MUTAGÊNESE Prof. José Ferreira dos Santos Depto. de Genética, CCB, UFPE.
MUTAGÊNESE Caps. 6, 11 e 12 Thompson. FUNDAMENTO DNA RNA PROTEÍNA.
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MUTAGÊNESE
Caps. 6, 11 e 12 Thompson
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FUNDAMENTO
• DNA RNA PROTEÍNA
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MUTAÇÃO
• Qualquer alteração permanente no DNA, isto é, uma alteração da seqüência de nucleotídeos ou arranjo do DNA no genoma.
• É o processo pelo qual os genes mudam de uma forma alélica para outra.
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Mutação
• As mutações podem levar à perda de função de um gene ou a uma nova função.
• A alteração de um nucleotídeo, ou mutação, no gene pode levar à formação de uma
proteína variante, passível de ter propriedades distintas em conseqüência de
sua estrutura alterada.
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Classificação das mutações
Quanto a origem
• Espontâneas (10-9 – 10-10)
• Induzidas (agentes mutagênicos)
Quanto ao tipo celular
• Somáticas (mosaicismo, câncer)
• Germinativas (doenças genéticas clássicas)
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• As mutações nas células da linhagem germinativa podem ser transmitidas à prole, mas as somáticas não.
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Classificação das mutações
Quanto a adaptabilidade
• Benéficas
• Neutras (polimorfismos)
• Deletérias (doenças genéticas, câncer)
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CÓDIGO GENÉTICO
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Classificação das mutações
Quanto ao nível
• Cromossômicas
Alterações numéricas
Alterações estruturais
• Gênicas
Mutações de ponto
Deleções e duplicações
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Classificação geral dos mecanismos mutacionais
• Substituições de Nucleotídeos
(mutações de ponto)
• Deleções e inserções
pequenos segmentos
grandes segmentos
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Substituição de nucleotídeos
• Mais freqüente
• Classificação
Transições: AG, CT (63%)
Transversões: purina pirimidina (37%)
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BASE MOLECULAR E BIOQUÍMICA DAS DOENÇAS
GENÉTICAS
• Mutação proteína alterada função anormal doença
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FENILCETONÚRIA (PKU)
• Distúrbio AR no metabolismo da fenilalanina mutação da enzima fenilalanina –hidroxilase, que converte fenilalanina em tirosina
• Acúmulo de fenilalanina lesando o SNC em desenvolvimento
• Gene 12q22-24 (4 mutações)• Triagem neonatal
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• Códon especifica um aminoácido diferente e não funcional.
• Ex.: anemia falciforme (hemoglobina falcêmica Hb S)
MUTAÇÃO MISSENSE (sentido trocado)
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Anemia falciforme
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MUTAÇÃO MISSENSE (sentido trocado)
• Hemoglobinopatia S
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Anemia falciforme
• Alteração de 1 dos 146 aa da -globina 6 Glu Val (A T)
• Hemácias adquirem forma de foice sob baixas condições de oxigênio
• Anemia, atraso no crescimento, esplenomegalia, infecções repetitivas...
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Anemia falciforme
• Heterozigotos: são normais clinicamente, porém, hemácias sofrem afoiçamento.
• África: 25% heterozigotos frequência alta devido a maior resistência dos heterozigotos à malária (mais adaptados do que os dois homozigotos).
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Mutações nonsense (sem sentido)Geram um códon de parada
Neurofibromatose tipo 1 (NF1) – 17q11.2
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NF1
• Manchas café com leite na pele, tumores cutâneos, risco de tumores malignos.
• 1/3000 a 1/5000
• Autossômica dominante
• Gene 17q11.2
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Mutações “RNA splicing”• Hexoaminidase A
• Pré mRMA mRNA
sítios de splicing: 5’ GT-----AG 3’
(doador) (aceptor)
• Spliceossomo
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Deleções e inserções
• Envolvendo pequeno número de basesMutações “Frame Shift”Deleções ou inserções de codons
• Grandes deleções e inserçõesDeleções ou duplicações de genesMecanismos: Crossing Over desigual
Recombinação não-homólogaRetrotransposição
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Mutações “Frame Shift”• Alteram o quadro de leitura• O número de bases inseridas ou deletadas não é
multiplo de 3.
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Inserção de uma base
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Deleções ou inserções de codons
• Proteínas com deleções ou inserções de aminoácidos
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“Grandes” deleções e inserções
• Causas comuns para algumas doenças e raras para outras
• 5% das doenças ligadas ao X são grandes deleções• Ictiose ligada ao X (Esteróide sulfatase) – 84%• Distrofia muscular Duchenne – 60%• Alfa-talassemia• Homens 46,XX
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Crossing Over desigual e recombinação não-homóloga
• Influência de elementos repetitivos
Duplicons
Seqüências Alu
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REPARO DE DNA
• SÉRIE DE MECANISMOS QUE AJUDAM A MANTER A INTEGRIDADE DO GENOMA
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Ex. 1: Reparo de DNA por Excisão de Nucleotídeos (NER)
em mamíferos
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Ex. 2: NER em bactérias
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Xeroderma pigmentosoDoença resultante do defeito em um dos genes XP que codificam para proteínas
envolvidas no reparo de DNA
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Xeroderma pigmentoso