Nab-paclitaxel : La pratica clinica. Malgrado i progressi compiuti nell’ambito del trattamento...

nab-paclitaxel: La pratica clinica

Malgrado i progressi compiuti nell’ambito del trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico, esistono necessità mediche non ancora soddisfatte, fra cui:

• Tassi più alti di sopravvivenza globale, dato che la maggior parte delle pazienti manifesta una progressione della malattia, malgrado le terapie disponibili in commercio• Compromissione minore della qualità di vita durante il

trattamento, in associazione a un aumento del livello di soddisfazione della paziente

Il carcinoma mammario metastatico oggi

Malgrado i progressi compiuti nell’ambito del trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico, esistono necessità mediche non ancora soddisfatte, fra cui:

• Miglioramento dell’indice terapeutico, aumentando l’efficacia e riducendo la tossicità dei farmaci• Migliore comprensione dei profili delle pazienti, terapie

appropriate, specialmente con molecole nuove

Il carcinoma mammario metastatico oggi

Obiettivi del trattamento in MBC

N 1 Cure No single drug or combination cures MBC

N 2 Prolong Survival Few drugs or combinations have proved the capacity to prolong overall survival of MBC

N 3 Improve QoL Hormones better therapeutic index than ChemotherapyChemo combos more effective, but more toxic than single agentTargeted treatment improve Chemo

Symptom relief

Prevent complications of MBC

Minimize AEs from treatments

Palliative

Informazioni necessarie per la scelta del trattamento

• Età e comorbidità• Estensione della Malattia• Organi Coinvolti• Caratteristiche Biologiche (neoplasia primaria e/o

metastasi): ER, PgR, HER2• DFS• Precedenti trattamenti• Preferenze della paziente

Months

60483624120

Cum

ulat

ive S

urviv

al

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

1995-2000

1990-1994

1985-1989

1980-1984

1974-1979

Survival of Patients with Metastatic Breast Cancer 1974 - 2000

Giordano SH, et al, Cancer 100:44-52, 2004

0

5

10

15

20

25

30

1950s 1960s 1970s 1980s 1990s

No

. Dru

gs

Av

aila

ble

Caratterizzazione Biologica e Carcinoma Mammario

Metastatico

Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes

• 3726 patients• Median follow-up time 14.8 years• Diagnosed between 1986 and 1992• Referred to the British Columbia Cancer Agency• Archive Tissue Available

H Kennecke, JCO 2010

ER/PR Ki67 HER2 EGFR and CK 5/6

Luminal A ER and/or PR positive

< 14% negative -

Luminal B ER and/or PR positive

> 14% negative -

Luminal/HER2 ER and/or PR positive

- positive -

HER2 enriched negative - positive -

Basal Like negative - negative EGFR and/or CK 5/6 positive

TN non basal negative - negative EGFR and CK 5/6 negative



Ten-year Survival

Median Duration of Survival from mts (years)

15-year distant relapse rate

Luminal A 70% 2.2 27.8%

Luminal B 54.4% 1.6 42.9%

Luminal/HER2 46.1% 1.3 47.9%

HER2 enriched 48.1% 0.7 51.4%

Basal Like 52.6% 0.5 43.1%

TN non basal 62.6% 0.9 35.1%



Brain Liver Lung Bone Distant Nodes

Pleura /peritoneum

Luminal A 7.6 28.6 23.8 66.6 15.9 28.2

Luminal B 10.8 32.0 30.4 71.4 23.3 35.2

Luminal/HER2 15.4 44.4 36.8 65.0 22.2 34.2

HER2 enriched 28.7 45.6 47.1 59.6 25.0 31.6

Basal Like 25.2 21.4 42.8 39.0 39.6 29.6

TN non basal 22.0 32.1 35.8 43.1 35.8 28.4

Frequency among pts who developed mts(%)

Pearson’s Chi-square test showed p <0.001 in all cases



Le Linee-Guida: nab-paclitaxel e altri taxani

• Paclitaxel viene raccomandato in prima linea in monoterapia o in associazione a bevacizumab

• Raccomandato anche l’utilizzo di nab paclitaxel alla posologia di 100-150 mg/m2 ev ai giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni, o alla posologia di 260 mg/m2 ev ogni 21 giorni

• Terapia di prima linea con paclitaxel settimale in monoterapia, paclitaxel associato ad antraciclina (doxorubicina, epirubicina), a gemcitabina, vinorelbina o carboplatino.

• Le Linee-guida ESMO suggeriscono anche l’impiego del nuovo farmaco nab-paclitaxel

Nell’aggiornamento 2010 delle linee guida AIOM nab paclitaxel è statoinserito tra i farmaci molto attivi in monoterapia; si sottolinea infatti che nab paclitaxel ha dimostrato di migliorare significativamente la percentuale di risposte obiettive, TTP e OS nelle donne con carcinoma mammario metastatico rispetto a paclitaxel disciolto in solvente

Linee-Guida AIOM e nab-paclitaxel

Tra le più recenti novità terapeutiche, le

Linee Guida AIOM citano nab-paclitaxel:

• “Nab-paclitaxel, una formulazione di

paclitaxel a nanoparticelle legate ad albumina

senza solventi chimici e che pertanto non

richiede una premedicazione, ha migliorato

significativamente la percentuale di risposte

obiettive, il tempo alla progressione e la

sopravvivenza globale rispetto a paclitaxel in

uno studio di fase III”

NCCN: Linee-guida MBC

HERCEPTIN Exposed

AnthracyclinesDoxorubicinDoxorubicin

Pegylated Liposomal Doxorubicin

Pegylated Liposomal Doxorubicin

EpirubicinEpirubicin

TaxanesPaclitaxelPaclitaxel

Albumin-bound Paclitaxel

DocetaxelDocetaxel

Anti-metabolites

GemcitabineGemcitabine

CapecitabineCapecitabine

Combo/Other

VinorelbineVinorelbine

FAC/CAFFAC/CAF

FECFEC

ACAC

ATAT

CMFCMF

DCDC

GPGP

OtherOther

First Line (Herceptin Naïve)

Herceptin + Paclitaxel +/- Carboplatin

Herceptin + Paclitaxel +/- Carboplatin

Herceptin + DocetaxelHerceptin + Docetaxel

Herceptin + VinorelbineHerceptin + Vinorelbine

Herceptin + CapecitabineHerceptin + Capecitabine

Capecitabine + lapatinibCapecitabine + lapatinib

Herceptin + CapecitabineHerceptin + Capecitabine

Herceptin + lapatinibHerceptin + lapatinib

Herceptin + HER2- recommended therapy

Herceptin + HER2- recommended therapy

HER2 +HER2 +HER2 -HER2 -Relatively clearer guidance for

HER2+ patientsRelatively clearer guidance for

HER2+ patients16 preferred single agents/combinations listed

with no sequencing guidance16 preferred single agents/combinations listed

with no sequencing guidance

BevacizumabBevacizumab

No compelling evidence that combination regimens are superior to sequential agentsNo compelling evidence that combination regimens are superior to sequential agents

NCCN: nab-paclitaxel tra le monochemioterapie raccomandate in prima linea

Sequential preferred

Taxanes

“nab-paclitaxel non è semplicemente un altro taxano: è la prima chemioterapia target

che rappresenta un passo avanti per il trattamento delle pazienti affette

da carcinoma mammario metastatico”

Piccart M., nab™-Paclitaxel: A Targeted Chemotherapy to Improve Outcomes in Metastatic Breast Cancer, APJOH 2009.

nab-paclitaxel e Tecnologia nab™

nab-paclitaxel:una chemioterapia mirata

• il nab-paclitaxel, grazie alla tecnologia nab sfrutta le proprietà peculiari di trasporto dell’albumina (gp60, CAV-1 e SPARC) per rilasciare alte concentrazioni di farmaci direttamente nel tumore

Dissociazione in singoli complessi paclitaxel-albumina

Citotossico: paclitaxel

Albumina

130 nm

nab-paclitaxel: meccanismo d’azione

nab-paclitaxel è la prima nano-chemioterapia target1

Dissociazione in singolicomplessi di paclitaxel albuminaDissociazione in singolicomplessi di paclitaxel albumina

Legame recettoriale attivo e mirato tra paclitaxel albumina e recettori gp60, con attivazione di caveolina-1

Legame recettoriale attivo e mirato tra paclitaxel albumina e recettori gp60, con attivazione di caveolina-1

Incremento della transcitosi attraverso le membrane cellulari endotelialiIncremento della transcitosi attraverso le membrane cellulari endoteliali

Incremento dell’accumulo a livello tumorale di paclitaxel albumina attraverso il legame con la proteina SPARC

Incremento dell’accumulo a livello tumorale di paclitaxel albumina attraverso il legame con la proteina SPARC

1. Piccart M., APJOH 2009.

Differenze tra nab-paclitaxel e gli altri taxani

Parametri Paclitaxel Docetaxel nab-paclitaxel

Formulazione

Solvente

Cremophor e Ethanol Tween 80 e Ethanol Solvent free

Premedicazione Corticosteroidi

Antistaminici

H2 Antagonisti

Corticosteroidi Non richiesta

Dose & efficacia Più basse dosi richieste Più basse dosi richieste Più alte dosi possibili

Reazioni

Ipersensitività

Secondarie a solvente Secondarie a solvente Ridotte

Tempo di Infusione 3 ore 1 ora ~30 minuti

IV tubing Non-PVC tubing Non-PVC tubing PVC or non-PVC tubing

nab-paclitaxel, da febbraio 2011 anche in Italia

Testo testo

1 febbraio 2011

TUMORE DEL SENO, APPROVATA LA RIMBORSABILITÀ DI PACLITAXEL ALBUMINA

È disponibile anche in Italia paclitaxel albumina (nab-paclitaxel, formulazione di paclitaxel legato

all’albumina in nanoparticelle privo di solventi) per il trattamento del tumore metastatico della

mammella in pazienti adulte nelle quali il trattamento di prima linea per la malattia metastatica ha

fallito e la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata. Il farmaco è già stato

approvato dall’EMA e il regime di rimborsabilità (in fascia H) è stabilito nella Gazzetta Ufficiale

del 14 ottobre 2010. Il nuovo farmaco è soggetto a prescrizione limitativa, utilizzabile

esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile (OSP) al dosaggio

unico di 100 mg.

GU nab-paclitaxel (14/10/2010)

Nuova GU nab-paclitaxel (13/05/2011)

La monoterapia con nab-paclitaxel è indicata nel trattamento del tumore metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata

nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated

nab-paclitaxel is indicated for the treatment of breast cancer after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant chemotherapy. Prior therapy should have included an anthracycline unless clinically contraindicated

nab-paclitaxel: Indicazioni a confronto USA – EU - Italia

Studio Braccio Sperimentale

Braccio Standard

End-point

Pazienti

Gradishar,

Fase III

NAB-P;260 mg/mq q3W

Paclitaxel175 mg/mq q3w

ORR 1-2+ linea trattamento;Antracicline pretrattamentoNo pretrattamento taxani

Gradishar,

Fase II rand

NAB-P300 mg/mq q3w100 mg/mq 3q4w150 mg/mq 3q4w

Docetaxel100mg/mq q3w

ORR 1 linea;Nessun pretrattamento;Adiuvante un anno prima

CALGB/NCCTG

Fase III

NAB-P 150 mg/mq qw+ Bevacizumab

Paclitaxel90 mg/mq qw+ Bevacizumab

Ixabepilone16 mg/mq qw+ Bevacizumab

PFS Localmente avanzato;1 linea metastatico

Studi in malattia metastatica

nab-Paclitaxel - studi di combinazione

Dual

Phase IIopen-label

n=50first-line

+ gemcitabine Roy et al. Ann Oncol 2009;20:449–453

Phase II n=50first-line

+ capecitabine Somer et al. Presented at ASCO Meeting 2007; Abstract 1053

Phase II Dose comparison

Target n=225first-line

+ bevacizumab Conlin et al. Presented at ASCO 2009; Abstract 1006


+ bevacizumab Danso et al. Presented at ASCO Meeting 2008; Abstract 1075

Retrospective subgroup analysis

n=40heavily pretreated

+ bevacizumab Link et al. Clin Breast Cancer 2007;7: 779–783

Phase II n. 72first line

+ trastuzumab Mirtsching et al. Clin Breast Cancer 2011; 1-8

Triple


+ gemcitabine + bevacizumab Lobo, Gluck et al. Breast Cancer Res 2010; 123: 427-435

Phase II Target n=50HER2+ve

+ carboplatin + trastuzumab Conlin et al. Clin Breast Cancer 2010; 281-7

*nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. The recommended dose of nab-paclitaxel is 260 mg/m2 administered intravenously over 30 minutes every nab-paclitaxel is not approved for use in combination chemotherapy

*nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. The recommended dose of nab-paclitaxel is 260 mg/m2 administered intravenously over 30 minutes every nab-paclitaxel is not approved for use in combination chemotherapy

Conlin Conlin Lobo Roy Somer

N 50 73 78 29 50 50

mg/m2 100 q1w 260 q3w 130 q1w 150 q2w 125 q1w 125 q1w

Partner Drug Carbo Her Bev Bev Gem Bev Gem Xel

Age 52.0 < 65 < 65 54.0 56.0 59.0

ORR 63% 44% 46% 75.9% 50% 60.9%

CR 9% 1% 1% 27.6% 8% 4.3%

PR 54% 43% 45% 48.3% 42% 56.5%

PFS 16.6 mo NR NR 10.4 mo 7.9 mo 270 days

TTP NR 7.7 mo 9.0 mo NR NR NR

OS NR NR NR Not reached Not reached Not reached

Toxicities (Grade 3 + 4 only)

ANC 50% 2% FN 0% FN 1% 55% 10%

PLT 3% NR NR 1% 12% NR

PN 3% 30% 39% 1% 6% NR

Fatigue 16% 16% 17% 0% 29% 9%

nab-paclitaxel in MBC – Synoptic Table

*nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. The recommended dose of nab-paclitaxel is 260 mg/m2 administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks. nab-paclitaxel is not approved for use in first-line chemotherapy, weekly regimen or combination chemotherapy

*nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. The recommended dose of nab-paclitaxel is 260 mg/m2 administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks. nab-paclitaxel is not approved for use in first-line chemotherapy, weekly regimen or combination chemotherapy

Posizionamento di nab-paclitaxel

Proposte

HER2 positivity as a major driver in the Decision Making Process

Green BOX = interesting results for nab-paclitaxel

Blue BOX = nab-paclitaxel as studied in the Gradishar Trial and interesting results for combinations

HER2 negativity corresponds to a major heterogeneity

The dilemma of choosing CT for HER2-/HR+

* Adjuvant Taxane stopped at least 6 months before ** If not previously employed in first line

Green BOX = interesting results for nab-paclitaxelBlue BOX = nab-paclitaxel as studied in the Gradishar Trial and interesting results for combinations

HER2 -/ HR +/ Candidate for

Chemotherapy

Rapid Control of the Disease Growth is Needed

No Adjuvant CT or CMF

Anthra/taxaneAnthracycline

Taxane (incl nab-paclitaxel) +/- Antimetabolite

nab-paclitaxelCapecitabine and /or

Vinorelbine **

Adjuvant Anthracyclines


Anthracyclines rechallengeTaxane (incl nab-paclitaxel) +

BevaCapecitabine and/or Vinorelbine

nab-paclitaxell

Antrhacycline Rechallengenab-paclitaxel

Capecitabine and or Vinorelbine **

Adjuvant Anthracyclines and

Taxanes

Anthacycline RechallengeTaxane Rechallenge (+/- Beva)

Capecitabine and or Vinorelbinenab-paclitaxel (+/-Beva)*

Anthacycline Rechallengenab-paclitaxel

Capecitabine and or Vinorelbine**

Rapid Control of the Disease Growth is NOT Needed

The dilemma of choosing CT for HER2-/HR+

* Adjuvant Taxane

stopped at least 6 months before

** If not previously

employed in first line

Green BOX = interesting results for

nab-paclitaxel

Blue BOX = nab-

paclitaxel as studied in the

Gradishar Trial and

interesting results for

combinations

HER2 -/ HR +/ Candidate for

Chemotherapy

Rapid Control of the Disease Growth is

NOT Needed

No Adjuvant CT or CMF

MonoCT (anthra, taxane*, vinorelbine,

capecitabine)nab-paclitaxel

MonoCT (nab-paclitaxel,

vinorelbine, capecitabine)**


MonoCT (taxane, vinorelbine,

capecitabine)nab-paclitaxel

MonoCT (nab-paclitaxel, vinorelbine,

capecitabine)**

Adjuvant Anthracyclines and

Taxanes

MonoCT (vinorelbine, capecitabine)

nab-paclitaxel*

MonoCT (nab-paclitaxel, vinorelbine,

capecitabine)**

Rapid Control of the Disease

Growth is Needed

“Triple Negative” MBC

* Adjuvant Taxane

stopped at least 6 months before

** If not previously

employed in first line

Blue BOX =

nab-paclitaxel as studied in the

Gradishar Trial and

interesting results for

combinations

HER2 -/ HR-

No adjuvant CT or CMF

Anthra/taxaneAnthracycline

Taxane (incl nab-paclitaxel) +/-

Antimetabolite

nab-paclitaxelCapecitabine

and /or Vinorelbine **



Anthracyclines rechallengeTaxane (incl nab-paclitaxel) +

BevaCapecitabine and/or Vinorelbine

nab-paclitaxel

Antrhacycline Rechallengenab-paclitaxel

Capecitabine and or Vinorelbine **

Adjuvant Anthhracyclines and Taxanes

Anthacycline RechallengeTaxane Rechallenge (+/-

Beva)Capecitabine and or

Vinorelbinenab-paclitaxel (+/-Beva)*

Anthacycline Rechallenge

nab-paclitaxelCapecitabine and or

Vinorelbine**

Dose Raccomandata

Ogni flacone contiene 100mg nab-paclitaxel

e 900mg albumina umana

nab-paclitaxel 260 mg/m2 IV

in 30 minuti ogni 3 settimane

nab-paclitaxel: NO SCHEDA

AIFA

nab-paclitaxel: modalità di somministrazione

Informazioni perla somministrazione

• La soluzione ricostituita è una soluzione lattescente omogenea

• Stabilità 8 ore (temperatura ambiente o refrigerata)

• Infusione in 30 minuti; set d’infusione solo con normali soluzioni saline

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