Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine...
Transcript of Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine...
![Page 1: Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto • Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu • Opravljene](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022041623/5e40437e9d3a934f5f6e633f/html5/thumbnails/1.jpg)
30.11.2012
1
Načrtovanje in sinteza
učinkovin - VAJE
• Načrtovanje sinteze
• 1. vaja
• Načrtovanje alternativne sinteze
• Računalniško podprto načrtovanje učinkovin
• 2. vaja
• Filtriranje in priprava kemijskih knjižnic
• Iskanje spojin v kemijskih knjižnicah na osnovi 2D in 3D podobnosti
• 3. vaja
• Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto
• Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu
• Opravljene vaje pogoj za pristop k izpitu
Načrtovanje alternativne
sinteze
1. vaja pri predmetu Načrtovanje in sinteza učinkovin
Katedra za farmacevtsko kemijo
![Page 2: Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto • Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu • Opravljene](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022041623/5e40437e9d3a934f5f6e633f/html5/thumbnails/2.jpg)
30.11.2012
2
Sinteza zdravilnih učinkovin
• delitev sinteznih pristopov
• totalna sinteza
• delna sinteza
• biosinteza
• potek sinteze
• linearni
• konvergentni
Retrosintezna analiza
• ciljno molekulo sistematično razgradimo do enostavnih, znanih
spojin s pomočjo znanih kemijskih reakcij
• sintoni
• sintezni ekvivalenti
• prekinitve kemijskih vezi – nastaneta dva sintona:
• elektronakceptorski in elektrondonorski sinton
• elektronevtralna radikalska sintona
• elektronevtralna neradikalska sintona
• funkcionalne skupine
• pretvorba funkcionalne skupine (functional group interconversion
– FGI)
• dodajanje funkcionalne skupine (functional group addition – FGA)
• odstranitev funkcionalne skupine (functional group removal –
FGR)
![Page 3: Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto • Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu • Opravljene](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022041623/5e40437e9d3a934f5f6e633f/html5/thumbnails/3.jpg)
30.11.2012
3
Primer – sinteza febuksostata
• ZU za zdravljenje hiperurikemije – nenormalnega povečanja
koncentracije sečne kisline v krvi
• Inhibitor ksantinske oksidaze
Sinteza febuksostata
![Page 4: Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto • Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu • Opravljene](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022041623/5e40437e9d3a934f5f6e633f/html5/thumbnails/4.jpg)
30.11.2012
4
Sinteza tiazola
• Mehanizem sinteze tiazolnega obroča
• Alternativa?
• http://www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/thiazoles.shtm
• SciFinder Scholar
Sinteza tiazola
• Predlog alternativne sinteze
Z. Kaleta, B. T Makowski, T. Soos, R. Dembinski, Org. Lett., 2006, 8, 1625-1628
![Page 5: Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto • Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu • Opravljene](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022041623/5e40437e9d3a934f5f6e633f/html5/thumbnails/5.jpg)
30.11.2012
5
2. in 3. stopnja
• 2. stopnja: formiliranje – Duff-ova reakcija
(http://en.wikipedia.org/wiki/Duff_reaction)
• alternativa: CHCl3, 3 KOH – Reimer-Tiemannova reakcija –
uvedba formilne skupine na orto mesto
• 3. stopnja: alkiliranje fenolne OH skupine
• vloga K2CO3 in KI
4. in 5. stopnja
• 4. stopnja – sinteza aldoksima in sledeča dehidracija do nitrila
• 5. stopnja – alkalna hidroliza estra
![Page 6: Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto • Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu • Opravljene](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022041623/5e40437e9d3a934f5f6e633f/html5/thumbnails/6.jpg)
30.11.2012
6
Načrtovanje sinteze
• preverimo dostopnost izhodnih spojin
• http://www.emolecules.com/
• če izhodna spojina ni dostopna, razmislimo oz. poiščemo v
literaturi, kako bi jo sintetizirali
• iskanje po ključnih besedah
• organske reakcije (http://www.organic-chemistry.org/)
• Web of Science (http://www.ctk.uni-lj.si/zbirke/)
• iskanje po strukturi molekule
• SciFinder Scholar (http://www.ctk.uni-lj.si/zbirke/SciFinder.html)
• iskanje alternativne sinteze
• Web of Science
• SciFinder Scholar
Retrosintezna analiza 1
![Page 7: Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto • Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu • Opravljene](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022041623/5e40437e9d3a934f5f6e633f/html5/thumbnails/7.jpg)
30.11.2012
7
Alternativna sinteza 1
Retrosintezna analiza 2
![Page 8: Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto • Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu • Opravljene](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022041623/5e40437e9d3a934f5f6e633f/html5/thumbnails/8.jpg)
30.11.2012
8
Alternativna sinteza 2
• 1. stopnja: sinteza t-butilnega estra – zaščita
• 2. stopnja: alkiliranje fenolne OH
• 3. stopnja: z nikljem katalizirano ariliranje tiazola (Yamamoto
etal, Chem. Eur. J. 2011, 17, 10113-10122)
• 4. stopnja: acidoliza – odščita t-Bu estra
SciFinder Scholar
• http://www.ctk.uni-lj.si/zbirke/SciFinder.html
• potrebna je registracija
![Page 9: Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto • Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu • Opravljene](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022041623/5e40437e9d3a934f5f6e633f/html5/thumbnails/9.jpg)
30.11.2012
9
SciFinder Scholar
SciFinder Scholar
![Page 10: Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto • Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu • Opravljene](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022041623/5e40437e9d3a934f5f6e633f/html5/thumbnails/10.jpg)
30.11.2012
10
SciFinder Scholar
SciFinder Scholar
![Page 11: Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto • Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu • Opravljene](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022041623/5e40437e9d3a934f5f6e633f/html5/thumbnails/11.jpg)
30.11.2012
11
SciFinder Scholar
SciFinder Scholar
![Page 12: Načrtovanje in sinteza učinkovin -VAJE · • Virtualno rešetanje in analiza vezave učinkovine v aktivno mesto • Kolokvija ni, je pa lahko kakšno vprašanje na izpitu • Opravljene](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022041623/5e40437e9d3a934f5f6e633f/html5/thumbnails/12.jpg)
30.11.2012
12
SciFinder Scholar