KIsA İrıüN niı,cisi

1. rnşrcnİ rrgıİ trnüxtrıı nııCETAFLU FORTE Film Tablet

2. x,rr,İrnrir vrc x.lNrİrarir nir,rcşİıvı

Etkin madde: Her bir film tabletParasetamol 650 mgFenilefrin hidroklorür .... .

Klorfeniramin maleat . ....l0 mg4mg

ıçenr.

Yardımcı maddeler: Yardımcı maddeler için 6.1'ebakınız.

3. F'ARMASÖTiK FoRM

Film tabletMavirenkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLiNİKÖzrcr,r,irg,rcn

4. 1.Terapötik endikasyonlarCETAFLU FORTE, grip Ve soğuk algınlığına bağlı ağrı, ateş Ve nezleninsemptomatik tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozolojiAJygulama sıklığı ve süresi12 yaşın üzerindeki çocuklar ve yetişkinlerde:

Her 6 saatte 1 tablet kullanıhr

Hastanın durumuna göre, doktorun gerekli gördüğü durumlarda her 4 saatte 1

tablet kullan ı labili r. Gü n d e 6 tabletten fazla kullı anı lmam al ı d ı r.

5 günden uzun süreli kullanllmamahdlr

Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2 g'ıaşmamasl gereklidir (3 tablet).

Uygulama şek|ioral yoldan kullanılır

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek lKaraciğer yetmezliğiCETAFLU FORTE, karaciğer veya böbrek yetmezllği olan hastalarda kullanılırken dikkatliolunmalıdır. CETAFLU FORTE şiddetli karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalardakontrendikedir.

1 114

Pediyatrik popülasyonCETAFLU FORTE, 12 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır

Geriyatrik popülasyonCETAFLU FoRTE' un yaş l ı larda kullan ımı araştı rı lmamı ştır

DiğerAlkol alan kişilerde günlük alınan parasetamol dozunun 2 g'ı aşmaması gereklidir (bkz.4.4. Özel kullanım uyarlları ve önlemleri).

4.3. KontrendikasyonlarCETAFLU FORTE, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:ı Etkin maddeler veya diğer adrenerjik ilaçlara veya içerdiği maddelerden herhangi

birine karşl aşırı duyarlılıkı Şiddetli kalp-damar, karaciğer (Child-Pugh kategorisi > 9) veya böbrek hastalığı

ı Şiddetli hipeıtansiyon ve taşikardinin eşlik ettiği hastallklar

ı Koroner arter hastalığı

ı Miksiyon sonrasl mesanede bir miktar idrarın kaldığı, prostat adenomu

ı Mesane boynunda obstrüksiyon

. Piloroduodenal obstrüksiyon

ı Stenoz yapan peptik ülser

o Akciğer hastalıkları (astım dahil)

ı Dar açılı glokom

. G-6PD (glukoz-6-fosfat dehidrojenaz) eksikliğiı Epilepsi

ı Gebelik ve laktasyon (BkZ.4.6. Gebelik ve laktasyon)

o 12 yaşln altındaki çocuklarda

4.4. Ozel kullanım uyarıları ve önlemleriAnemisi olanlar, akciğer hastalarl, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardadoktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır. Önceden ınevcut hepatik hastalığı bulunanhastalar için, yüksek dozda Veya uzun süreli tedaviler esnasında periyodik arallklarlakaraciğer fonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <

l0 ml/dk) halinde, dokİorun parasetamol kullanımının yararlrisk oranlnl dikkatledeğerlendirmesi gerekir.Doz ayarlaması yapılmalı ve hasta kesintisiz izlenmelidir.. Önerilen doz aşılmamalı Veya ardarda 5 günden daha uzun süre

kullanılmamalıdır. Yiiksek d'oz parasetamol ve bu arada uzunca bir sijre içerİsİndekullanıIan toplam dozun yiiksek olması; İrreversİbl karaciğer yetersizliğiyle birlikteanaljeziklere bağlı nefropati gelişmesİne neden olabilir. Hastalar hu İIacıkullanırken, parasetamol içeren daha başka üriinler kullanmamalqrı konusundauyarılmalıdırlar.

o Parasetamol erişkİnlerde kronik günlİik dozlarda karaciğer hosorına neden olabilİr.ı Parasetamolün alkolle birlikte kullanılması karaciğer hasarına neden olabileceğinden

bu ürün kullanılırken alkollü içecekler içilmemelidir.ı Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılııalıdır. Alkol alan kişilerde

2 t14

hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2 g'ı aşmamasıgereklidir.

ı Parasetamol akut yüksek dozda karaciğer toksisitesine neden olur.ı Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikayesi olanlarda, kullanımın

ilk dozunda veya tekrarlayan dozlarnda deride kızarıklık, dökünti.i veya bir derireaksiyonu oluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacınkullanımının bırakılması ve alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamolile deri reaksiyonu gözlenen kişi bir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka birilacı kullanmamalıdır. Bu durum, ciddi ve ölümle sonuçlanabilen Steven JohnsonSendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve akut genera|ize el<z'antematözpüstüloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına neden olabilmektedir.

ı Bir yıl boyunca günlük terapötik parasetamol dozları alan bir hastada hepatik nekroz vedaha kısa süreli olarak aşırı doz kullanan bir hastada karaciğer hasarı bildirilmiştir.1248 saat içinde karaciğer enzimleri yükselebilir ve protrombin zamanı uzayabiIir. Ancakklinik semptomlar dozun allnmasından l-6 gün sonraslna kadar görülmeyebilir.

. Hepatotoksisite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlardaya da daha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği(Child-Pugh kategorisi <9) olan hastal ar, parasetam olü dikkatli kul l anmal ı dırlar.

ı Terapötik dozlarda parasetamol uygulaınası sırasında serum alanin aıninotransferaz(ALT) düzeyi yükselebilir.

o Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi arffıran ve hepatik glutatyonrezervini azaltan ilaçları eş zamanIı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitusgibi çeşitli durumlar hepatik toksisite riskinde artışa neden olabilir.

ı Yüksek dozlarda parasetamolün uzun süreli kullanılmasl böbrek hasarına neden olabilir.. Glukoz 6 fosfat dehidrojenaz eksikliği olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Seyrek olarak

hemoliz vakaları görülebilir.ı Gilbert sendromu olan hastaların parasetamol kullanmasl, sarılık gibi klinik

semptomlara ve daha belirgin hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bu nedenle, buhastal ar parasetamolü dikkatl i ku l I anmal ıdırl ar.

ı Miyokardın sempatomimetik ilaçlara karşı duyarlılığını artırananesteziklerin kullanıldığı durumlarda fenilefrin içeren preparatlar kullanılmamalıdır.

ı Fenilefrinin olasl vazokonstriktif etkisi nedeniyle, kardiyovasküler hastalığı olan70 yaşın üstündeki hastalarda dikkatli olmak gerekir.

o Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu Veya Torsades dePointes hastaların da kullan ımın dan kaçın ı lmalı d ır.

o Kardiyovaskülersistem hastalıklarıı Bronşiyal astımı Serebralaterosklerozo Diabetes Mellitusı Hipertansiyon. idiyopatikortostatikhipotansiyonı Feokromositomaı Prostat hipertrofısiı Tiroid fonksiyon bozukluklarında kullanımından kaçınılmalıdır.. CETAFLU FORTE,72 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır.ı J günden uzun süreli kullanılmamalıdır. Akut alevlenmeler dışında fenilefrin

kronik rinit tedavisinde kullanı lmamahd ır.

3114

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriParasetamolParasetamolün ilaç-ilaç etkileşimleı'i genellikle minördür ve ancak, diğer ilacın terapötikindeksi düşük (örneğin varfarin ve kumarin) ya da antikonvülsif ilaç olması durumundaönem kazanır.

Parasetamolün non steroidal antienflamatuar ilaçlarla (NSAD birlikte kulIanllması,NSAi'ların böbreklerdeki olumsuz etkilerini arttlrabilir.

Birden fazla ağrı kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaçınılması önerilmektedir. Bununhastaya ekstra bir fayda sağladığını gösteren çok az kanıt vardır ve genelde istenmeyenetkilerde aıtışa yol açmaktadır

Parasetamol iIe, kafein ve opiatlar gibi diğer analjezikler arasında farmakodinamiketki leşim ler bu l unmuştur.

Probenesid, parasetamolün metabol izmasın ı en geller

Güncel veriler, parasetamoIün hepatotoksisitesininkarbaınazepin gibi antiepileptik ilaçlarla birliktedesteklemektedir.

fenobarbital, fenitoin veyakullanıldığında artmadığını

Tüberküloz tedavisinde kullanılan rifampisin Ve isoniazid, parasetamolün karaciğerüzerindeki toksik etkisini artırır.

Parasetamol ve zidovudinin özellikle kronik tedavi süresince birlikte kullanılması nötropeniinsidansında artışa yol açabilir. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol zidovudinile birlikte alınmamalıdır.

Parasetamol (veya metabolitleri), K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörü sentezinde roloynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındakietkileşimler, "uluslararası normalleştirilmiş oran" (International Normalized Ratio, INR)değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir aıtışa neden olabilir. Bu nedenle, oralantikoagülan kullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olmadan uzun süreli parasetamolkullanmamalldırlar.

Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçIar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin,vb.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sebep olanilaçların tek başına kullanıldığında zararslz olan parasetamol dozlarıyla eşzamanlıkullanımı karaciğer hasarına yol açabiIir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlardabile parasetamol aIınması da karaciğer hasarına neden oIabilir.

Parasetamolün kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanılması, koloramfenikolünyarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayıslyla bu ilacın toksisite riskini arffırabilir.

S-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron,farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.

Propantelin gibi mide boşa|masını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş eınilmesine vedolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.

4114

Metoklopramid gibi mide boşalmasınl hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlıeınilmesine ve dolayısıyla parasetaınolün etkisinin daha hız|ı başlamasına neden olabilir.Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperion ile artabilir ve kolestiramin iIeazalabilir.

St. John's Wort (Hypericum perforatuın _ Sarl kantaron) parasetalnolün kan düzeyleriniazaltabllir.

Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.

Fenilefrin hidroklorürFenilefrin; monoamin oksidaz (MAo) inhibit<ırleri (maklobeınid dahil), alfa- ve beta-blokerler ve antihipertansifler (debrisokin, guanetidin, rezerpin), fenotiyazin tipiantihistaminler (ömeğin prometazin), bronkodilatör sempatomimetikler, trisiklikantidepressanlar (ömeğin imipramin, amitriptilin), guanetidin ya da atropin, dijitalis,Rauwolfia aIkaloidleri, indometazin, metildopa, diğer santral sinir sistemi uyarıcıları veolasılıkla teofi linle etkileşime girebi lnıe potansiyel ine sahiptir.

oksitosik ilaçlarla birlikte kullanılan fenilefrinin pressör etkisinin arftığl, bazı genelanestetiklerle birlikte kullanılan fenilefrinin ender de olsa aritmi riski o|uşturduğubildirilmiştir. intravenöz ergo alkaloidi (Ergotamin ve metilserjit) kullanan lıastalarda kanbasıncının aşırı yükselme olasılığı vardlr. Digoksin ve kardiyak glikozitler dizensiz kalp atışıve kalp krizi riskini arttırır.

Klorfeniramin maleatKlorfeniramin, santral etkili ilaçların (sempatomimetikler, antidepresanlar) etkileriniartırabilir.

Alkol, barbitüratlar, hipnotikler, opioid analjezikler, anksiyolitikler ve antipsikotikler gibisantral sinir sistemi depresanlarının etkilerini aftırabilir. Atropin, trisiklik antidepresanlar veMAo inhibitörlerinin antimuskarinik etkilerini aıttırabilir. Klorfeniramin, fenitoinmetabolizmasını inhibe eder, bu nedenle fenitoin toksisitesine neden olabilir.Antihistaminikler derideki histamin yanıtlnı baskılayabileceği için alerji testleri yapılmadanbirkaç gün önce kesilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarlDoğum kontrolü (Kontrasepsiyon)CETAFLU FoRTE'un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolüüzerinde etkisi için çahşma bulunmamaktadır.

Gebelik dönemiCETAFLU FoRTE'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya dadoğum Sonrasl gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. insanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir.

CETAFLU FORTE, gerekli olmadı kça gebelik döneminde kullan ı lmamalı dı r

5114

Laktasyon dönemiCETAFLU FORTE gerekli olmad ıkça emzirme döneminde kullanılmamalıdlr

Ureme yeteneği (Fertilite)CETAFLU FoRTE'un üreme yeteneği üzerine etkisi ile ilgili klinik çalışma yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerCETAFLU FORTE uyuşukluğa neden olabilir. Bu nedenle hastalar araç veya makinekullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Uyku hali, sedatifler,trankilizanlarve alkollü içeceklerin kull an ım ıyla artabilir.

4.8. istenmeyen etkilerUyuşukluk, sersemlik, ağız veya boğaz kuruluğu, baş ağrısı, uykusuzluk, irritabilite veasabiyet, taşikardi ve palpitasyonlar, en sık bildirilen yan etkilerdir. Özellikle çocuklarda,bazen huzursuzluk ve uyku bozuklukları ortaya çıkabilir.

Kabızlık, ishal veya şişkinlik dahil gastrointestinal bozukluklar görülebilir; bulantı ve kusmabildirilmiştir.

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygln (2lll0); yaygn (>l/l00 ila <1/l0); yaygın olmayan (>l/l.000 ila<l/100); seyrek (>l/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/l0.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor)

ParasetamolParasetamolün istenmeyen etkileri genellikle hafiftir. l0 g'ın üzerinde aIınması durumundatoksisite görülmesi muhtemeldir.

Kan ve lenf sistemi hastalıklarıSeyrek: Çok miktarda alındığında anemi, methemoglobinemi, uzun süreli kullanımdahemolitik anemiye bağlı trombositopeni, trombositopenik purpura, lökopeni, nötropeni vepansitopeni gibi kan Saylm değişiklikleri

Bu yan etkiler parasetamol ile neden-sonuç ilişkisi içinde değildirÇok seyrek: Agranülositoz

Bağışıklık sistemi h astalıklarıSeyrek: Alerlik reaksiyonlar, anaflaksiÇok seyrek: Lyell sendromuB i I inm iyor: Bronkospazın, poziti f alerj i testi, imınün trombositopeni

Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans, paresteziBilinmiyor: Santral sinir sistemi stimüIasyonu, ensefelopati, insomia, tremor

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklarYaygln: Üst solunum yolu enfeksiyon beliıtileriSeyrek: Analjezik astım sendromu da dahil astım ve bronkospazm

6 t14

Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Bulantı, kusma, dispepsi, flatulans, karın ağrısı, konstipasyonYaygın olmayan : Gastrointestinal kanamaSeyrek: ishal

Hepatobilier hastalıklarSeyrek: Çok miktarda allndığında hepatik bozukluk

Deri ve deri altı doku hastalıklarıSeyrek: Üniker ve diğer deri döküntüIeri, kaşıntı, alerjik ödem ve anjiyoödem, akutgeneralize eksantematöz püstülozis, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksikepidermal nekroliz (fatal sonuçlar dahil)Bu beliıti ilacın kesiImesiyle kaybolur.

Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıYaygın olmayan: Parasetamolün terapötik dozlarını takiben nefrotoksik etkileri yaygındeğildir. Uzun süreli uygulamada papiler nekroz bildirilmiştir.Asetilsalisilik asiti tolere edemeyen hastalar (örneğin astım hastaları), yaygın olarak (%5-rc)parasetamol e reaksiyon gösterebi l ir.

Fenilefrin hidroklorürFenilefrinle yapılan klinik çalışmalarda gözlenen en yaygın advers olaylar aşağıdabelirtilmiştir.

Endokrin hastalıklarıBilinmiyor: Metabolik fonksiyonun endokrin ve diğer düzenleyicileri üzerindeki etkileri

Psikiyatrik hastalıklarB ilinmiyor: S inirlilik, irritabilite, huzursuzluk ve heyecanlanma

Sinir sistemi hastalıklarıBilinmiyor: Insomnia

Kardiyak hastalıklarıBilinmiyor: Kan basıncınln (özellikle hipertansif hastalarda) yükselmesi, refleks bradikardi

Gastrointestinal hastalıklarBilinmiyor: Bulantı, kusma

Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıBilinmiyor: Miksiyon başIangıcın da zorlanma ve damla, ağrıIı idrar yapma bildirilmiştir.Pazarlaıııa sonrasında tanımlanan advers olaylar aşağıda tanımlanmıştlr. Bu advers olaylarınsıklığı bilinmiyor fakat büyük olasllıkIa seyrek olduğu düşünülmektedir.

Göz hastalıklarıBilinmiyor: Midriyazis, akut açıIı glokom (kapalı açılı glokomu olanlarda görülmesi dahaolasıdır.)

Deri ve deri altı doku hastalıklarıBilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar (ör: foŞ, üftiker, alerjik dermatit), diğer

7 114

Sempatomimetiklerle oluşabilecek çapraz duyarlıIığın dahil oIduğu hipersensitivitereaksiyonlarıdır.

Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıBilinmiyor: Dizüri, üriner retansiyon, bu daha çok mesane çıkış obstrüksiyonuyla meydanagelir, prostatik hipertrofi gibiFenilefrin kap atım hıznda hafif bir artışa yol açabilir. Nadiren baş dönmesi, baş ağrısı,hipeıtansiyon ve huzursuzluk bildirilm iştir.

Klorfeniramin maleatKan ve lenf sistemi hastalıklarıSeyrek: Anemi, hemolitik anemi, methemoglobinemi, trombositopeni, trombositopenikpurpura, lökopeni, nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıklarıSeyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklarSeyrek: Depresyon, kabuslar

Sinir sistemi hastalıklarıBilinmiyor: Baş ağrısı, sedasyon, çocuklarda paradoksikal eksitasyon, yaşlılardakonfüzyonal psikozSeyrek: Baş dönmesi, iritabilite, konsantre olamama

Göz hastalıklarıSeyrek: Bulanlk görme

Kulak ve iç kulak hastalıklarıSeyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıklarSeyrek: Taşikardi, palpitasyon, aritmi, hipotansiyon

Solunum sistemi hastalıklarıSeyrek: BronşiaI sekresyonda kalınlaşma

Gastrointestinal hastalıklarBiIinmiyor: Ağız kuruluğuSeyrek: Bulantı, kusma, dispepsi, karın ağrısı, diyare

Hepato_biliyer h astalıklarıSeyrek: Sarılık dahil hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıklarıBilinmiyor: Ürtiker, eksfoliyatif dermatit dahil alerjik reaksiyonlar, fotosensitivite, derireaksiyonları

Kas-iskelet bozuk]ukları, bağ doku ve kemik hastalıklarıBilinmiyor: Kas seyirmesi ve inkoordinasyonu

8114

Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıBilinmiyor: Üriner retansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarSeyrek: Halsizlik, göğüs sıkışması

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırTna sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarlnln raporlanması büyük önemtaşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yararlrisk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi $ÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312218 35 99).

4.9. Doz aşlmı ve tedavisiParasetamolü 10 g'dan fazla a|an yetişkinlerde toksisite olasılığı vardır. Dahası, aşırı dozunzararı sıroz olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktiir. Çocuklardaaşırı dozu takiben karaciğer hasarı göreceli olarak daha nadirdir. Karaciğer hücre hasarı ilebirlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civarında olan parasetamolyarı ömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar.|ac-aminopirinden so-u ''Co,atılımında azalma bildirilmiştir. Bu; p|azma parasetamol konsantrasyonu Veya yarl ömür,veya konvansiyonel karaciğer fonksiyon testi ölçümleine nazaran parasetamol aşırı dozajıile karaciğer hücre hasarı arasında daha iyi ilişki kurar parasetamole bağlı fulminantkaraciğer yetmezliğini takiben gelişen akut ttibüler nekrozdan dolayı böbrek yetmezliğioluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerden dolay fulminant karaciğeryetmez|iği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalarda daha sık değildir. Nadiren,ilaç aldlktan 2-l0 gün sonra, sadece minimal karaciğer toksisitesi ile birlikte renalti.ibüler nekroz oluşabilir. Aşırı dozda parasetamol almış bir hastada kronik alkol allmınınakut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırı doza ilaveten,parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer hasarı ve nefrotoksiketkiler bildirilmiştir.

Semptomlar: Solgunluk, anoreksi bulantı ve kusma parasetamol doz aşımının sık görülenerken semptomlarıdır. Hepatik nekroz parasetamol doz aşlmlnln dozla ilişkilikomplikasyonudur. Hepatik enzimler yükselebilir ve protrombin süresi 12 ila 48 saat içindeuzar,fakat klinik semptomlar ilacın alımını takiben l ila 6 gün görülmeyebilir. Özellikleçocuklarda olmak üzere ajitasyonun izlediği uyku hali. görme bozuklukları, bulantı, kusma,baş ağrlsı, dolaşım bozuklukları, koma, konvülsiyonlar, davranış değişiklikleri,hipertansiyon Ve bradikardi, antihistaminiğin parasempatolitik etkisiyIe fenilefrininsempatomimetik etkisinin karşılıklı olarak güçlenmesine bağlı olarak görülebilenseınptomlardır.

Tedavi: Akut doz aşımında parasetamol, hepatotoksik etki gösterebilir, karaciğer nekrozunabile neden olabilir. Hastayı gecikmiş hepatotoksisiteye karşı korumak için parasetamol aşırıdozajı hemen tedavi edilmelidir. Bunun için, absorbsiyonu azaltmayı (gastrik lavaj veyaaktif könıür) takiben intravenöz N-asetilsistein veya oral metionin vermek gerekir. Eğerhasta kusuyorsa Veya aktif kömür ile konjuge edilmişse metionin ku|lanılmamalıdır. Dorukplazma konsantrasyonlarl aşIrl dozu takiben 4 saale kadar gecikebilir. Bu nedenlehepatotoksisite riskini belirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alınıından en az 4saat sonrasına kadar ölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral metionin veya intravenöz N-asetilsistein) kan parasetamol içeriği Ve ilaç alımından beri geçen süre ışığı altında

9 t14

değerlendirilmelidir. Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alko|bağıınlısı olanlarda, veya kronik olarak beslenıne eksikliği olanlarda N-asetil sistein iletedavi eşiğinin %30-50 düşürülınesi önerilir, çünkü bu hastalar parasetamolün toksiketkilerine karşı daha duyarlı olabilirler. Parasetamol aşırı dozajını takiben gelişebilecekfu lminant karaciğer yetmezliği tedavisi uzmanlık gerektirebi lir.

Fenilefrin hidroklorürSemptomlar: Fenilefrinin doz aşımı advers reaksiyonIar altlnda listelenen etkilerle benzerdir.Ek semptomlar hipertansiyon ve olası refleks bradikardisini içerebilir. Ciddi olgulardakonftizyon, halüsinasyon lar' nöbetler ve aritm i ler ıneydana gelebi lir.Bununla birlikte ciddi fenilefrin toksisitesi yaratınak için gerekli miktar parasetamolle ilişkilitoksi siteye neden olan m i ktarl ardan daha fazla ol acaktt r.

Tedavi: Tedavi klinik olarak uygun olmalıdır. Ciddi hipeıtansiyon, fentolamin gibi alfabloke edici ilaçlarla tedavi gerektirir.

Klorfeniramin maleatSemptomlar: Sedasyon, SSS paradoksal stimülasyonu, toksik psikoz, nöbet, apne,konvülsiyonlar, antikolinerjik etkiler, distonik reaksiyonlar ve aritmi dahil kardiyovasküIerkolaps.

Tedavi: Gastrik lavaj veya ipeka şurubuyla emezis yoluyla tedaviye başlanmalldır. Ardındanaktif kömür ve katartikler uygulanarak absorbsiyonu azaltılır. Diğer semptomatik vedestekleyici önlemler kalp, solunum, böbrek ve karaciğer fonksiyonları ve sıvı-elektrolitdengesine göre özel dikkatle uygulanmalıdır.

Hipotansiyon ve aritmiler tedavi edilmelidir. SSS konvülsiyonları IV diazepam ile tedaviedi lebi lir. Ciddi durum larda hemoperftizyon kullanı labi l ir.

5. FARMAKoLOJİK Özrcr,r,İxr,rcn

5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Diğer soğuk alglnlığı preparatlarıATC kodu: R05X

Parasetamol etkin bir ağrı kesici ve ateş düşürücüdür. Parasetamolün terapötik etkilerinin,siklooksijenaz enziminin inhibisyonu Sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlıolduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santralsiklooksijen az izerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanltlar vardır. Parasetamolünanaljezik ve antipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf anti-enflaınatuvar özelliklergösterir. Bu durum; enflamafuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerdehücresel peroksidler içermesi ve bu hücresel peroksidlerin parasetamolün siklooksijenazinhibisyonunu önlemesiyle açıklanabiIir. Trombosit agregasyonunu inhibe etmez,protrombin cevabını etkilemez.

Fenilefrin hidroklorür, başlıca adrenerjik reseptörler üzerinesempatomimetik bir maddedir. Bir nazal dekonjestan olarakmukozalarındaki şişkinliği giderir, vazokonstriktör etkisi ile buruntıkanıkl ıkları hafi fl etir.

direkt etkisi olansolunum yolu

Ve sinüslerdekiüst

10 t14

Klorfeniramin maleat; antihistaminik (antiallerjik) bir madde olup, kılcal damarlardakigeçirgen|iği azaltarak burun akıntısı, aksıuna, gözde sulanına ve kaşıntı gibi beliıtilerigiderir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerParasetamolParasetamolün absorpsiyonu başlıca ince barsaklardan olur

Emilim: Parasetamol, mide-barsak kanalındanhızla ve tam olarak pasif difiizyon ile emilir;plazmadaki en yüksek konsantrasyonlarl formülasyona bağlı olarak genellikle oraluygulamadan sonra 30 ila 90 dakika arasında elde edilir. Gastrik boşalma, oral uygulananparasetamol absorpsiyonu için hız sınırlaylcı bir basamaktır. Parasetamol değişken biroranda ilk geçiş metabolizmaslna uğradığl için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşlmdatam olarak bulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanIlnInln uygulanan parasetamolmiktarına bağlı olduğu görülmektedir. oral biyoyararlanım 500 mg'lık dozdan sonra Vo63iken, l veya2 g (tablet formu) dozundan sonra yaklaşıkYo90'a yükselir.

Dağlllm: Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi0.95 Vkg'dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemlioranda bağlanmaz.Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/r) erişkinIerdekine benzerdir.

Biyotransformas}ıon: Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıdametabolitleri tanımlanmlştır. idrarla atılan majör metaboliti glukuronid Ve süIfatkonjugatıdır. Parasetanıolün %10 kadarl minör bir yolla sitokrom P-450 karmafonksiyonlu oksidaz sistemi (başIıca CYP2E1 ve CYP3A4) ile reaktif bir metabolitolan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolithızla indirgenmiş glutatyon ile konjuge olur vesistein ve merkaptlirik asit konjugatları şeklinde atllır. Büyük miktarlarda parasetamolalındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vital hepatoselüler makromoleküllerine kovalanolarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı birikmesine yol açar. Bu da doz aşımıdurumunda görü lebi l en hepatik nekroza yol açar.

Eliminasyon: Tek dozu (l000 mg i.v.) takiben parasetamolün totalvücut klerensiyaklaşık 5

mlldak/kg'dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH'ya bağlıdeğildir. Uygulanan ilacın o/o4'ten daha azl değişmemiş parasetamol halinde atıIır. Sağlıklıbireylerde terapötik dozun yak|aşlk yo85-95'i 24 saat içinde idrar ile atılır.

Doğrusallık ve doğrusal olma}ran durum: Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğerhücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda,bu metabolitler, glutatyon taraflndan bağlanlr Ve nontoksik konjugatlar oluştururlar.Ancak masif doz aşlmı halinde, karaciğerin (glutaŞon ol!ışumunu kolaylaştıran ve teşvikeden) SH- donörleri deposu tükenir; ilacın toksik metabolitleri karaciğerde birikir Vekaraciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da karaciğer fonksiyonunda bozulmaya Ve giderekhepatik komaya kadar ilerler.

Pozoloj iye uygun kul lan ı ldı ğında farm akokin etiği doğrusaldı r.

Fenilefrin hidroklorürEmilim: Monoaminoksidazlar nedeniyle gastrointestinal sistemden düzensiz emilir

11 114

Dağılım: oral yoldan alındığında nazal konjestan olarak etkinliğini korur, ilaç dağılımısistemik dolaşım aracılığıyla nazal mukozanın vasküler tabakasına dağılır. Dağılıın hacmi(Vd) başlangıç:26-6|; kararlı duruın dağılım hacmi (Vdss) 184-543 L (ortalama:340 L)

Biyotransformasyon: Fenilefrin ilk başta barsak ve karaciğerde monoaminoksidaz taraflndanmetabolize edilir. ilk geçiş etkisine uğraması nedeniyle sınırlı oral biyoyararlanıma sahiptir.

Eliminasyon: Fenilefrin başlıca inaktif metabolitleri halinde idrarla atıllr. Eliminasyon yarlömrü alfa fazl yaklaşık 5 dk ve terminal faz 2-3 saattir.

Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum: Veri mevcut değildir

Klorfeniramin maleatEmilim: Klorfeniramin, mide-barsak kanallndan nispeten yavaş emilir. oral uygulamasonrast en yüksek plazma konsantrasyonlarına 2.5-6 saat içinde erişilir. Biyoyararlanımı%25-50 oranındadır.

Dağıllm: Dolaşımda bulunan klorfeniraminin yo70'i proteinlere bağlı haldedirKlorfeniramin vücutta, santral sinir sistemi de dahil olmak izere, geniş oranda dağılır.

Biyotransformasyon: Karaciğerde belirgin oranda ilk-geçiş metabolizmaslna uğrar.Klorfeniramin yüksek oranda metabolize edilir. Metabolitleri desmetil ve didesmetilklorfeniramindir.

Eliminas},on Klorfeniraminin farmakokinetiğinde belirgin bireysel farklılıklarbulunmaktadır; yarl ömrü 2-43 saat arasında bildirilmiştir. Değişmeyen ilaç Vemetabolitleri başlıca idrar yoluyla atiır.

Doğrusallık ve doğrusal olma]yan durum: Veri mevcut değildir

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriParasetamolAkut ToksisiteParasetamol yetişkin slçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğusaptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha faz|a toksik olmasınınsebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farkll bir metabolizmasınln bulunması veyenidoğan sı çanlarda hepatik erzim sisteminin olgunl aşmamı ş olması dır.

Köpekler ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur. Bunedenle bu hayvan cinslerinde oral LD50 değeri saptanamamıştır.

Kronik ToksisiteToksik doz|arn verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışl, diirez, asidürive dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarhllk artlşı gibi etkiler gözlenmiştir.otopsi Sırasında, abdominal organlarda kan aklmı artışı, intestinal mukoza iritasyonugözlenmiştir.

Mutojenik ve Tümöroj enik PotansiyeliSıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu

12114

doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucuolarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm'e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolünkarsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücrelöseınisi insidansının aıtınası nedeniyle dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulgularısöz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmadaise parasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesiinsanlarda kapsamlı kullanımdan Soma embriyotoksik veya teratojenik riskte bir aıtışgözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerekhamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etkigörülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiyeneden olduğu ve spermatogenezi ffiibe ettiği bildirilmiştir.

Fenilefrin hidroklorürYeterli klinik öncesi deneyim bulunmamaktadır

Klorfeniramin maleatYeterli klinik öncesi deneyim bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTiKÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesiMısır nişastasıPovidone (K-30)Mikrokristalin selülozKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatOpadry (kaplama maddesi)

6.2. GeçimsizliklerBilinen herhangi bir geçimsizliği yokfur

6.3. Raf ömrü24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25" C' nin altındaki oda sıcaklığında saklanmal ıdır

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği20 film tabletlik blister ambalajlardaBlister: PVC/PVDC+Aluminyum folyoDış Ambalaj: Karton kufu

13114

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler"Tlbbi Atıkların Kontrolü Yönetrneliği" Ve "Ambalaj Ve Ambalaj AtıklarınınKontrolü" yönetmeliklerine uygun olarak imha editmelidir.

7. RUHSAT sAHİBi

ATABAY KiMYA SAN. ve TiC. A.Ş.Aclbadem, Köftiincü Sokak No. 1

34718 Kadıköy / iSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

t90/33

9. İr,xnurrsAT TARİIIİ/RUHsAT YENİLEME TARİHİ

Ilk ruhsat tarihi: 02.03.1999Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KüB,üN YENİLENME TARiIIİ

14 t14