Najczęściej stosowane leki antyretrowirusowe, zmiana terapii monitorowanie leczenia,
description
Transcript of Najczęściej stosowane leki antyretrowirusowe, zmiana terapii monitorowanie leczenia,
Najczęściej stosowane leki antyretrowirusowe, zmiana terapii
monitorowanie leczenia,
dr med. Alicja Wiercińska-Drapało
• Kiedy leczyć????
• Swiss Cohort: Lepsza prognoza kiedy HAART rozpoczęty - CD4 >3501
• HOPS: Trend w kierunku niższej śmiertelności w grupie pacjentów włączanych do leczenia z CD4 351-5002
• ALIVE: Przeżywalność HIV+ IDUs zbliżona do HIV- IDU kiedy HAART rozpoczęty z CD4 >3503
1. Opravil M, et al. AIDS 2002; 2. Palella FJ, et al. Ann Intern Med 2003; 3. Wang C, et al. J Infect Dis 2004
Badania potwierdzające korzyści z wcześniejszego leczenia arv
Odsetek CD4 jest czynnikiem predykcyjnym przeżywalności w pacjentów
rozpoczynających HAART
• Badani:
– 1623, bez objawów AIDS rozpoczynających HAART (1996-2002)
• Odsetek CD4 % <15% u pacjentów z liczbą CD4 pomiędzy 200-350 jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym śmiertelności.
• Może być pomocny w określaniu czasu wyboru terapii
Moore D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 589.
Badanie ABCDE: wyniki w 96-tygodniu z zastosowaniem Efavirenzu
• Badanie otwarte
– 335 nieleczonych
• Wszyscy otrzymywali Efavirenz (600 mg 1xdz) + 3TC (150 mg 2xdz lub 300 mg 1xdz ) +
– Abacavir (300 mg 2xdz )
– Stawudyna (30 lub 40 mg 2xdz )
• Wyniki 96-tydz.
– Stawudyna
• Wyższa częstość lipoatrofii
• Gorsza odpowiedź wirusologiczna
– Abacavir
• Lepszy profil lipidowy
• Większa częstość chorób definiujących AIDS
0
20
40
60
80
100
Weeks
Pat
ien
ts (
%)
0 24 48 72 96
0
100
200
300
400
Weeks
Ch
ang
e F
rom
Bas
elin
e
60.9%*
47.5%
Abacavir + 3TC + EFV (n=115)Stavudine + 3TC + EFV (n=122)
Podzamczer D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 587.
294
263
Abacavir + 3TC + EFVStavudine + 3TC + EFV
ITT*P=0.05
OT
0 24 48 72 96
HIV RNA <50 copies/mL
CD4 Cell Gain (cells/mm3)
Porównanie kombinacji: Tenofovir (TDF), Emtricitabina (FTC) i Efavirenz (EFV) z Retrowir/3TC i EFV u dotychczas nieleczonych (Badanie 934 :tydzień 48)
a. p value = 0.002 b. p value = 0.016a. p value = 0.002 b. p value = 0.016 JR Arribas et al ICAR 2005, IAS 2005
Wyniki FTC/TDF (N=244) ZDV/3TC (243)
Liczba pacjentów <400 kopii 84% 73%a
Nieskuteczność leczenia (CD4)
16% 27%
Niepowodzenie wirusologiczne
2% 4%
„Rebound” <1% 3%
suboptymalna odpowiedź wirusologiczna
<1% <1%
Zgon <1% <1%
Przerwanie leczenia z powodu AE
4% 9%b
Przerwanie leczenia: inne powody
10% 14%
Terapia 3NRTI
J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Feb 1;41(2):154-159.
3 czy 4 leki w terapii pierwszorazowej?
4040 5050 6060 7070 8080 9090 100100
% % z z VL < 50 VL < 50 w w 4848 tygodniu tygodniu
Badania terapii arv gdzie >65% badanych
uzyskało wiremię< 50 kopii/mL
COMBINE (NVP+ZDV/3TC)COMBINE (NVP+ZDV/3TC)
2NN (NVP BID+d4T+3TC)2NN (NVP BID+d4T+3TC)
ZODIAC (EFV+ABC QD+3TC)ZODIAC (EFV+ABC QD+3TC)
M98-863 (LPV/r+d4T+3TC)M98-863 (LPV/r+d4T+3TC)
ZODIAC (EFV+ABC+3TC)ZODIAC (EFV+ABC+3TC)
CNA30024 (EFV+ZDV+3TC)CNA30024 (EFV+ZDV+3TC)
2NN (NVP QD+d4T+3TC)2NN (NVP QD+d4T+3TC)
2NN (EFV+d4T+3TC)2NN (EFV+d4T+3TC)
CNA30024 (EFV+ABC+3TC)CNA30024 (EFV+ABC+3TC)
M02-418 (LPV/r+FTC+TDF QD)M02-418 (LPV/r+FTC+TDF QD)
FTC301 (EFV+FTC+ddI QD)FTC301 (EFV+FTC+ddI QD)
DMP266-043 (EFV+D4T+3TC)DMP266-043 (EFV+D4T+3TC)
CLASS (EFV+ABC+3TC)CLASS (EFV+ABC+3TC)
ANRS 12-04 (EFV+ddI+3TC)ANRS 12-04 (EFV+ddI+3TC)
M97-720 (LPV/r+d4T+3TC)M97-720 (LPV/r+d4T+3TC)
Dart 1 (EFV+ddI-EC+3TC)Dart 1 (EFV+ddI-EC+3TC)
GS903 (EFV+d4T+3TC)GS903 (EFV+d4T+3TC)
GS903 (EFV+TDF+3TC)GS903 (EFV+TDF+3TC)
ANRS 091 (EFV+ddI+FTC)ANRS 091 (EFV+ddI+FTC)
Boosted PIBoosted PI
NNRTINNRTI
Bartlett JA et al., CROI 2005, Abstract 586.
Strategie oszczędzające NRTI
• NNRTI + PI(/r)• Podwójne PI(/r) • Monoterapia PI/r (Kaletra)
• NRTI –toksyczność
• Oporność wewnątrz klasy
Podstawy do stosowania terapii oszczędzającej NRTI
• toksyczność
– kwasica mleczanowa, hiperlaktatemia
– lipoatrofia
– inne objawy uboczne
• Oporność
• Opornośc + Toksyczność
Podwójne wzmacnianie z SQV/r
• Saquinavir/nelfinavir/r 1000/1250/100 mg 2xdz • Saquinavir/lopinavir/r 1000/400/100 mg 2xdz
• Saquinavir/fosamprenavir/r 1000/700/100–200 mg 2xdz
• Saquinavir/atazanavir/r 1600/300/100 mg 1xdz
Czy obecnie mają zastosowanie zestawy oszczędzające „NRTI” ???
Coraz więcej leków w grupie NRTI jest pozbawionych tego działnia (TDF, ABC, 3TC, FTC)
Ostatnie dane wykazały większa toksyczność PI/NNRTI np. LPV/r + EFV: głównie zaburzenia gospodarki lipidowej
Zestawy HAART u nieleczonych
49 badań terapii trójlekowej
– w latach 1994 - 2004
– 13,147 nieleczonych
Wyniki w 48 tygodniu
„Boosted PI” i NNRTI-zestawy lepsza odpowiedź wirusologiczna vs. NRTI i PI
– „Boosted PI” – największe zwiększenie liczby CD4 w porównaniu z wszystkimi klasami leków
Bartlett JA, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 586.
0
20
40
60
80
Triple Combination RegimensTriple Combination Regimens
HIV RNA <50 copies/mLHIV RNA <50 copies/mL
Pat
ien
ts (
%)
Pat
ien
ts (
%) 64%*64%*
44%44%
Boosted PI NNRTI NRTI PIBoosted PI NNRTI NRTI PI
64%*64%*
51%51%††
0
50
100
150
200
250
Ch
ang
e F
rom
Bas
elin
eC
han
ge
Fro
m B
asel
ine
209209‡‡
178178174174150150§§
Triple Combination RegimensTriple Combination RegimensBoosted PI NNRTI NRTI PIBoosted PI NNRTI NRTI PI
*P<0.01 vs NRTI*P<0.01 vs NRTI i i PI. PI.††PP<<0.05 vs PI.<<0.05 vs PI.‡‡PP<<0.003 vs NNRTI, NRTI, PI.0.003 vs NNRTI, NRTI, PI.§§PP<0.05 vs NNRTI <0.05 vs NNRTI ii PI. PI.
CD4 Cell Gain (cells/mmCD4 Cell Gain (cells/mm33))
Kiedy zmienić terapię?
ARV terapia u doświadczonych arv pacjentów
• Supresja wirusologiczna jest często problematyczna.
• NNRTIs rzadko użyteczne u doświadczonych pacjentów.
• Wybranie aktywnego NRTI – poprawa skuteczności.
• Boostowane PI’s lub podwójne PI są często przydatne
• Enfuvirtide!!
Zmiana terapii?• NNRTI- w zestawie :
– Ponieważ niska bariera genetyczna NNRI taki zestaw powinien być zmieniony po wykazaniu niepowodzenia wirusologicznego najlepiej po wykazaniu oporności
• PI-w zestawie based regimens:– PI’s z niską barierą genetyczną np.
nelfinavir –zmiana terapii – „Boosted” PI maja wyższą barierę
genetyczna – można obserwować
Terapia u „doświadczonych” pacjentów z trzema grupami leków
TRIAL FUZEON z aktywnym PI/r
TORO FUZEON + LPV/r
RESIST FUZEON + TPV/r
POWER FUZEON + TMC114/r
RESIST: Tipranavir + Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir
• Badanie otwarte – 1483 leczonych pacjentów
(NRTI, NNRTI, PI)• >2 PI
• HIV RNA >1000 kopii/mL
• Bez restrykcji CD4
• Wyniki w 24 tygodniu – Tipranavir + ritonavir lepsza
odpowiedź wirusologiczna • w ogólnej analizie
• W grupie pacjentów leczonych uprzednio Kaletrą lub z opornościa na kaletre
– Nie wykazano różnicy w grupie • Nie leczonych Kaletra lub
wrażliwych na Kaletre w czasie włączania
Cooper D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 560.
0
10
20
30
40
50Viral Load Reduction >1 logViral Load Reduction >1 log1010 copies/mL copies/mL
Pat
ien
ts (
%)
Pat
ien
ts (
%)
45%45%
New Ongoing OverallNew Ongoing Overall
36%36% 35%*35%*40%40%††
Lopinavir/Ritonavir Use at RandomizationLopinavir/Ritonavir Use at Randomization
Tipranavir/r Lopinavir/rTipranavir/r Lopinavir/r
11%11%
21%21%
0
10
20
30
40
50Viral Load Reduction >1 logViral Load Reduction >1 log1010 copies/mL copies/mL
Pat
ien
ts (
%)
Pat
ien
ts (
%)
46%46%
Susceptible Resistant OverallSusceptible Resistant Overall
40%40%36%*36%*
40%40%††
Lopinavir Genotypic AvailabilityLopinavir Genotypic Availability
Tipranavir/r Lopinavir/rTipranavir/r Lopinavir/r
13%13%
21%21%
Terapia u „doświadczonych” z potwierdzona lekoopornością
– Unikać dodania pojedynczego aktywnego leku NRTI
– Jeżeli nie ma aktywnych opcji terapeutycznych: kontynuować ten sam zestaw 3TC monoterapia Re-terapia zestawem wcześniej stosowanym
Mega HAART Nowe leki :TPV ;TMC 114 ;Leki w badaniach
Nie rekomendowane przerywanie terapii
Zmiana terapii u leczonych skutecznie
J Acquir Immune Defic Syndr. 2005 Jul 1;39(3):313-6.
Fischl M, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 162.
0
20
40
60
80
100
0 16 32 48 64 80 96 112 128 144 1600 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160Pat
ien
ts W
ith
ou
t E
nd
po
int
(%)
Pat
ien
ts W
ith
ou
t E
nd
po
int
(%)
WeekWeek
Time to Virologic Failure orTime to Virologic Failure orToxicity Related DiscontinuationToxicity Related Discontinuation
PP=0.0015=0.0015
Lopinavir/ritonavir + efavirenzLopinavir/ritonavir + efavirenz2 NRTIs + efavirenz2 NRTIs + efavirenz
• Badanie otwarte, prospektywne
– 236 pacjentów, leczonych skutecznie pierwszym zestawem leków włączani w zawansowneym stadium choroby
• CD4: 473 komórek /mm3
• HIV RNA: <200 copies/mL
• Bez uprzedniego niepowodzenia terapii lub oporności
• Zmiana na:
– Lopinavir/r + efavirenz (n=118)
– Efavirenz + 2 NRTIs (n=118)
• Zestaw oszczędzający PI
mniej niepowodzeń wirusologicznych
mniejszy odsetek przerwania z powodu
toksyczności
Zmiana terapii arv u leczonych skutecznie
Wyniki badania zmiany terapii u leczonych skutecznie c.d.
• 70% opacjentów utrzymywało HIV RNA <50 kopii /mL • Progresywny wzrost CD4 w obu grupach
• Zmiany metaboliczne – Lopinavir/ritonavir + efavirenz
• Wzroste stezenia lipidów (P<0.018)
– Efavirenz + 2 NRTIs• Wzrost stęzenia glukozy (P=0.053) i insuliny (P=0.040)
• Zmiana terapii utrzymywała skuteczność leczenia
Fischl M, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 162.
Zmniejsza się częstośc niepowodzeń Terapii Pierwszorazowej
0
10
20
30
40
50
Lampe F, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 593.
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002(n=162) (n=841) (n=763) (n=735) (n=575) (n=599) (n=468)
Year Started HAART
Virologic Failure in 6 to 12 Months
Pat
ien
ts (
%)
• Dane z 5 kohort obserwacyjnych (1996 to 2002)
• n=4,143– Niepowodzenie wirusologiczne
(HIV RNA >500 copies/mL) 6 do 12 months po rozpoczeciu ART. RT
• Częstość niepowodzeń wirusologicznych obniża się znacząco 1996 to 2002 (P<0.001)
• Zmniejszenie niepowodzeń wirusologicznych największe u:– Homoseksualistów
– Pacjentów starszych
– Z niższą wiremią
– Bez AIDS w czasie włączania do ART.
ITTITT
40%40%
34%34%
42%42%39%39%
31%31% 30%30%
25%25%
Antivir Ther. 2005;10(7):779-90.
Are specific antiretrovirals associated with an increased risk of discontinuation due to toxicities or patient/physician choice in patients with hepatitis C virus coinfection?
Mocroft A, Rockstroh J, Soriano V, Ledergerber B, Kirk O, Vinogradova E, Reiss P, Katlama C, Phillips AN, Lundgren JD; EuroSIDA Study Group.
Pacjenci zakażeni HCV mają częściej przerywane terapie ze względu na toskyczność leków w porównaniu z grupa pacjentów bez HCV
Nie wykazano różnic istotnie statystycznych pomiędzy stosowanymi lekami a częstościa działań ubocznych w grupie pacjentów zakażonych HCV.
2005 ARV Guidelines: Główne zmiany od września 2004
1. podwyższony próg wiremii HIV RNA z 55,000 do 100,000 kopii/mL
2. Stawudyna przeniesiona do zestwów alternatywnych
3. Emtricitabine dodana jako lek preferowany w PI i NNRTI zestawach
4. Nevirapine NIE rekomendowana do leczenia u kobiet z CD4 > 250 i
mężczyzn z CD4 > 400
5. Rifampicyna nie może być używana bezpiecznie z boostowanymi r/PI
6. Tenofovir + Didanosine nie powinno być używane
7. Kaletra 1 x dziennie dodana do leczenia ARV „naiwnych”
Czynniki wpływające na decyzje o wyborze terapii arv (indywidualizowanie terapii)
• współwystępowanie innych chorób, lub podwyższone ryzyko ich wystąpienia – gruźlica, choroby wątroby, depresja, choroby serca,
• przystawalność do leczenia
• dogodne dawkowanie,
• potencjalne działania uboczne, interakcje z innymi lekami
• uprzednie leczenie, liczba CD4;
• płeć
• możliwość ciąży.
Idealne: przed włączaniem do leczenia i co 3-6 miesięcy
Liczba CD4 co 3-6 miesięcy lub ze wskazań klinicznych
Badanie kliniczne oraz morfologia, glikemia, profil lipidowy
Pozostałe badania w zależności od stosowanych leków np. wydolność nerek u leczonych tenofovirem
Monitorowanie terapii
Nie ma leku idealnego
Nie ma terapii idealnej
Nie ma idealnego czasu włączania terapii
•Nie ma dotychczas kontrolowanych badań w pacjentów naive które wykazywałyby wyższość PI boostowanych nad schematami zawierającymi NNRTI.
Najistotniejsze indywidualizowanie terapii
Podsumowanie:
Problemy terapii na 2006 r
Nowe zakażenia z lekoopornością – eliminacja wielu leków
Dyskusja- włączenie do leczenia
• Uwzględnić % CD4 jako wskaźnik do rozpoczęcia terapii ARV
• gł. u chorych po splenektomii
• Konieczność zapewnienia finansowania oznaczeń wiremii i CD4
Dyskusja -Preferowane zestawy leków przy rozpoczynaniu terapii
ARV
• Jak w rekomendacjach DHHS
Dyskusja – NNRTI czy PI przy rozpoczynaniu terapii
• Bez preferencji
Dyskusja cd – inne schematy terapeutyczne przy rozpoczynaniu
ARV• Tylko w przypadkach uzasadnionych
klinicznie, gdy nie mogą być stosowane „standardowe” schematy terapeutyczne
Dyskusja cd – zmiana terapii skutecznej wirusologicznie
• Jak było przedstawione
Dyskusja cd – zmiana terapii skutecznej wirusologicznie
• Jak było przedstawione