ukoliko je kontraindikovan)
Grupa IB
Selektivno na bolesno tkivo komora zahvaćeno ishemijom - blok
provođenja i prekid reentry
Depresija automatizma - Purkinje-ova vlakna, ↓ provođenje,
↑refraktarnost, blokada reentry mehanizama
Mišići komora - ↑ prag za fibrilaciju
Mišići pretkomora i SA čvor - ne deluju
Hemodinamika – stabilna
Proaritmijski potencijal ↓ - Ne ↑ QT interval
Lidokain
I: V poremećaji ritma: AIM, intoksikacija digitalisom,
kardiohirurgija, kateterizacija srca
Ne davati profilaktički u odsustvu VT i VF, ili ako postoji
bradikardija ili bradikardija plus tahiaritmija (atropin a ne lidokain)
Tahiaritmije ili česte VES (ugrožavaju hemodinamsku) u AIM
Lidokain p.o. - ne zbog brzog metabolizma pri I prolasku kroz jetru
i.v. - 50-100 mg bolus (ponavljanje 10-15 min) + infuzija 2-4
mg/min (ne više od 300 mg u toku 1 sata) tokom 24-48h
Na terenu – moguća i.m. primena 300 mg
Neželjena dejstva: Retka, dozno zavisna, prolazna kad se
infuzija smanji obzirom na kratak t1/2 (oko 100 min)
KI: bolest sinusnog čvora, svi stepeni AV bloka, teška
depresija funkcije miokarda, teška hepatička insuficijencija
Grupa IC Najjača depresija 0. f. AP u A, V i Purkinje-ovim vlaknima, nema uticaja
na repolarizaciju i trajanje AP
↓ provođenje kroz sve delove srca naročito kroz His
-Purkinje-ov sistem sa proširenjem QRS
↑ refraktarnosti u A, V i akscesornim putevima
Prevencija recidiva paroksizmalnih supraventrikularnih i ventrikularni
tahiaritmija opasnih po život rezistentnih na druge lekove, kod bolesnika
koji nemaju strukturna oštećenja miokarda
Propafenon
U većim dozama – gubi selektivnost blokade Na-kanala,
blokada Ca- i K-kanala → produženje AP (slično III grupi)
FK: brz metabolizam pri I prolasku kroz jetru
I: VT opasne po život
SVT (WPW sy) – PSVT
AF u odsustvu strukturnog srčanog oboljenja
U konverziji hronične AF jednako efikasan kao amiodaron
Propafenon
Doziranje
p.o. 150 mg/8h do max 300mg/6h (max 1200 mg/dan)
i.v. 1-2 mg/kg (70 - 140 mg) tokom 5 min i može se ponoviti
posle 1.5-2 h
+ infuzija dozom održavanja 3 mg/kg/h do ukupno 560 mg dan
Proaritmijski (VT sa širokim QRS), negativno inotropno dejstvo
KI: bolest sinusnog čvora, bradikardija, SA i AV blok, kardiogeni
šok, kongestivna insuficijencija jetre, hipotenzija, bronhijalna
astma
Blokatori K-kanala
Antiaritmici III grupe
↑ trajanje AP, ↓ automatizam, ↑ refraktarnosti
↑ QT interval
Antiaritmijski i proaritmijski efekat
(torsade de pointes)
Čisti i mešoviti antiaritmici III grupe
↑ upotreba (antiaritmici I grupe – ↑ motralitet)
Sotalol - kao beta blokator deluje kompleksno antiaritmijski
Amidaron - kao blokator Na-kanala ujednačava izgled AP u
strukturama srca
Bezbednost amidaron > sotalol
Multisistemski neželjeni efekti amidaron > sotalol
Amiodaron Lipofilni molekul – lako prodire u sva tkiva – toksičnost
Usporena eliminacija – terapijska i neželjena dejstva dugo traju
Pouzdan lek širokog antiaritmijskog spektra
Blokira Na-kanale – u radnoj muskulaturi i His-Purkinjeov-om sistemu -
najjači inhibitor abnormalnog automatizma
Blokira K-kanale – ↑ ERP i trajanje AP u svim delovima srca (i
akcesornim putevima)
Blokira Ca-kanale u SA i AV čvoru i akscesornim putevima –
bradikardija i inhibicija provođenja kroz AV čvor
Nekompetitivni antagonist α i β adrenergičkih Rc-a– ↓ tonički uticaj SY
na miokard i arterijski sistem
Blokira uticaje tireoidnih hormona na srce i tako dodatno smanjuje SY
tonus
Amiodaron EKG efekti: sinusna bradikardija, produženje PR intervala (zbog
usporenog AV provođenja), ↑ QT intervala (ST segment), QRS - neizmenjen
Hemodinamski efekti zavise od načina primene
p.o - nema negativno inotropno dejstvo osim u disfunkciji LK
Brza i.v. – naglo ↓TA, refleksna tahikardija
FK: resorpcija je spora i nepotpuna, max koncentracija 3-7h,
bioraspoloživost 20-50%
T1/2 u uvodnoj fazi Th-e 2-10 dana, a kasnije 20-100 dana
Metabolizam u jetri – glavni metabolit aktivan i još sporije se eliminiše
Amiodaron Početak dejstva
per os: 28 dana kad se ne daje udarna doza,
10 dana kad se primeni udarna doza
Dejstvo traje
30-45 dana posle obustave Th-e
Indikacije:
Paroksizmalne supraventrikularne i nodalne tahikardije
VT i VF opasne po život
Tahikardije u vezi sa WPW sindromom
Održavanje sinusnog ritma posle elektrokonverzije AF
Amiodaron AF –
jedan od lekova izbora za farmakološku konverziju
alternativni lek za kontrolu V frekvencije
za pojačanje efekta EK
za održavanje sinusnog ritma posle kardioverzije
kod WPW Sy kod hd-ski stabilnih bolesnika
Ventrikularne aritmije –
kod zastoja srca (uzrok VT), za stabilizaciju posle električne defib.
posle AIM, kod monomorfnih i polimorfnih, te kod ventrikularne oluje
kod hipertrofične kardiomiopatije
kod akutne srčane insuficijencije
za prevenciju naprasne srčane smrti, ako nije izvodljiva ugradnja
defibrilatora
Doziranje
i.v. 5 mg/kg početna doza tokom 20 min uz obaveznu EKG
kontrolu + infuzija tokom 24h (ukupno 1000 mg)
p.o. 600-1200 mg / dan 1-2 nedelje →↓ 400-800 mg / dan u toku
mesec dana; doze održavanja 200-400 mg /dan
Neželjena dejstva: kardijalna (sinusna bradikardija, SI,
hipotenzija), plućna fibroza, hipo i hipertireoidizam, neurološki,
fotosenzitizacija
Amiodaron
Sotalol
↑ trajanje AP (blokada K-kanala) i neselektivni beta blokator
EKG promene: ↑QT i PQ intervala
Hemodinamski efekti: bradikardija, ↓ MV, ↑ periferni otpor, ↑
pritisak punjenja LK i DK; u većim dozama depresija kontraktilnosti
FK: hidrofilan lek (dobra resorpcija, 100% bioraspoloživost, renalna
eliminacija)
Sotalol Ventrikularne tahiaritmije:
kod bolesnika koji ne ispunjavaju kriterijume za ugradnju defibrilatora
simptomatske aritmije kod ugrađenog defibrilatora
kod repetetivnih monomorfnih VT
kod VT u toku insuficijencije srca i posle AIM - lek II linije
Supraventrikularne: ST, PSVT, WPW Sy, Afl, prevencija recidiva AF
Doziranje:
20-60 mg i.v. 2-3 min, ponoviti posle 10 min
Max i.v. doza 100 mg za 3 min
p.o. 80mg x 2 → 120 – 240 mg (max 640 mg V aritmije)
Rizik od torsade de pointes je dozno-zavistan
Antiaritmijsko dejstvo beta
blokatora
Inhibicija elektrofizioloških efekta adrenergičke
stimulacije
Inhibicija primarnih i sekundarnih
vodiča srčanog ritma
Usporeno AV sprovođenje i
produžen refraktarni period
AV čvora
Beta blokatori - Indikacije
Afl, AF
AVNRT (WPW Sy, AT)
Digitalis indukovane aritmije (AT, AV tahi, PVC, VT)
V aritmije povezane sa ↑ QT
VT kod osoba sa inače zdravim srcem
VES kod hipertrofične kardiomiopatije
Aritmije u tireotoksikozi, feohromocitomu, povišena adrenergička
stimulacija
Beta blokatori
Klinička efikasnost beta blokatora je najveća
4-28 dana posle IM – smanjuju mortalitet i iznenadnu srčanu smrt za
18-39%
p.o. Propranolol, atenolol, metoprolol
i.v. Propranolol, atenolol, metoprolol, esmolol
KI: teška bradikardija, AV blok II i III stepena, manifestna SI, Asthma
Beta blokatori sa većim stepenom
delovanja na srčane aritmije:
Propranolol
Bisoprolol
Sotalol
Doze beta blokatora u lečenju aritmija
Kateholaminske sVES, VES, VT, VF – Propranolol: 40 –
160 mg (10-40 mg/8h)
AF, AT– Bisoprolol: 2.5-10 mg/dan, Sotalol 120 - 240
mg/dan
VT, VF u SI, prevencija iznenadne smrti – Bisoprolol (uz
Amiodaron): 2.5-5 mg/dan
Ishemijska VT,VF – Metoprolol (50 mg/dan), Bisoprolol
(uz Amiodaron): 2.5-5 mg/dan
Blokatori Ca-kanala Antagonisti kalcijuma ili kalcijumski antagonisti
Antiaritmici IV grupe
Antiaritmici koji blokiraju jonske kanale
Nehidropiridini: verapamil i diltiazem
Selektivni afinitet za voltažne Ca-kanale u SA i AV čvoru
Negativni hronotropni efekat - depresija automatizama u SA
čvoru, ↓ nagiba 4. faze AP, ↓ SF
↓ provođenje kroz AV čvor
Blokatori Ca-kanala
Indikacije: supraventrikularne tahiaritmije: PSVT reentry tipa, uključujući i
one preko akscesornih puteva kod WPW Sy
Kod AF i Afl (izuzev kad postoji WPW) verapamil i diltiazem su u grupi
lekova za akutnu kontrolu V frekvencije (sa digoksinom i beta blokatorima)
U poređenju sa digoxinom – verapamil je visoko efikasan i brzog početka
dejstva (2 min posle i.v. injekcije)
U odnosu na adenozin – verapamil je inferioran (sporiji početak dejstva,
neželjena dejstva duže traju i teža su)
Blokatori Ca-kanala Doziranje
Verapamil inicijalna doza 5-10 mg (0.075- 0.15 mg/kg) sporo tokom
2 min → Ponovljena doza 10 mg posle 30 minuta
p.o. doza u hroničnoj AF 80-120 mg 2-3 puta dnevno (dnevno
maksimalno 240-320 mg)
Diltiazem i.v. 0.1-0.25 mg/kg, p.o. 60-120 mg 3-4 puta dnevno
KI: teška hipotenzija ili kardiogeni šok, teška insuficijencija LK, AV blok
II ili III stepena, AF/Afl sa WPW Sy, VT
Adenozin A1 Rci : SA čvor, AV čvor, pretkomore i komore – inhibicija adenil
ciklaze - ↓ koncentracija cAMP
Otvara acetilholin senzitivni K-kanal (Kach) u pretkomorama, SA i
AV čvoru → skraćuje trajanje AP u ovim strukturama, prouzrukuje
hiperpolarizaciju i produkuje refraktarnost
I: prekid supraventrikularne aritmije reentry tipa (prekida ih)
uključujući i one preko akscesorni puteva (WPW sy)
Nije efikasan kod AF, Afl, VT
Brz početak dejtva 15-30′′ i traje kratko 10-20 sec, recidivi PSVT su
česti ali se mogu uspešno prekinuti novom dozom adenozina
EKG promene – minimalne
FK – veoma brz metabolizam
Adenozin
Dijagnostička upotreba : Dif. Dg. tahikardija sa nejasnim EKG
zapisom sa širokim ili uskim QRS kompleksom
– prekida tahikardije koje zavise od AV čvora
– demaskira ostale SVT
– nema uticaja na VT
Doziranje: i.v. 6 mg u toku 1-2 s + 12 mg posle 1-2 min i eventualno
ponoviti još jednom
Neželjena dejstva česta ali kratkotrajna
Diferencijalna dijagnoza SVT i adenozin
AF
MAT
SVES
ST
AFl
AVNRT
AVRT
AT
Tranzitorno
usporenje VF
Ne
Ne
Tranzitorno
usporenje
Tranzitorno
usporenje VF
Odgovor na adenozin
Završetak tahikardije
Završetak tahikardije
Završetak 60-80%
Glikozidi digitalisa Mala terapijska širina
Antiaritmijsko dejstvo:
Modifukacija uticaja PSY ili SY na pojedine delove srca a
posebno na provodni sistem
Direktni efekt nezavisno od uticaja na ANS - ↓ potencijal
mirovanja, ↓ trajanje AP (povećana ekscitabilnost tkiva) i ↑
nagib 4. faze AP (automatizam olakšan)
Dejstvo - značajno zavisi od frekvencije srčanog rada, tj. na
bolesno srce deluje jače nego na zdravo
Glikozidi digitalisa EKG: ↑ PR intervala, ↓ QT intervala, ↓ ili - T talas, ↓ ST
I: supraventrikularne aritmije –
AF chr kod bolesnika sa SI ili disfunkcijom LK bez akscesornih puteva
Afl
PSVT kad ne postoji WPW sy
AV nodalna reentry tahikardija
AV reentry tahikardija
Spori početak pa se ne koristi u akutnoj tTh-i (prednost imaju adenozin,
verapamil i beta blokatori)
Doza i.v. početna doza 0.25-1.5 mg; doza za održavanje je 0.125 – 0.250
– 0.375 – 0.5 mg dnevno
U prisustvu RI – smanjiti dozu
Glikozidi digitalisa
KI: V aritmije
Neželjeni efekti: AT sa AV blokom
SPORTIF III i IV - Bolesnici sa AF koji uzimaju digitalis imaju preko
50% veći mortalitet od onih koji ga ne uzimaju (6.5%/5.1%)
Magnezijum
Blokada influksa Ca++ odgovornog za okidačku aktivnost
Nerazjašnjena efikasnost i nije prihvaćena rutinska primena
MgSO4 posle AIM
I: aritmije tipa torsade de pointes
V aritmije usled hipokalijemije i hipomagnezemije
VT usled intoksikacije digitalisom
Zaključak - antiaritmici
Individualni izbor antiaritmika
Proaritmijski potencijal
Beta blokatori
Receptori – adrenergički
Mehanizam delovanja
Farmakodinamija
1. KVS Simpatička stimulacija
Beta – Rci na miokardu
Kontraktilnost miokarda
Srčana frekvencija
Nadražljivost
Minutni volumen srca
Srčani rad
Potrošnja kiseonika
Beta blokatori
2. Respiratorni sistem beta2 HOBP – bronhospazam
(neselektivni, selektivni ↓)
3. Metabolički efekti
Maskiraju hipoglikemijom
indukovane znake simpatičke
stimulacije
Plazma trigliceridi ↑
LDL/HDL odnos ↑
Parcijalna agonistička
aktivnost (Pindolol, Acebutolol)
Unutrašnja simpatikomimetička
aktivnost
↓ Bradikardija, ↓ smanjuju CO
↓ Apstinencijalni sindrom
Ne pogoršavaju plazma lipidni
profil
Kardioselektivni (atenolol, metoprolol)
Selektivnost za beta1 podtip Rca
Bezbedniji u astmi
Bezbedniji u DM
PVB
Manje šteten efekat na lipidni
profil
Stabilizacija ćelijske membrane Značajna samo u visokim dozama
Rastvorljivost Većina su lipofilne supstance
(propranolol, metoprolol, labetalol)
Beta blokatori sa
vazodilatatornim dejstvom Blokada i beta i alfa1 Rca
(labetalol, karvedilol, nebivolol)
↑ AHA dejstvo i efikasnost kod hr. SI
Farmakodinamija
Farmakokinetika Lipofilni (propranolol, metoprolol,
karvedilol, bisoprolol)
Dobra apsorpcija - p.o.
↑metabolizam pri I prolasku kroz
jetru - ↓ bioraspoloživost
Hronična primena propranolola - ↓
hepatički BF – bioraspoloživost ↑
Najduže dejstvo – nadolol – 14-24 h
Najkraće - esmolol
Ultra-kratko dejstvo
Metabolizam - esteraze u krvi
Plazma t1/2 < 10 min
Brz početak, kratkotrajni efekat
i.v. u hitnosti
Hidrosolubilni (Atenolol, Sotalol)
↓ metabolizam I prolaska,
eliminacija bubrezi
↑ t1/2 6 - 20 h
↓ CNS neželjeni efekti
Dvojna klasifikacija beta blokatora po
selektivnosti i generacijama
Neselektivni
Prva generacija
Beta1 selektivni
Druga generacija
Neselektivni
Treća generacija
Beta1 selektivni
Treća generacija
Propranolol
Nadolol
Pindolol
Timolol
Atenolol
Bisoprolol
Esmolol
Metoprolol
Bucindolol
Karteolol
Karvedilol
Labetalol
Betaksalol
Celiprolol
Nevibolol
Nisu registrovani u Srbiji
Antianginozno dejstvo
Smanjenje potrebe za kiseonikom:
Bradikardija (produženje dijastole - ↑perfuzije i snabdevanja O2)
Sprečavanje vazokonstrikcije koronarnih areterija u naporu
Depresija kontraktilnosti miokarda
↓ TA, ↓ pritiska u zidu LK
↓ Broj bolnih napada i ↑ tolerancije prema naporu
Dekompenzacija srca - 4% bolesnika
Antihipertenzivno dejstvo
Samo u prisustvu HTA !!!
Posle p.o. – dejstvo nastaje za 14 dana
↓ CO (↓SF i inhibicija kontraktilnosti) → normalizacija CO delovanjem
homeostatskih mehanizama (refleksni, hormonski...) – TA trajno ↓
↓ Oslobađanje renina iz bubrega i ↓ nivoa angiotenzina II
Blokada presinaptičkih beta Rca i ↓ oslobađanje Nor
Promene u metabolizmu PGa
Blokada beta Rc-a u CNS
Najveći efekat – kod bolesnika sa visokim tonusom simpatikusa (↑ renin, nor)
Vazodilatatorno – stvaranje NO, blokada α1, stimulacija α2, blokada Ca-kanala,
otvaranje K-kanala, antioksidansi
Kardioprotektivno dejstvo kod IM
AIM – snažan stres za ceo organizam (ANS i neuroendokrini
mehanizmi)
↓ Jačina bola u grudima, ↓ elevacija ST segmenta, ↓ CK
↓ CO, ↓ TA i SF
Klinički: ↓ veličine zone infarkta, incidence VF, mortaliteta u
toku prve 2 nedelje za oko 15%
! NE: STA<90 mmHg, SF < 50-55 /min
Efikasnost veća – 4-6 h posle početka bola
Kardioprotektivno dejstvo kod
insuficijencije srca
Miokard
Hipertrofija miocita,
apoptoza miocita,
remodelovanje
Srčana insuficijencija
↓ CO
Aktivacija SNS
Beta1 Rci
JG ćelije bubrega
Renin sekrecija
Zaštita srca od proaritmijskog dejstva KA
Inhibicija RAAS i ↓ AT II u plazmi
↓ SF i srčanog rada, sa velikim
energetskim uštedama
↓ potrošnje O2 i antiishemijski efekt
↓ veličine LK, ↑ EF i sprečavanje
remodelovanja LK
Antiaritmijsko dejstvo
Blokada beta R-ca u srcu, npr. u SA čvoru
Usporavanje provođenja kroz AV čvor i produženje PR intervala
Inhibicija automatizma i spontane dijastolne depolarizacije
Samo sotalol – produžava AP
Stabilizacija ćelijske membrane (inhibicija 0 faze AP)
I: Supraventrikularne i V aritmije
zavisne od povećanog oslobađanja kateholamina
ili od povećane osetljivosti prema kateholaminima
Antiaterosklerozno dejstvo
Usporavanje stvaranja ateromatoznog plaka
Dejstvo nezavisno od nivoa holesterola, ali je aditivno sa
delovanjem statina
Inhibicija I stepena kaskade u kojoj stres stimuliše simpatikus,
koji stimuliše trombocite, da oslobađaju tromboksan A2 i
faktore rasta
Metabolički efekti. Ostala dejstva.
Inhibicija lipolize u masnom tkivu i ↓ koncentracije SMK (aritmogene
i ↑ potrebe miokarda za O2)
↑Tg i LDL-holesterola, ↓ koncentracije HDL-holesterola
Potencijalno aterogeno, klinički nije problem
Antiglaukomatozno, kod hipertireoidizma – ↓ hiperaktivnost
adrenergičkog sistema blokadom beta Rc-a i blokiranjem
transformacije tiroksina u liotironin
Profilaksa napada - migrena, esencijalni tremor, somatske
manifestacije anksioznosti i alkoholizam
Terapijske indikacije
Kardiovaskularne
indikacije Ne-kardiovaskularne
Indikacije
1. Hipertenzija, hipertenzivna
kriza
2. IM
3. Kongestivna srčana
insuficijencija
4. Aritmije
5. Disekcija aorte
6. Hipertrofična opstruktivna
kardiomiopatija
1. Hipertiroidizam
2. Feohromocitom
3. Glaukom
4. Migrena
5. Anksioznost
Hipertenzija
1 od 5 grupa lekova: diuretici , beta blokatori, antagonisti Ca,
ACE inhibitori, antagonisti AT Rc-a
Izbor leka nije od presudne važnosti (duže poluvreme
eliminacije)
Stabilna angina pektoris
Naročito kada su bolesnici mlađi i sa povišenim tonusom
simpatikusa
Prva linija terapije (u kojoj su još aspirin, statini, ACE
inhibitori)
Bisoprolol 10 mg
Metoprolol retard 200 mg
Atenolol 100 mg
Nestabilna angina i NSTEMI
Mesto beta blokatora nije dobro definisano
Zasnovano na teorijski pretpostavljenoj blokadi beta Rc-a,
blokadi efekata KA iz cirkulacije na miokard, i ↓ potrošnje O2
Th inicijalno i.v. i kasnije p.o. - ↓ za 13 % relativnog rizika od
razvoja AIM
Rana primena ako nema KI (stariji od 70 god, SF >110, TA <
120)
Prisustvo tahikardije i HTA
Cilj: SF 50-60/min
Akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom -
STEMI
Primena u periodu do 7-12 sati od pojave simptoma – ↓ veličine infarkta ↓15-
20%, ↓ mortalitet 4-5% posle 15 dana praćenja i 6-7% posle 90 dana
Deo standardne terapije
Bol rezistentan na Th-u, hiperdinamsko stanje, supraventrikularne i
ventrikularne aritmije i HTA
Primarna i sekundarna prevencija (propranolol, metoprolol, acebutolol,
timolol, NE atenolol)
U Srbiji beta blokatori posle preležanog IM-a – kod 52-56% bolesnika (2007)
Metoprolol 5mg i.v. svaka 2 min, max 15 mg
50 mg oralno svakih 6 h tokom 48h
Održavanje 200mg
Hronična insuficijencija srca
NYHA II,III,IV ishemijskog i neishemijskog porekla
Karvedilol, nebivolol, bisoprolol, metoprolol
Vrlo male doze i postepeno povećanje tokom nekoliko nedelja
i meseci
Pre davanja – bolesnici u tzv.“suvom stanju“ bez prisustva
viška tečnosti i edema
Ukoliko je potrebna inotropna podrška za Th-u dekompenzacije kod
bolesnika koji dobija beta blokator, dati inhibitor fosfodiesteraze
Aritmije
Korisni za kontrolu frekvencije rada komora, za održavanje SR, za
pojačanje efekta EK
I: ST, Afl, AF (APS, IM, HSI, HTA, hipertireoza), PSVT
Simptomatske VES
Repetetivna monomorfna VT (posebno posle IM), rekurentne
polimorfne tahikardije, torsade de pointes
Beta blokatori i velike nesrčane operacije
Beta blokatori su indikovani u periop. periodu kod
bolesnika koji su ih i ranije koristili zbog angine
pektoris, hipertenzije ili srčanih aritmija (Klasa I
preporuka) ili je perioperativna priprema otkrila
nelečenu hipertenziju, koronarnu bolest ili značajne
faktore rizika za koronarnu bolest (Klasa II preporuka)
Doziranje
Lek HTA Aritmije Angina IM
Atenolol (mg) 50 50-100 100 5-10 iv tokom 12h,
50mg/12h
Bisoprolol (mg) 5-10 - 5-10 5-10
Karvedilol (mg) 12.5 mg-50 - 25-50 -
Metoprolol (mg) 100-200 50-300 100-300 200
Propranolol (mg) 160-320 40-160 120-240 -
Sotalol 80-160 120-240 - -
dnevna doza se deli na pojedinačne: kod HTA na 1-2, a kod ostalih indikacija na 2-4.
Neželjeni efekti
1. Pogoršanje ranije postojeće bronhijalne astme
2. Dekompenzacija srca je moguća ali je direktno srazmerna stepenu
zavisnosti rada srca od simpatičke aktivacije
3. Apstinencijalni sindrom – naglo pogoršanje koronarne bolesti i
HTA (hronična Th – ushodna regulacija beta Rca)
4. Vaskularni poremećaji (hladne ruke, hipotenzija...) - prevaga vk
5. CNS neželjeni efekti (zamor i malaksalost u mirovanju, poremećaj
spavanja, depresija, seksualna disfunkcija)
6. Poremećaj lipidnog profila (↑Ukupni TG i LDL-holesterol, ↓ HDL-
holesterol; Kardioselektivni beta blokatori – nema negativnih efekata
na lipide u krvi)
7. Hipoglikemija (maskirani simptomi hipoglikemije)
Predoziranje beta blokatorima
Glukagon
Specifični antidot
Pozitivno inotropni efekat
Privremeni PM
Bronhospazam – Ipratopium
Drugi antidoti – salbutamol i izoprenalin
Zaključak - beta blokatori
Beta blokatori su primarno anti-stresni lekovi
Dejstvo je blago i nastupa postepeno
Na farmakodinamska dejstva nema odbrambenih
reakcija organizma - izostaje razvoj tolerancije
Farmakokinetičke osobine su poboljšane – doziranje
jednom dnevno
Antagonisti kalcijuma
Klasifikacija Blokatori kalcijumskih kanala
Hemijska struktura (derivati fenilalkilamina, dihidropiridina,
benzotiazepina, raznorodnih struktura)
Farmakološka klasifikacija (stepen selektivnosti za Ca-kanale):
selektivni i neselektivni
Klinička (glavna farmakodinamska dejstva i klinička primena): lekovi
koji deluju na miokard i ks, sa dominantno vaskularnim dejstvom, sa
selektivno vaskularnim dejstvom, sa kompleksnim farmakološkim
profilom
Selektivni : dihidropiridini (amlodipin, felodipin, nifedipin) i
ne-dihidropiridini (verapamil i diltiazem)
Mehanizam dejstva na srce i krvne sudove
Tri tipa Ca-kanala na ćelijskoj membrani :
Voltažno zavisni (L, N, P, Q, R, T)
Receptorski Ca-kanali
Ligand zavisni Ca-kanali
Hronična primena antagonista Ca ne menja broj alfa1 podjedinica → posle
obustave lekova ne razvijaju se apstinencijalni simptomi
Dinamika vezivanja
Antianginozno dejstvo
Vazodilatacija koronarnih arterija
↓ potrebe miokarda za kiseonikom
↓Ukupni periferni otpor i afterload - svi
Negativno inotropno dejstvo – verapamil i analozi
Usporavanje pulsa – verapamil, diltiazem
Inhibicija kontraktilnosti – verapamil > diltiazem > nifedipin
Hronična profilaksa, prekid akutnog napada (nifedipin s.l.) ili prekid
koronarnog spazma u toku COR (nifedipin ili diltiazem i.v. ili
intrakoronarno)
Antihiperenzivno dejstvo
Pretežno vazodilatatori arterija i arteriola → ↓SVR i afterload
(blokada alfa adrenergičkih Rc-a, inhibicija sinteze aldosterona,
diuretsko dejstvo)
Kardioprotektivno dejstvo Ishemija - ↑ Ca u citosol – aritmogeno
- ↑ broj Rc-a za endotelin - ↑ influks Ca – pozitivno inotropno i vk
Verapamil - ↓ mortalitet u sekundarnoj prevenciji u bolesnika sa očuvanom EF
Diltiazem - ↓ reinfarkte kod bolesnika sa IM bez Q- zupca
Antiaritmijsko dejstvo
Verapamil (i.v., p.o.), diltiazem (i.v.)
SA i AV čvor (depolarizacija zavisi od influksa Ca kroz spore Ca-
kanale)
Komore (depolarizacija zavisi od influksa Na kroz brze kanale) –
QRS i QT nepromenjeni
↓AP
Afl 4:1
Antiaterosklerozno dejstvo
Teoretsko dejstvo nije pokazano u kliničkim studijama:
INTACT (nifedipin)
MIDAS (izradipin)
Dejstvo na cerebralnu cirkulaciju
Nimodipin i flunarizin – profilaksa napada migrene i za
suzbijanje vazospazma posle subarahnoidalnog krvarenja
Indikacije HTA (monoterapija ili u kombinacijama sa ACE inhibitorima,
antagonistima AT1 Rc-a, diureticima ili beta blokatorima)
AP ako su beta blokatori kontraindikovani
starije osobe sa izolovanom sistolnom HTA
supraventrikularne tahikardije (verapamil alternativa beta blokatorima)
kongestivna SI – amlodipin
DM i proteinurija – posle ACEI
Raynaud fenomen - nifedipin
Ishemijska bolest srca (vazospastična angina, APS – II linija, ACS –
prisustvo simptoma i pored Th-e beta blokatorima i nitratima, STEMI –
bez koristi u ranoj fazi Th-e)
Supraventrikularne aritmije (AF, Afl, PSVT) – verapamil i diltiazem
Trovanje
Asimptomatski pacijenti – opseravcija 24h, ispiranje želuca do 1h
posle ingestije
Simptomatski pacijenti – i.v. kalcijum
i.v. insulin (bolus 1 ij/kg + 1 ij/kg/h sa Gly pp – monitoring K
Nor i/ili Adr
Dobutamin - kardiogeni šok
Atropin – simptomatska bradikardija
Ne - dopamin ili vazopresin u kardiogenom šoku
Privremeni pace maker i/ili lipidna emulzija
ECMO – refraktarni šok
Verapamil Sprovodni sistem srca: bradikardija, ↓ provođenje kroz AV čvor
EKG: ↑ PQ interval
Radna muskulatura miokarda: depresija kontraktilnosti (ne davati sa
beta blokatorima i kod bolesnika sa SI)
Koronarna cirkulacija: ↑ snabdevanje miokarda O2
Opšti vazodilatator – slabiji nego nifedipin
FK: ↑metabolzam I prolaska kroz jetru
Početak dejstva posle 5h - p.o., posle 1 min - i.v.
T1/2 3-7h
Norverapamil
Verapamil
Neželjena dejstva:
i.v – hipotenzija i bradikardija
p.o. – opstipacija, glavobolja, otok članaka na nogama
Poremećaji provođenja
Rizik od insuficijencije srca (↑ ako se istovremeno daju beta blokatori)
Ne sme se dati bolesniku koje je prethodno dobio beta blokatore
KI: hipotenzija, bradikardija, AV blok II i III, SA blok, SI, niska EF, AF
ili Afl sa WPW Sy
Diltiazem Fd: slična verapamilu
Negativno inotropno dejstvo slabije od verapamila i nifedipina
Elektrofiziološka dejstva slična verapamilu (kod nas ne postoji i.v. oblik)
Koronarne arterije - direktno vazodilatatorno (slabije od verapamila i
nifedipina)
Smanjena potrošnja O2 u miokardu - ↓ puls, ↓ kontraktilnosti i ↓ TA
Periferne arterije i arteriole - dilatacija
Fk: početak dejstva 1-4h
Bioraspoloživost 40%
T1/2 5h
Diltiazem Indikacije
Ishemijska bolest srca (stabilna, nestabilna angina – drugi lekovi u
prvom planu, vazospastična – ↓ fr. napada)
MDPIT studija – ukupni mortalitet nije ↓
HTA – efikasan kao verapamil i nifedipin
Supraventrikularne tahikardije (i.v.) – PSVT, AF
Doziranje
AP i HTA 90 mg/12h → 180 mg/12h
PSVT 0.25 mg/kg 2 min, ponoviti posle 15 min – 0.35 mg/kg
Neželjena dejstva – ređa
Interakcije – beta blokatori i digoksin
Nifedipin
Fd: snažni arteriolsko-arterijski vazodilatator
in vivo – negativno inotropno i hronotropno dejstvo isključeno
aktivacijom baroreceptora usled vd na periferiji i aktivacijom SY
Elektrofiziološki efekti – 0
Koronarna cirkulacija – najjači vazodilatator
↑ venski priliv i MV
Fk: lipofilna supstanca, dobra apsorpcija posle p.o. i s.l. primene
Bioraspoloživost 50%
Početak dejstva 1-2h (p.o.) i 20 min (s.l.)
t1/2 4h
Hepatički metabolizam
Nifedipin
Indikacije
Ishemijska bolest srca: stabilna angina i vazospastična angina
HTA: svi oblici i HTA krize (s.l. 10 mg ! )
Raynaud-ov fenomen
Kombinacija beta blokatora i nifedipina se odlično podnosi
Amlodipin
Najčešće primenjivan
Fd: usporen početak i vrlo dugo trajanje dejstva
Fk: visoka bioraspoloživost, mali klirens i dugo poluvreme eliminacije
I: HTA ( 2.5-10 mg dan)
APS (5-10 mg)
Nimodipin Selektivnost za cerebralne ks
I: difuzni vazospazam posle subarahnoidalnog krvarenja (1-2 mg/h;
tokom 5 dana, max 14 dana)
fokalna ishemija mozga ?
Zaključak – kalcijumski antagonisti
Th-a HTA - osnovna indikacija za primenu, možda ipak iza ACE
inhibitora i AT1 antagonista
Kod ishemijske bolesti srca - simptomatsku efikasnost i njihovo
mesto nije pouzdano ustanovljeno ukoliko se ne daju zajedno sa beta
blokatorima, a kod AIM ili u sekundarnoj prevenciji infarkta su bez
dejstva ili povećavaju mortalitet
U retkim indikacijama, antagonisti kalcijuma su u prvom planu:
veliki broj antagonista kod vazospastične angine,
verapamil i diltiazem kod supraventrikularne tahikardije,
nifedipin kod Raynaud-ove bolesti,
nimodipin kod vazospazma posle subarahnoidalnog krvarenja