Myeloproliferatif Neoplaziler

Prof. Dr. Öner Doğan İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi

Patoloji Anabilim Dalı

İTF, III.Dönem Hematopatoloji Dersleri

Tanım

Hemapoetik kök hücreden kaynaklanan,

Myeloid seri hücrelerinin proliferasyonu ile tanımlanan,

Klonal karakterde bir grup neoplastik hastalıktır.

Myeloproliferatif Neoplaziler

WHO 2001 sınıflamasında Kronik Myeloproliferatif Hastalıklar WHO 2008 sınıflamasında Myeloproliferatif Neoplaziler olarak değiştirilmiştir.

WHO 2001 Myeloid Hastalıklar

WHO 2008 Myeloid Neoplaziler

Kronik Myeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Neoplaziler

Eosinofili ve PDGFRA, PDGFRB veya FGFR1 gen anormallikleri taşıyan myeloid ve lenfoid neoplaziler

Myelodisplastik/ Myeloproliferatif Hastalıklar

Myelodisplastik / Myeloproliferatif Neoplaziler

Myelodisplastik sendromlar Myelodisplastik sendromlar

AML AML ve ilişkili prekürsör neoplaziler

2008 de Neler Değişti

WHO 2001 Kr Myeloproliferatif Hastalıklar

WHO 2008 Myeloproliferatif Neoplaziler

Kronik myeloid Lösemi Kronik myeloid Lösemi, BCR-ABL1 pozitif

Kronik Nötrofilik Lösemi Kronik Nötrofilik Lösemi Kronik eosinofilik lösemi/ hipereosinofilik sendrom

Kronik eosinofilik Lösemi, NOS

Polistemia Vera Polistemia Vera Primer idiopatik myelofibroz Primer Myelofibroz Esensiyal Trombositemi Esensiyal Trombositemi

Mastositozlar Kronik myeloproliferatif hastalıklar, sınıflanmamış

Myeloproliferatif neoplaziler, sınıflanmamış

2008 de Neler Değişti

WHO 2008 Myeloproliferatif Neoplaziler Kronik myeloid Lösemi, BCR-ABL1 pozitif

Kronik Nötrofilik Lösemi

Kronik eosinofilik Lösemi, NOS

Polistemia Vera

Primer Myelofibroz

Esensiyal Trombositemi

Mastositozlar

Myeloproliferatif neoplaziler, sınıflanmamış

2008 de Neler Değişti

Daha önce sadece KML tanısında kullanılan genotipik özellikler geliştirilerek diğer alt gruplar için kullanılmaya başlanmıştır

Polistemia vera (PV), Esansiyel Trombositoz (ET) ve Primer Myelofibrozun (PMF) un

tanı algoritması, JAK2 ve benzer aktive edici gen değişiklikleri

göz önüne alınarak değiştirilmiştir

2008 de Neler Değişti Dikkat, patologlar için önemli, kemik iliği biopsisindeki bazı morfolojik özellikler tanı kriteri olarak vurgulanmıştır. Morfolojik özellikler hem alt tiplerin belirlenmesinde hem de benzer tablolar oluşturan diğer hastalıklardan ayrımda kullanıma sokulmuştur ET tanısı için trombosit eşik değeri 450x109 a düşürülmüştür. Mast hücre hastalıkları Myeloproliferatif hastalıklar grubuna alınmıştır. Kronik myeloid lösemi (KML) de akselerasyon fazı kriterlerinin protein tirozin kinaz inhibitör tedavi uygulamaları sonrası değişebileceği uyarısında bulunulmuştur

2008 de Neler Değişti

Hangi morfolojik kriterler önemli Megakaryosit morfolojisi ve megakaryosit topografisi İlik stromasının durumu, reaksiyon derecesi Prolifere olan serinin/serilerin belirlenmesi Blastik hücre artışının belirlenmesi

Hangi genotipik kriterler önemli Ph kromozomu, BCR-ABL1 füzyon gen ve proteini 9p24 lokusunda yer alan JAK2 gen mutasyonları PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 gen yeniden düzenlemeleri Bu genetik değişikliklerin tümü Protein Kinaz sinyal ileti sistemini aktive eder

Eosinofilili myeloid neoplaziler

KML

Polistemia Vera

Primer Myelofibroz

Esensiyal trombositemi

Mastositoz

ABL1

PDGFRA, PDGFRB, FGFR1

JAK2V617F

JAK2V617F, MPL W151L/K

JAK2V617F, MPL W151L/K

KIT D816V

Levine RL, 2007, Nat Rev Cancer7 673-

1-Jak 2nin normal sitokin aracılı uyarımı 2-Mutant Jak 2 nin spontan aktivasyonu 3-Jak 2 nin mutant trombopoietin reseptörünce aktivasyonu

1-Morfolojik İncelemeler

Periferik kan Kemik iliği aspirasyonu Kemik iliği trephine biopsisi Blastların değerlendirilmesi Sitokimyasal ve diğer özel boyaların kullanımı

2-İmmunfenotipik İncelemeler

3-Genetik İncelemeler

MPN tanısına nasıl gidilir

Hemogram Kan yaymaları Pereparatlar teknik olarak uygun mu? Kalitesisiz preparatlar yorumlanmamalı, dikkate alınmamalıdır. Anormal morfolojik özelliklerin varlığı araştırılır Lökosit Formülü En az 200 lökosit sayılarak hücrelerin dağılımı formüle edilmelidir. Blastik hücre oranı belirlenir Blastik hücrelerin tipi belirlenmeye çalışılır Gerekli ise ek incelemeler yapılır (LAP, demir vb) Akım sitometrik incelemeler

MPN tanısına nasıl gidilir

Kemik iliği aspirasyonu Yeterli miktarda parankim partikülü, homojen yayma, optimal kurutma, iyi boya Uygun alanların seçimi, en az 500 nükleuslu hücre sayımı Hangi hücreler myelograma alınır, hangileri dışlanır? Eşlikçi ikinci bir neoplazi varsa? Yeterli aspirasyon yapılamamışsa dokundurma preparatlarının kullanımı

Kemik iliği trephine biopsi Yeterlilik (dik açı ile girilmiş, en az 1,5cm ve en az 10 intertrabeküler alan) Kaliteli kesit, boya(HE, giemsa, retikülin ve kollagen lif, PAS vb, IHK) MPN lerde Kİ biopsisi özel önem kazanmıştır Hücresellik Megakaryosit morfolojisi ve topografisi Hücre serilerinin miktarı, prolifere olan serilerin belirlenmesi Stromanın durumu, lif artışının varlığı ve derecesi, osteoblastik aktivite Blast artışı, kaba oransal değeri, topluluk oluşturma özelliği, blast tipi Histokimyasal ve immunhistokimyasal yöntemler.

MPN tanısına nasıl gidilir

Myeloproliferatif Hastalıklar

Klonal kök hücre bozukluğu Matürasyon kısmen mevcut Seri hücre artışı bulunur Genellikle hepatosplenomegali Hipersellüler kemik iliği Displazinin bulunmayışı

KRONİK MYELOİD LÖSEMİ TANIM

Pluripotent kök hücre kaynaklı, klonal Nötrofil Lökositoz Ph kromozomu-bcr/abl gen füzyonu Kronik, akselerasyon, blastik faz

KRONİK MYELOİD LÖSEMİ EPİDEMİYOLOJİ

En sık görülen MPH Tüm lösemilerin %15-20 si 1-1,5 olgu/100.000 Yaş dağılımı geniş. Median yaş 50-60 Erkeklerde hafif baskın

KRONİK MYELOİD LÖSEMİ- TUTULUM ALANLARI

Kronik fazda kan, ilik, dalak, karaciğer Blastik fazda çok çeşitli dokular

KRONİK MYELOİD LÖSEMİ ETYOLOJİ

Etkili faktörler bilinmiyor Radyasyon bazı vakalarda etkili olmuş. Kalıtsal eğilim yok.

KRONİK MYELOİD LÖSEMİ KLİNİK ÖZELLİKLER

Çoğu kronik fazda tanı alır. %20-40 asemptomatik Halsizlik, kilo kaybı, gece terlemesi, anemi, splenomegali Bazıları blastik fazda tanı alır.

KRONİK MYELOİD LÖSEMİ KRONİK FAZ-PERİFERİK KAN

Lökostoz (20-500.000/ ml) Değişik maturasyon düzeyinde (myelosit-PNL baskın) granülosit . Trombositler normal-artmış (1.000.000/ml yi geçmez) Nadiren trombopeni Çoğu kez hafif anemi.

KRONİK MYELOİD LÖSEMİ KRONİK FAZ KEMİK İLİĞİ ASPİRATI

Hipersellülarite Granülositik ve sık olarak megakaryositik hiperplazi M/E> 10/1 genellikle 25/1 Eritroid seri azalmıştır. Matürasyon normaldir. Megakaryositler biraz küçük ve hipolobule olabilir. Basofili-eosinofili görülebilir. Blast sayısı genellikle %5 in altındadır.

Kronik Myeloid Lösemi Kronik Faz

Trephine Biopsi

Belirgin derecede hipersellülarite Granülositoz, sola kayma Paratrabeküler tabaka kalınlığında artış Megakaryositik seri artmış olabilir Eritroid seri göreceli olarak azalmıştır

Kronik Myeloid Lösemi Kronik Faz

Trephine biopsi

Retikülin lif artışı Psödo Gaucher ve sea blue histiosit Dalak ve karaciğer infiltrasyonu izlenir

Granülositik hiperplazi Eosinofili gözlenebilir Tabaka kalınlığında artış

Granülositik hiperplazi Eosinofili gözlenebilir Tabaka kalınlığında artış Eritroid seride azalma

KRONİK MYELOİD LÖSEMİ-AKSELERASYON FAZI

Blastik hücre oranının %10-19 oluşu. Periferik kanda basofili (≥%20) Israrcı trombopeni (100.000/ml) Israrcı trombositoz (>1.000.000/ml) Tedaviye rağmen lökositozda artış, dalakta büyüme.

Kronik Myeloid Lösemi Akselere Faz

Klinik ve hematolojik kriterler Kemik iliğinde genç hücre artışı Displazik megakaryosit artışı Retikülin lif artışının eşlik etmesi.

*

Kronik Myeloid Lösemi Blastik Faz

Blast oranı≥%20 Ekstramedüller blastik proliferasyon Kemik iliğinde blastik hücre toplulukları

Kronik Myeloid Lösemi Genotipik Özellikler

Ph pozitif KML Vakaların %90-95 inde,

sitogenetik yöntemlerle t (9;22) (q34;q11) varlığı

gösterilebilir

Ph negatif KML Vakaların %5-10 unda

sitogenetik normal

Ph negatif BCR/ABL pozitif KML

Bu vakalarda BCR/ABL gen füzyonu FISH, PCR ile gösterilebilir

Kronik Myeloid Lösemi Genotipik Özellikler

Klasik translokasyon, varyant translokasyon, kriptik translokasyon Kromozomların kırılma noktalarına göre P210 kimerik proteini Major breakpoint cluster region (M-BCR) (12-16. exon) (b1-b5) Klasik kırılma. Tirozin kinaz aktivitesi artar P230 kimerik protein μ breakpoint cluster region (μ-BCR) (exon 17-20)(c1-c4) Nötrofilik maturasyon ve/veya trombositoz görülür (Kr Nötr. Lösemi?, ET?) P190 kimerik protein Minor breakpoint cluster region (ilk exon)(e1-a2) Ph(+) ALL lerde görülür Bazı KML lerde de bulunur. Monositoz dikkati çeker KMnL ile karışır

Tedavi

1-Tedavisiz kronik faz hastalarının ortalama yaşam süresi 2-3 yıldı

2-Konvansiyonel tedavi ile (busulfan, hydroxycarbamid) Ortalama yaşam süresi 4 yıl Transformasyon evrelerine geçiş süresini fazla uzatamadı. 10 yıllık sağ kalım oranı %10 dan azdı.

3-Interferon α temelli rejimlerde progresyon belirli şekilde geciktirildi Ortalama yaşam süresi 6 yıla uzadı. 10 yıllık sağ kalım oranı %25 oldu

4-Allogenik kök hücre nakli ile 10 yıllık yaşam süresi %10-70 oranında değişti

Kronik Myeloid Lösemi

Kronik Myeloid Lösemi

Tedavi 5-BCL-ABL füzyon proteininin tirozin kinaz sinyal ileti sisteminin aktivitesini arttırarak etkili olduğunun anlaşılması sonrasında hedefe yönelik biyolojik tedavi yöntemi çerçevesinde ilk ilaç olan Imatinib mesylate 1990 ların sonlarında geliştirildi Tam sitogenetik yanıt oranı %70-90 5 yıllık progresyonsuz sağ kalım %80 5 yıllık toplam sağ kalım %95

Kronik Myeloid Lösemi Tedavi

Imatinib mesylate, tirozin kinaz sisteminin sürekli aktive olmasına yol açan bcr-abl molekülünün ATP bağlayan bölgesine bağlananır Molekülünün substratlarını fosforillemesini önler. Böylece BCL-ABL molekülünün tirozin kinaz sistemini aktive edici özelliği engellenir

KRONİK NÖTROFİLİK LÖSEMİ-TANIM

Nötrofilik granülositoz, lökositoz (≥25.000/ml) Nötrofil granülosit proliferasyonu, hipersellülarite. Hepatosplenomegali Ph veya BCR/ABL olmayışı Reaktif nötrofili nedenlerinin dışlanmış olması. Diğer MPH ve MDS tablolarinin dışlanması

KRONİK NÖTROFİLİK LÖSEMİ PERİFERİK KAN

Nötrofili (≥25.000/ml), Nötrofil PNL-çomak baskınlığı. İmmatür formlar geri planda (%5-10) Eritrosit-trombosit morfolojisi normal.

KRONİK EOSİNOFİLİK LÖSEMİ HİPEREOSİNOFİLİK SENDROM

Eosinofil prekürsörlerin otonom-klonal proliferasyonu. Hipereosinofili (≥1.500 /ml) Eosinofillerde klonalite gösterilmeli veya blastik hücre oranı>%2, %5-19 arasında olmalıdır. Bu iki koşulun bulunmadığı durumda hipereosinofilik sendrom terimi kullanılmalıdır.

Kronik Eosinofilik Lösemi ve Hipereosinofilik Sendrom Kemik İliği Biopsisi

Hipersellülarite Eosinofilik hiperplazi, düzenli matürasyon Eritroid, megakaryositik seri normal. Bazı olgularda myelofibroz görülebilir. Diğer organ tutulumları, fibrozis, Sekonder eosinofili nedenleri (vaskülit, lenfoma, ALL, granülomatöz hastalık) biopside gözden geçirilir.

POLİSİTEMİA VERA TANIM

Hemapoetik kök hücre kaynaklı klonal myeloproliferatif hastalık. Eritroit hiperplazi ve eritropoez mekanizmalarında bozukluk söz konusu. Myeloid serinin diğer hücrelerinde de proliferasyon eşlik eder. Polisitemik ve post polisitemik dönemleri bulunur. Tanıdan önce sekonder eritrositoz nedenleri dışlanmalıdır.

POLİSİTEMİA VERA TUTULUM ALANLARI

Kan-kemik iliği Dalak ve karaciğerde extramedüller hemapoez Polisitemiye bağlı vasküler komplikasyonlar.

POLİSİTEMİA VERA KLİNİK ÖZELLİKLER

Hipervisikoziteye bağlı vasküler-trombotik olaylar. Kaşıntı, eritromelalji, gut bulunabilir. HSM saptanabilir.

POLİSİTEMİA VERA POLİSİTEMİK DÖNEM HEMATOLOJİK BULGULAR

Normokrom, normositer eritrositoz Nötrofili, basofili görülebilir. Olguların yarısında trombositoz Kemik iliği aspiratında belirgin eritroid hiperplazi, bir miktar granülositik-megakaryositik hiperplazi.

Polistemia Vera, Polistemik Dönem, Kemik İliği

Yaşa göre hipersellülerdir. Tüm serilerde artış bulunur (panmyelosis) Eritroid, megakaryositik artış ön planda Eritroid, megakaryositik seri morfolojik olarak normal. Megakaryositler pleomorfik özellikler,

Retikülin normal veya hafif artmış (%10 unda orta-belirgin) Sinüzoidler artmış-genişlemiş olabilir. Dalak, karaciğer normal veya minimal hematopoez

Polistemia Vera Post Polistemik Myelofibroz

Bağ dokusu artar, hücresellik geriler. Kronik idiopatik myelofibroza benzemeye başlar. Ekstramedüller hemapoez belirginleşir-yaygınlaşır.

ESENSİYAL TROMBOSİTEMİ TANIM

Ön planda megakaryositik seriyi etkileyen klonal hastalık Tromboz-hemoraji atakları, trombositoz, kemik iliğinde megakaryositoz. Tanı koymadan önce trombositoza yol açan sebepler dışlanmalı

ESENSİYAL TROMBOSİTEMİ EPİDEMİYOLOJİ

1-2.5/100.000 50-60 Yaş ve 30 yaşlarında iki pik Ön planda kadınlarda görülür.

ESENSİYAL TROMBOSİTEMİ TUTULUM ALANLARI

Kan, kemik iliği Dalakta minimal ekstramedüller hemapoez

ESENSİYAL TROMBOSİTEMİ KLİNİK ÖZELLİKLER

Yarısından fazlası asemptomatik Tromboembolik-hemorajik olaylarla başvuru (%20-50) Hafif derecede splenomegali (%50)

ESENSİYAL TROMBOSİTEMİ PERİFERİK KAN

Trombositoz, trombositik anizasitoz, granülasyon ve şekil anormallikleri Lökositler normal veya hafif artmış.

KRONİK İDİOPATİK MYELOFİBROZ TANIM

Megakaryositik, granülositik, fibroblastik proliferasyon ile karakterize klonal myeloproliferatif hastalık. Lökoeritroblastozis, ekstramedüller hematopoez ve organomegaliler eşlik eder. Diğer myeloproliferatif hastalıkların fibrotik formlarında ve son dönemlerinden ayırmak gerekir.

KRONİK İDİOPATİK MYELOFİBROZ EPİDEMİYOLOJİ

0,5-1,5/100.000 En sık 7.dekad Cinsiyet farkı göstermez

KRONİK İDİOPATİK MYELOFİBROZ TUTULUM ALANLARI

Kan-kemik iliği Ekstramedüller hematopoez (dalak, kc, LN,böbrek, sürrenal, duramater, GIS, akc,plevra, meme, deri)

KRONİK İDİOPATİK MYELOFİBROZ PREFİBROTİK FAZ

Çoğu kez asemptomatik Anemi, granülositoz, trombositoz Minimal düzeyde lökoeritroblastoz Az sayıda gözyaşı damlası eritrosit, büyük atipik trombosit Aspirata hücre gelebilir. Nötrofil granülositoz, megakaryositoz, eritropoezde azalma.

KRONİK İDİOPATİK MYELOFİBROZ FİBROTİK FAZ

Hastaların %70-80’ni bu dönemde tanı alır. Anemi, lökoeritroblastosis, gözyaşı damlası eritrositler. Ekstramedüller hematopoez-HSM Fibrozis arttıkça pansitopeniye gidiş. Bazen periferik kanda disgranülositopoez, mikromegakaryosit ve megakaryosit parçaları Bazı vakalarda periferik kan KML kronik faza benzer. Pansitopeni+displazi bulguları+blast artışı (akselerasyon)

Kronik İdiopatik Myelofibroz Prefibrotik Faz, Kemik iliği biopsisi

Hipersellüler Her üç seride artış Matürasyon düzenli Megakaryosit artışı ön planda Minimal derecede lif artışı Lenfoid nodüller (%25)

Kronik İdiopatik Myelofibroz Prefibrotik Faz, Kemik iliği biopsisi

Megakaryosit morfolojisi çok değişken ve anormaldir. Çok büyük ve küçük olabilir. Nukleusta hipolobulasyon, hiperlobulasyon, anormal lobulasyon formları. Hiperkromatik nükleus, çıplak nükleus Nükleus/sitoplazma oranında bozulma. Topluluk oluşturma, perisinusal paratrabeküler yerleşim.

Kronik İdiopatik Myelofibroz Fibrotik Faz, Kemik iliği biopsisi

Hipersellüler-normosellüler-hiposellüler Hücresellik alandan alana farklılık gösterir. Giderek artan fibrozis bulunur. Sinusoidlerde artış, dilatasyon, intrasinusal hemapoez Sinuslarda obliterasyon Hematopoetik hücreler silinir, fibroblastik hücre ve bağ dokusuna dönüşür. Kemik lamellerinde kalınlaşma . Ekstramedüller hematopoez.

KRONİK İDİOPATİK MYELOFİBROZ-PROGNOZ

Median yaşam süresi 3-5 yıl Yaş (>70), ağır anemi (Hb<ıg/dl), trombopeni (<100.000) periferik kanda immatür granülosit artışı, anormal karyotip. Akut lösemiye dönüşüm oranı %5-30

Myeloproliferatif Neoplaziler

Prof. Dr. Öner Doğan İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi

Patoloji Anabilim Dalı

İTF, III.Dönem Hematopatoloji Dersleri

MDS, Tanımlama ve Sınırlar

•Hemapoetik kök hücrenin klonal karakterde hastalığıdır

•Sitopeni veya sitopenilerlerle seyreder

•Bir veya birden fazla myeloid seride displazik değişiklikler bulunur

•Klonal karakterde sitogenetik anormallikler eşlik edebilir

•Tablo etkisiz hemapoez ve apoptosis ile açıklanır

•Blastik hücre artışı bulunabilir •Blastik hücre oranı %20 nin altında olmalıdır

•Sitopeni eşik değerleri (IPSS) Hb: <10gr/dl ANC: <1.8x109

Plt :<100x109 •Eşik değerler tanı kriteri değildir.

MDS, Epidemiyoloji

•Yaşlıların hastalığı •Median yaş >70 •Sıklık 3-5/100.000 yıl 20/100.000 yıl (<70 yaş) •ABD de 2003 yılında 10.300 yeni vaka •Erkeklerde daha sık

MDS, Klinik Özellikler

•Sitopeniler ve ilişkili tablolar ile başvurur

•Asemptomatik olabilir, tesadüfen saptanabilir

En sık başvuru tablosu anemidir. •Transfüzyon ihtiyacı gösterebilir

•Nötropeni ve/veya trombositopeni seyrek görülür

•Organomegali nadiren görülebilir

MDS, Etyoloji

•Bilinmiyor

•Sekonder olgularda KT ve RT

•Primer olgularda

Toksik madde maruziyeti

Benzen ve organik çözücüler

Tarım ilaçları, insektisitler

Sigara

Bazı kalıtsal hastalıklar risk artışına yol açar

Fanconi anemisi

Dyskeratosis congenita

Shwachmann-Diamond sendromu

Diamond-Blackfan sendromu

MDS,Sınıflama WHO, 2008

1. Refracter cytopenia with unilineage dysplasia

2. Refractory anaemia with ring sideroblast

3. Refracter cytopenia with multilineage dysplasia

4. Refractory anaemia with excess blasts

5. MDS with isolated del(5q)

6. MDS, uncassifiable

7. Childhood MDS

“WHO” MDS Sınıflaması 2001 Hastalık Kan Bulguları Kemik iliği

Refrakter Anemi (RA) Anemi, Blast + (<1%) Tek başına Eritroid displ < 5% Blast, < 15% RS

Ring sideroblastlı Refrakter Anemi (RARS)

Anemi, Blast + (<1%)

Tek başına Eritroid displ < 5% Blast, > 15% RS,

Multilinage Displazili Refrakter Sitopeni (RCMD)

İki-üç seride sitopeni Blast + (<1%), <1x109/L mono

Displazi >10% iki veya üç seri < 5% Blast, Auer(-), < 15% RS

Multilinage Displazili Refrakter Sitopeni, Ring sideroblastlı (RCMD-RS)

İki-üç seride sitopeni Blast + (<1%), <1x109/L mono

Displazi >10% iki veya üç seri < 5% Blast, Auer -, > 15% RS

Blast Artışlı Refrakter Anemi-1 (RAEB-1)

İki-üç seride sitopeni <5%Blast, <1x109/L mono

Displazi >10% bir veya cok seri 5-9 % Blast, Auer -

Blast Artışlı Refrakter Anemi-2 (RAEB-2)

İki-üç seride sitopeni 5-19%Blast, Auer + <1x109/L mono

Displazi >10% bir veya cok seri 10-19 % Blast, Auer + ,

Sınıflanamayan MDS (MDS-U)

Sitopeni, Blast + , Auer -

Tek seride displazi, < 5% Blast, Auer -

İzole del 5q anomalisi bulunduran MDS

Anemi, Trombosit n/ < 5% Blast

Megakaryosit , < 5% Blast, Auer - , izole Del 5q,

“WHO” MDS Sınıflaması 2008 Hastalık Kan Bulguları Kemik iliği

RCUD (RA; RN; RT) Sitopeni/sitopeniler Blast + (<1%)

UD: > 10% hücre/dizi < 5% Blast, < 15% RS

Ring sideroblastlı Refrakter Anemi (RARS)

Anemi, Blast + (<1%)

Tek başına Eritroid displ < 5% Blast, >15% RS,

Multilinage Displazili Refrakter Sitopeni (RCMD)

İki-üç seride sitopeni, Auer(-) Blast + (<1%), <1x109/L mono

Displazi > 10% iki veya üç seri < 5% Blast, Auer (-), +/- 15% RS

Multilinage Displazili Refrakter Sitopeni, Ring sideroblastlı (RCMD-RS)

Kaldırıldı Kaldırıldı

Blast Artışlı Refrakter Anemi-1 (RAEB-1)

İki-üç seride sitopeni, Auer(-) <5%Blast, <1x109/L mono

Displazi >10% bir veya cok seri 5-9 % Blast, Auer(- )

Blast Artışlı Refrakter Anemi-2 (RAEB-2)

İki-üç seride sitopeni 5-19%Blast, Auer (+/-) <1x109/L mono

Displazi >10% bir veya cok seri 10-19 % Blast, Auer(+/-)

Sınıflanamayan MDS (MDS-U)

Sitopeniler, Blast(+/-), %1 Auer (-)

Tek seride displazi>10% < 5% Blast, Auer -, Sitogenetik anomali+ <%10 displazi

İzole del 5q anomalisi bulunduran MDS

Anemi, Trombosit n/ <1% Blast

Megakaryosit n/, < 5% Blast, Auer - , izole Del 5q,

MDS, WHO Sınıflamaları WHO 2008

RCUD (RA; RN; RT) Ring sideroblastlı Refrakter

Anemi (RARS) Multilinage Displazili Refrakter Sitopeni (RCMD)

Kaldırıldı

Blast Artışlı Refrakter Anemi (RAEB)

WHO 2001

•Refrakter Anemi (RA) •Ring sideroblastlı Refrakter Anemi (RARS) •Multilinage Displazili Refrakter Anemi (RAMD) •Multilinage Displazili Refrakter Sitopeni, Ring sideroblastlı (RCMD-RS) •Blast Artışlı Refrakter Anemi (RAEB)

MDS, Tanı ve Tiplendirme 1. Klinikte sitopeni saptanması, periferik kan yayması

2. Periferik kanda displazi bulgularının aranması

3. Displazik serilerin belirlenmesi

4. Blastik hücre oranının belirlenmesi

1. Kemik iliği aspirasyon ve biopsisinin yapılması

2. Displazi bulgularının aranması

3. Displazik serilerin ve displazik hücre oranının belirlenmesi

4. Ring sideroblast varlığı ve sayısının belirlenmesi

5. Blastik hücre oranının belirlenmesi

1. Sitogenetik incelemelerin yapılması

2. Akım sitometrik inceleme yapılması

MDS, Morfolojik Özellikler, Diseritropoez

•Nukleusda tomurcuklanma •Multinukleasyon •Nukleuslararası köprüleşme •Karyoreksis •Megaloblastik değişiklikler

•Stoplazmik vakuolizasyon •Basofilik noktalanma •PAS pozitifliği (diffüz veya granüler) •Ring sideroblast varlığı

MDS, Morfolojik Özellikler, Disgranülositopoez

•Nukleusta hipolobulasyon-pseudo Pelger Huët, pelgeroid hücre •Nukleusta hipersegmentasyon •Stoplazmada hipogranulasyon, hipergranulasyon •Küçük boyutlu granulosit •Pseudo Chediak-Higashi granülleri •Auer çomağının görülmesi

MDS, Morfolojik Özellikler, Dismegakaryopoez

•Mikromegakaryosit-hipolobule nukleus •Monolobule nukleuslu megakaryosit •Multipl nukleuslu megakaryosit

MDS, Morfolojik Özellikler •Displazinin ve Blast Oranının Belirlenmesi •Yaymanın ve boyanın kalitesi çok önemli •Antikoagulan kullanımı morfolojiyi bozar •Antikoagulanlı materyal, taze (2 saat) hazırlanıp boyanmalı •Hipogranulasyonun belirlenmesi güç olabilir •Hipogranuler granulosit/monosit ayırımı güç olabilir •Seri hücrelerinin en az %10 u displazik olmalıdır •Megakaryositik seride en az 30 megakaryosit incelenmiş olmalı •Megakaryositik displazinin belirlenmesinde trephin biopsi yararlı •RA-RS tanımı için RS oranı en az %15 olmalı •Blast oranının belirlenmesinde periferik kanda en az 200, ilikde en az 500 hücre sayılmalı. Hiposellüler materyalde buffy coat kullan •Auer çomağı dikkatle aranmalıdır

MDS, Ayırıcı Tanı

•Displazi ile seyredebilen ancak klonal bir hastalık olmayan pekçok tablo •Klinik tablo bu ihtimal açısından dikkatle ele alınmalı

•Akut lösemi ile geçiş her zaman net bir şekilde belirlenemez •Blast oranı hassas ve doğru biçimde belirlenmeli

•Monosit/hipogranüler granülosit ayrımı güç, MDS/KrMNL ayrımı güç •Kan ve ilikte monosit sayısı doğru olarak belirlenmeli.

MDS, Ayırıcı Tanı Ayrıntılı klinik hikaye ve ilaç anamnezi olmadan MDS tanısı koyma Displazi olmaksızın sadece sitopeni ile MDS tanısı koyma Displazisiz sitopenisi olan hastada tipik sitogenetik bozukluklar varsa MDS ihtimalini kuvvetle düşün ve hastayı izle Displazi ve sitogenetik anomali yok, sadece inatçı sitopeni var. (Idiopathic cytopenia of undeterminate significance-ICUS) MDS ihtimali tam olarak dışlanamaz, hastayı izle Şüpheli durumlarda hastanın hematolojik-morfolojik- sitogenetik özellikleri dikkatle izlenmelidir.

MDS, Ayırıcı Tanı •Tüm rejeneratif hematopoez tabloları •Bazı beslenme sorunları B12, folik asit yetersizlikleri Bazı esansiyel element dengesizlikleri (çinko fazlalığı, bakır eksikliği) •Ağır metal /toksik madde maruziyetleri Arsenik,, kurşun, benzen, alkol •Bazı ilaçlar ve kimyasal maddeler INH, cotrimoxazole (nötrofillerde nükleer hipolobulasyon) Koloni uyarıcı faktör tedavileri (Hipergranulasyon, hipolobulasyon, blast artışı) •Sitotoksik kemoterapi (Tüm serilerde displazi) •İmmunsupresifler-mycophenolate mofetil (eritroblastopeni) •İnfeksiyonlar, (Parvovirus 19, megaloblastoid eritroblastopeni) •Bazı kalıtsal hematolojik hastalıklar Konjenital diseritropoetik anemi (Eritroid hiperplazi ve displazi) •Paroksismal nokturnal hemoglobinüri

MYPX GLYC A

MDS, Histopatolojik Özellikler

•Hücreselliğin belirlenmesi daha sağlıklı olarak yapılır Hiposellüler/Hipoplastik MDS

•Lif artışı olup olmadığı belirlenir Miyelofibrozlu/Hiperfibrotik MDS •Displazi bulgularını saptayabilir

•Anormal lokalizasyonlu kolonileri belirler ALIP, Psödo ALIP, paratrabeküler yerleşimli megakaryositler

•Blastik hücre oranının belirlenmesinde yararlı ALIP CD34 antikoru ile blastların sayı ve dağılımı belirlenebilir (Damar endoteli ve bazen megakaryositlere dikkat) (CD34 blastik hücrelerin belirlenmesi ve oranlanmasının zor olduğu myelofibrozlu ve hipoplastik vakalarda özellikle değerlidir.)

Anormal lokalizasyon

Mikromegakaryosit

MDS, Histopatolojik Özellikler

Hiposellüler/Hipoplastik MDS

MDS de kemik iliği genellikle normosellüler-hipersellülerdir. MDS olgularında hücresellik yaşa göre düzeltilirse vakaların %10-20sinin hiposellüler olduğu görülür Yaşa göre düzeltilmiş hücresellik oranı <%30 ise H-MDS denir. Prognostik bir fark göstermez, klinikopatolojik alt tip değildir. Ayırıcı tanıda aplastik anemi ile karışır, ayırım zordur Toksik myelopatiler ve otoimmun hastalık ihtimalleri de dışlanmalıdır

Hiposellüler, RAEB, ALIP

Hiposellüler MDS, megaloblastik genç eritroid koloni

MDS, Histopatolojik Özellikler

Fibrozisli MDS (MDS-F)

•MDS olgularının %10-15 kadarında belirgin fibrozis var

•Bu vakaların çoğu aşırı RAEB grubundadır (RAEB-F)

•Tedavi ilişkili MDS, MPH, bazı reaktif olaylarda da fibrozis bulunur

•Aspirat dilue olduğu için blast oranı yanlışlıkla düşük belirlenir

•Yanlışlıkla düşük dereceli MDS olarak yorumlanır

•Bu nedenle tahmin edilenden daha kötü seyredebilir

•Blast oranının belirlenmesinde trephin biopsi ve CD34 immunhistokimyası değer kazanır

MDS, İmmunfenotipleme

•Akım sitometri ile yapılır •CD34 hücre oranının belirlenmesi •CD34 pozitif hücrelerin tiplendirilmesi, anormal fenotip varlığı •Myeloid seride aberan maturasyon paterninin belirlenmesi

•Sitomorfolojik incelemenin yerini tutmaz •Yardımcı-destekleyici bilgiler verir •Hemodilisyonlu materyalde yanıltıcı olabilir •Tek bir anormal maturasyon bulgusu yeterli değildir •En az üç aberan fenotip bulgusu olmalıdır •Morfoloji?, sitogenetik(-),FC ile >3 aberan fenotip MDS ihtimali kuvvetli •Morfoloji(-), sitogenetik(-), FC ile >3 aberan fenotip takip et

Olguların yaklaşık %50 sinde klonal anomali var Klonalitenin gösterilerek tanının desteklemesi Klinik-morfolojik-sitogenetik ilişkili tabloları ortaya koyması Prognostik anlamı olması, subtipler oluşturmaya katkıda bulunması

İzole del(5q): 2008 WHO sınıflamasında spesifik alt tip oluşturdu (Kadınlar, refrakter makrositik anemi, normal-artmış trombositler, monolobule-hipolobule nükleuslu megakaryositler, iyi bir klinik seyir)

Del(17p): Bazı MDS ve AML lerde. Pelgeroid nötrofiller, küçük-vakuollü nötrofiller, Kötü prognoz, tedavi ile ilişkili MDS lerde sık

Kompleks Karyotipler: 3 veya daha fazla anomali içerirler. En çok -5/del(5q) ve7veya -7/del(7q) Kötü prognoz gösterirler

MDS, Sitogenetik

MDS, Sitogenetik Bazı anomaliler tipik morfolojik özellikler ile birlikte görülür İsole del(20) eritroid ve megakaryositik seri tutulur Kromozom 3 anormallikleri anormal megakaryosit artışlı AML ve MDS lerde İsole del5(q) megakaryositlerde hipolobule-monolobule nukleus

Bazı anomaliler morfolojik kriterlerin bulunmadığı vakalarda anlam taşımazlar -Y, +8, del(20q) nun isole olarak varlığı

Bazı anomaliler displazi kriterinin bulunmadığı refrakter sitopenili olgularda MDS yi kuvvetle telkin eder. Bu olgular takibe alınmalıdır. Takipte FISH yönteminden yararlanılabilirıdır

İsole del(5q) içeren MDS Tanımlama •Anemi •Diğer sitopeniler eşlik edebilir •Trombositoz eşlik edebilir •Megakaryositik displazi bulunur •Kanda blast <%1 •Kemik iliğinde blast <%5 •Auer çomağı bulunmaz •İsole del(5q) anomalisi bulunur

Epidemiyoloji •Kadınlarda daha sık •Ortalama yaş 67

Etyoloji •Tümör baskılayıcı gen kaybı? •EGR1 geni, α catenin geni(CTNAA1) •5q32 deki bilinmeyen genler •RPS14 geni

Klinik Özellikler •Genellikle ağır ve makrositik karakterde anemi ve semptomları •%30-50 sinde trombositoz. •Trombopeni nadir.

Genetik Özellikler •del(5q)(q31-q33) •Vakaların bir kısmında ayrıca JAK2 V617F mutasyonu da var MDS?-MPN/MDS? Lenalidomid tedavisine yanıt?

İsole del(5q) içeren MDS

Morfolojik özellikler •Kemik iliği genellikle hipersellüler veya normosellülerdir •Eritroid hipoplazi sıktır •Megakaryositler hiperplaziktir. Boyutları normal veya hafif küçük •Megakaryositler lobulsüz veya hipolobule nukleus içerir •Diğer serilerde displazi seyrektir •5q sendromu terimi makrositik anemi,normal veya artmış trombositler, ilikte eritroid hipoplazi gösteren bir grup hastayı tanımlamak için kullanılmıştır.

Prognoz •Ortalama yaşam süresi 145 ay, AML ye dönüşü <%10 •Ek sitogenetik anomali veya blast artışı gösterenler bu tablo dışında tutulmalı •Son yıllarda lenalidomid ile her iki grupta da kısmen cevap alınmıştır.