Myélome et insuffisance rénale...
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Myélome et insuffisance rénale (IR)
Jean-Paul Fermand
Service d’Immuno-Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris
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Prolifération Apoptose(IL6, IGFs, … VEGF, FGFs, HGFs)
Survie des cellules tumorales
néo -vaisseaux
stroma Fibronectine ...
Ostéoclaste (RANKL, MIP)
Ostéoblaste (DKK)
Lyse osseuse
TGFβ, VEGF, MIP
Anémie
Déficit immunitaire
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traitement intensif et autogreffe
Myélome non symptomatique (stade I)
surveillance
Myélome symptomatique (stade II&III)
âge
MP-Thal, MP-V ou Dex-Rev
< 65 ans≥ 65 ans
Myélome en 2011: principes du traitement
Si insuffisance rénale (IR)?
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Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)
MTAL
métabolisme rénal des chaînes légères (LC) d’Ig
Ig related glomerulopathies (AL, LCDD ..)
Fanconi Syndrome (FS)
Néphropathie à cylindres
myélomateux (NCM)
Tamm-HorsfallProtein (THP)
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Néphropathie à cylindres Myélomateux (NCM) : physiopathologie
néphrotoxicité intrinsèque des LC hydrophobicité, charge électrique, glycosylation
…
débit urinaire des LCle principal coupable, mais pas de
relation directe
Conditions locales favorisant l’interaction entre LC et THP
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cellular toxicity for proximal tubule cells interaction LC-LC and LC-THP
néphrotoxicité des LC
LC-LC + THP =cylindre myélomateux = obstruction tubulaire
Récupération rénale = peut prendre plusieurs semaines
traitement urgent!Inflammation = lésions tubulaires
débit urinaire des LC
conditions locales
absorption tubulaire proximale des LC
Néphropathie à cylindres Myélomateux (NCM) : physiopathologie
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NCM : histopathologie
(Vert lumière X 400)
(Anti-lambda X 200)
x4.000
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NCM: données cliniques
Fréquence- Insuffisance rénale (IR) au cours évolution MM: ~ 50% des malades~ 75% des MM avec IR = MCN - 57 autopsies: MCN 18 (32 %) [AL 6 (11 %), MIDD 3 (5 %)]
- IR souvent révélatrice- habituellement aiguë
- moins souvent IR chronique progressive
- IR silencieuse, avec uniquement protéinurie faite de CL > 70% + albumine< 1g/j (faux négatif par bandelettes )
Au diagnostic- âge ~ 65 ans- MM de forte masse tumorale- à LC κ or λ (sans corrélation avec l’isotype)
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No. Of Déshydratation Infection Hypercalcémie Contrast NSAIDspts (> 2.60 mmol/L) medium
34 65 % 44 % 44 % 0 % 26 %
(Rota et al., Medicine, 1987)
NCM: « Précipitants » de l’insuffisance rénale (IR)
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Avant: prévention +++
NCM : principes du traitement
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• Avant : prévention +++
Éducation du malade (et de son médecin)
– Boissons abondantes, de préférence alcalines
– Éviter toute déshydratation
– Pas d’imagerie avec produit de contraste iodé
– Pas d’AINS ni de furosémide (ou d’autres médicaments modifiant le débit tubulaire type IEC)
NCM : principes du traitement
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NCM : principes du traitement
• Avant : prévention +++
• Quand IR installée :
– Traitement symptomatique en urgence
– Intérêt de l’élimination rapide des CL circulantes ?
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Traitement symptomatique urgent pour diminuerconcentration et « précipitabilité » des CL urinaires
• Hydratation intraveineuse utilisant des solutés salins et alcalins
• Alcalinisation des urines pH ≥ 7.0
• Correction d’une hypercalcémie : hydratation (sans diurétiques de l’anse, bisphosphonates)
• Arrêt des AINS, IEC ou autre bloqueur du SRA
• Traitement d’une infection concomitante par antibiotiques non-néphrotoxiques
NCM : principes du traitement
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Eliminer les LC libres circulantes en urgence?
échanges plasmatiques (EP)?
– n= 97, IR aigue révélatrice d’un myélome (creat >200umol)
5 à 7 EP (50 ml/kg) + VAD ou MP vs chimio seule
A 6 mois, aucun effet sur un critère composite
incluant survie, IR nécessitant une dialyse et IR s évère (GF < 30ml/mn)
Canadian apheresis study, Clark WF, et al. Ann Inte rn Med 2005; 143: 777
NCM : principes du traitement
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Burnette, Leung & Rajkumar N. Engl. J. Med, 06/2011
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Eliminer les LC libres circulantes en urgence?
• Membrane de dialyse de très haute perméabilité aux protéines
= dialyseurs de nouvelle génération (Gambro HC 1100 ®)
– Dialyse extensive (2 dialyseurs en séries, sessions de 8 heures, dialyse quotidienne pendant 5 jours)
– Réduction efficace de la concentration des CL libres sériques (35 à 70% en 2 heures)
(Hutchison C et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 745)
Sevrage de la dialyse chez 13 patients sur 19(+ chimiothérapie à base de Dex)
NCM : principes du traitement
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NCM : principes du traitement
• Avant : prévention +++
• Quand IR installée :
– Traitement symptomatique en urgence
– Intérêt de l’élimination rapide des CL circulantes ?
– Quelle chimiothérapie?
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Traitement symptomatique+ … - high dose steroids (HD-Dex)
+ doxorubicin ((V)AD-like regimen)?
+ agents alkylants? (Endoxan°(EDX) plutôt que Melphalan (MLP)?)
+ nouvelles molécules
°Thalidomide
°Revlimid
°Bortezomib (Velcade°)
NCM : principes du traitement
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+ Thalidomide?
hydrolyse plasmatique, métabolisme « extra renal »
même toxicité avec et sans insuffisance rénale?
- hyperkaliémie?
++ convulsions
(leuco-encephalopathie démyélinisante postérieure)
dose ≤ 200 mg/d
(adapted from Tosi et al, Eur J haematology, 2004)
NCM : principes du traitement
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creat Cl ≥ 50 ml/mn 25 mg/d
30 ≤ creat. Cl < 50 10 mg/d± 15 mg/d if hemato. tol. OK
creat Cl < 30 15 mg b.i.d. 2 d.
hemodialysis 5 mg/d
élimination rénale prépondérante, dose à adapter:
+ Lenalidomide (Revlimid°)?
NCM : principes du traitement
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Refractory MM (n=256) Phase II SUMMIT/CREST
J1,4,8,11 J1=J21 1 mg/m2 (n=28), 1.3 mg/m2 (n=228), 8 cycles
+ Bortezomib (Velcade ®)?
(Jagannath et al, Cancer, 2005)
Interruption 28% 22% 38% n=3
Clear. creat. > 80 (n=105) 50-80 (n=68 ) 30-50 (n=43) ≤30 (n=10)
Réponse >25% 45% 33% 25% 2PR/1MR
Toxicity ≥ 3 (%)thrombopenia 30 27 33 n=4
fatigue 12 10 10 =1
diarrhea 7 6 10
neutropenia 12 15 17 =3
neuropathy 11 9 13 =3
NCM : principes du traitement
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Refractory MM, Phase II SUMMIT/CREST
+ Bortezomib (Velcade ®)?
(Jagannath et al, Cancer, 2005)
Maximal inhibition of proteasome activity observed at 1 hour after the first dose of bortezomib at Cycle 1 (C1) and C7 (A) and recovery of proteasome activity observed before last dose of bortezomib at C1 and C7 (B) by baseline creatinine clearance
NCM : principes du traitement
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San Miguel et al., N Engl J Med 2008; 359:906–17
+ Bortezomib (Velcade ®)?VISTA: prospective phase III trial
VMP (Velcade°/Melphalan/Prednisone) > MP (Melphalan/Prednisone)
in previously untreated patients (n=682) with symptomatic MM ≥65 yrs
≥60 mL/min
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
CrCI ≥≥≥≥60 mL/min (N=159): 21.7 months (43 events)CrCI <60 mL/min (N=185): not reached (40 events)
HR=0.666 (95% CI: 0.416, 1.066), p=0.09
Sub
ject
s w
ithou
t eve
nt (
%)
Time (months)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Sub
ject
s w
ithou
t eve
nt (
%)
Time (months)
100
28 30
CrCI ≥≥≥≥60 mL/min (N=159): not reached (20 events)CrCI <60 mL/min (N=185): not reached (25 events)
HR=1.002 (95% CI: 0.516, 1.947), p=0.99
<60 mL/min
Time to progression Overall survival
in the VMP arm, similar outcome CrCl <60 mL/min v.s. CrCl ≥60 mL/min (retrospective analysis)
NCM : principes du traitement
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• Bortezomib et réponse rénale
• Facteurs prédictifs de la réponse:
− MM à CL, absence de traitement préalable, eGFR > 30 ml/min/1.73m2
Dimopoulos et al. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9: 30 2
− eGFR initiale et réponse tumorale
Ludwig et al. J Clin Oncol 2010
N Chimio ≥ PR Réponse rénale
Sevrage HD
OS 2 ans
Toxicité
Dimopoulos2009
46 BD ±divers
59%(CR 30%)
2/9 Idem fct. rénale N
Morabito2010
117 BD ±divers
73% 41% 3/14 51% Idem fct. rénale N
Ludwig2010
68 BD + doxo.
66% 62% (CR 31%)
58% Idem fct. rénale N
NCM : principes du traitement
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• Utilisable, y compris en hémodialyse (multicentric retrospective analysis, Chanan Khan et al, Blood, 2007)
• Sans nécessité de réduire les doses
• Tolérance acceptable– Interruption, adaptation des doses & efficacité # idem avec
et sans IR
• Taux élevé de réponses rénales
Bortezomib + HD-steroids= actuel standard de traitement
intérêt d’y associer EDX, Thal.…?
NCM : principes du traitement
+ Bortezomib (Velcade ®)?
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• Pronostic global− Qd pas de réponse rénale : survie médiane 4 mois vs 28 mois− Importance de la réponse hématologique à la chimiotherapie
Bladé J, et al. Arch Intern Med 1998; 158: 1889
MCN & insuffisance rénale: pronostic?
• Pronostic rénal− Récupération d’une fonction rénale normale : < 50% of patients− Si nécessité d’une dialyse: interruption chez < 20% des malades
À l’ère des nouveaux
médicaments?
Récupération d’une fonction rénale normale
même pronostic que qd pas d’insuffisance rénale initiale
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NCM : principes du traitement
• Avant : prévention +++
• Quand IR installée : traitement symptomatique en urgence Quelle chimiothérapie?
• Si IR persistante et âge < 65 ans :
- traitement intensif (HDT) et autogreffe?
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• MLP fortes doses et insuffisance rénale?variations inter-individuelles +++
• HDT+ autogreffe = faisable mais risques accrus :
n= 137, <70 ans, MM symptomatique,
VAD ou CTX-Dex, PBSC après EDX + G, puis MLP 200mg/m2
NCM, IR persistante, <65 ans :Traitement intensif (HDT) et autogreffe?
Pas d’IR n=78 IR + puis -, n= 30 IR+ tjrs +, n= 29 (Cockroft >60 ml/mn) dont Hémodialyse n=8
Décès tox.(à Tx) n=1 n=0 n= 5 (17%)
(Hdial. 4/8)
Rein normal ? ? n= 10 post-HDTtjrs Hdial 4/4
(Knudsen LM et al. Eur J Haematol. 2005;75: 27)
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Hémodialysé, n= 59, 37 ≤ 6 m. avant HDT
12 L(H)CDD, 1 amylose AL (28 biopsies rénales pré-HDT)
HD-Dex + …, PBSC, HDT n°1 ± HDT n° 2 (MLP140= 54%, 200= 46%)
Décès post HDT n°1, n=7/59; post HDT n°2, n=4/23, t otal 19%
Effets 2aires ≥ grade III: mucite 29%sepsis documenté 13%encéphalopathie « métabolique » 13%coeur 7%, poumon 7%, foie (MVO) 4%
13 (24%) sorties de dialyse, 1-16 m post HDT (med. 4)
dial. ≤6 m. 12/36, >6m. 1/18
LCDD 5/10, HCDD 0/2, MCN 6/15 Lee et al. Bone Marrow Transplant 2004; 33: 823
NCM, IR persistante, <65 ans :
Traitement intensif (HDT) et autogreffe?
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• Bénéfice en survie? bénéfice/risque?
Toxicité accrue, fonction :
- niveau IR
- pathologie associée (AL, L(H)CDD)
Amélioration de la fonction rénale
- plus fréquente qu’après chimio classique??
• Dose de MLP = 140 mg/m2
si clearance de la créatinine < 30 ml/mn
NCM, IR persistante, <65 ans :
Traitement intensif (HDT) et autogreffe?
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NCM : principes du traitement
• Avant : prévention +++
• Quand IR installée : traitement symptomatique en urgence Quelle chimiothérapie?
• Si IR persistante et âge < 65 ans :
- traitement intensif (HDT) et autogreffe?
• IR persistante > 65 years:
- Bortezomib + prednisone (Dex) ± alkylant (EDX)
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• Fréquence respective des néphropathies à cylindres myélomateux (NCM) et des autres néphropathies + Ig monoclonale?
• Evolution des insuffisances rénales (IR) révélant une NCM?
• IR + NCM = mesures symptomatiques urgentes + corticoïdes + quel traitement?
• si pas nécessité d’une hémodialyse?• si hémodialyse?
Insuffisance rénale et Myélome : beaucoup d’incertitudes
Etude prospective MYRE
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2 objectifs:
EpidémiologiqueFréquence respective des NCM et des autres néphropathies avec insuffisance rénale (IR) lièes à une gammapathie monoclonale
* Pour les malades hémodialysés = Bortezomib + Dexaméthasone,+ comparaison de 2 modalités de dialyse
- avec membrane de dialyse à haute perméabilité (Gambro HCO)- Classique
* Pour les malades non hémodialysés, comparison de 2 types de chimiothérapie:
– Bortezomib (Velcade°) + Dex (VD)– Bortezomib (Velcade°) + Dex + Cyclophosphamide (VCD)
Thérapeutique: traitement des NCM
Insuffisance rénale et Myélome : étude prospective MYRE
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Traitement des NCMInclusion: Ig monoclonale + créatininémie > 170 µmol/L
Diagnostic de MCN< 30% albumine à l’électrophorèse des protides urinaires, albuminurie < 500 mg/j, rapport albumine/créatinine urinaire < 300 mg/g
Biopsie des glandes salivaires si suspicion d’amylose Biopsie rénale impérative si:
albuminurie élevée, pas de facteur précipitant identifiédialyse nécessaire
Confirmation du diagnostic de myélomemyélogramme (± biologie moléculaire)
MM + diagnostic de MCN établi ou probable + créatinine tjrs > 170 µmol/l : randomisation (entre J4 et J16)
Traitement symptomatiqueCorrection des facteurs précipitants (deshydratation, AINS, IEC, ….) Methylprednisolone (Solumedrol ®) 400 mg IV 4 jrs
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Traitement des MCN: RandomisationMalades non hémodialysés
R
J4 à J16 après inclusion
EDX + Bortezomib + DexBortezomib + Dexaprès 3 cures:
Réponses hématologique (≥PR) et rénale(créatinine ≤ 170 µmol/l et/ou eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2)
Double réponsepas de C.I. à un traitement intensif (âge < 65 ans) :
HDT
Rép. hémato, pas rénale (ou double rép. + C.I à HDT )
3 cures supplémentaires
Pas de rép. hémato. (¥ rép. rénale):
même chimio + EdX ou thali. (3 cycles)
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Traitement des MCN: RandomisationMalades hémodialysés
Avant 2ième séance d’hémodialyse/ 2ième cure de chimiothérapie
Même chimio pour tous les malades : Bortezomib + dex
R
HCO dialyseur(1.1 ou 2 m2
± albumine 40 g IV à chaque séance?)
conventional high-flux dialyseur
(KUF > 14 ml/min)
séance de 5 heuresx 8 pendant les 10 1iers jours
puis 3 par semaine
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Traitement des NCM: objectifs
Principal:Amélioration de la fonction rénale, définie à 3 cycles de chimio par:
* créatinine ≤ 170 µmol/l et/ou eGFR ≥ 40 ml/min/1.73m2 (i.e.
une fonction rénale compatible avec une HDT)* Dialyse indépendance (eGFR ≥ 15 ml/min/1.73m2) 15 jours après la dernière séance
Secondaires:Amélioration de la fonction rénale et dialyse indépendance après un
cycle, après réalisation de la chimiothérapie évaluée, à 6 mois et à un an
Réponse hématologiqueSurvie globale et sans rechute
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Traitement des MCN: étude MYRE
Etude randomisée multicentre 298 malades
Non dialysés: 98 x 2 (récupération rénale 50 (VD) à 70% (VCD))
Dialysés: 49 x 2 (sortie de dialyse 40 (CTD) à 60% (HCO))
Centres participants: “MAG-IFM” Société Française de Néphrologie> 50 centres recensés
Durée de l’étude: 4 ans (3 d’inclusion)
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Insuffisance rénale et Myélome : conclusions
• Néphropathie à cylindres myélomateux (MCN):le plus souvent (pas toujours): analyse attentive de la protéinurie
+ corticoïdes
• Quand MCN et IR: traitement symptomatique en urgence
HD-Dex + Bortezomib = actuelle chimiothérapie de référenceintérêt d’y associer EDX et/ou Thalidomide?intérêt des membranes de haute perméabilité?
Si IR persistante,pas de traitement intensif + autogreffe si cr.cl.<30 ml/mn?
• Prévention +++
Etude prospective MYRE
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Merci pour votre attention!
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• N=24, MM en rechute, AL n=2Bortezomib seul, + Dex (n=6), ± Thal, ± doxorubicine (n=7) ± divers 1,3 (n=20), 1 ou 0.7 mg/m2; 2-20 (med 5) cycles
• Réponse >25% = 75% (CR+ nCR 30%); durée méd. 12,5 m (2,5-20+)
Réponse rénale Sevrage Hdial., n=1Hdial. espacée, n=3
Toxicité # id avec et sans IRThrombopénie (25 to 50.000/mm3) n= 2Neuropathie n=2
Arrêt Bortezomib: MM évolutif n=6, neuropathie n=2
Chanan-Khan AA et al. Blood 2007; 109: 2604
Myélome et insuffisance rénale : Bortezomib et hémodialyse
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• Bortezomib et réponse rénale
– N= 117, Bortezomib + Dex ± divers
– Réponse hématologique: 73% (CR + nCR : 27%)
– Réponse rénale : 41%, délai méd. 2.3 mois (0.4-7.9)
– Sevrage hémodialyse: 3/14 patients (1 à 4 mois)
– Toxicité # id. avec et sans IR
– Facteurs prédictifs de réponse rénale : MM à CL, absence de traitement préalable, eGFR > 30 ml/min/1.73m2
Néphropathie à cylindres myélomateux : traitement
Morabito et al., Eur J Haematol 2010; 84: 223
Dimopoulos et al. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9: 30 2
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VISTA: VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone
VMP, n=344 MP, n=338Serum creatinine, median (mg/dL) 1.1 1.1CrCl ≤30 / >30–60 / >60 mL/min, % 6 / 48 / 46 5 / 50 / 46
Mateos et al. J.C.O. 2010; 28: 2259-2266