Mutaciones genéticas 1
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UNIDAD 4.MUTACIONES Y BASE MOLECULAR DE
LA MUTACIÓN EXPONTÁNEA
Biología Molecular y GenéticaBiotecnología
ambiental
Concepto de mutación
� Clásicamente se define como una alteración en la secuencia de ADN de
un individuo que se transmite a su descendencia.
� Hoy se sabe que las mutaciones se dan en todo el genoma, en
secuencias codificantes o no, del genoma mitocondrial o nuclear, y en
células somáticas y germinales.
Es la principal fuente de variabilidad genética junto con la � Es la principal fuente de variabilidad genética junto con la
recombinación meiótica.
� Está relacionado con la evolución de las especies, la identidad genética
de un individuo, alteraciones patológicas del genoma que producen
enfermedades, etc…
� Dentro del concepto de mutación génica hay que diferenciar entre la que sucede en la región estructural del gen que altera el ARN o la
proteína, y la que sucede en la región no codificante implicada en el
control de la expresión (región reguladora) que no altera la proteína
sino su síntesis.
Clasificación de las mutaciones
� Se pueden clasificar según cuatro criterios distintos: Según el mecanismo del cambio genético, según el tipo de célula, según la magnitud de la mutación y según los mecanismos causantes de la mutación.
� Tipo de célula:
Somática o Germinal• Somática o Germinal
� Magnitud de la mutación:
• Grandes mutaciones, Mutaciones medianas o Mutaciones puntuales
� Según el mecanismo del cambio genético:
• Mutación genética, Mutación cromosómica o Mutación genómica
� Mecanismos causantes:
• Mutaciones endógenas o Mutaciones exógenas
Mutaciones según el tipo de célula
� Mutaciones en células somáticas
• Las mutaciones que se producen solo se transmiten a las células
hijas y no a un organismo completo.
• Estas mutaciones determinan las características normales o
patológicas de un individuo, pero estos cambios no van a ser patológicas de un individuo, pero estos cambios no van a ser
heredables.
• Aunque las células somática presentan una tasas de mutación
inferior a las germinales (10-10 por bp y por división), se
puede incrementar por la presencia de agentes mutagénicos,
por la edad o por la alteración de los mecanismos de
reparación del ADN.
� Mutaciones en células germinales• Se originan en alguna de las divisiones celulares que ocurren durante la
gametogénesis.
• Puesto que el genoma se transmite a la descendencia a través de ellas, se trata de mutaciones heredables que se transmiten a todas las células de los organismos hijo, generando en su caso la alteración o enfermedad
Mutaciones según el tipo de célula
organismos hijo, generando en su caso la alteración o enfermedad hereditaria.
• Las células germinales del hijo también poseeran la mutación por lo que se volverá a transmitir a la siguiente generación, por lo que son la base fundamental de la selección natural.
• Si afectan a funciones esenciales generarán organismos inviables, pero si la función no es esencial pero si es importante se generaran enfermedades congénitas o hereditarias.
• Son infrecuentes en humanos (10-5 por bp y por división). La mayoría de ellas son recesivas o tan letales que no alcanzan el nacimiento. Por eso la tasa de mutación con consecuencias patológicas es pequeña.
Según la magnitud de la mutación
� Anomalías a gran escala
• Ocurren por duplicaciones, pérdidas o reagrupamientos que alteran regiones de millones de bp y se reflejan en la estructura del cromosoma.
• Se conocen también por mutaciones cromosómicas o • Se conocen también por mutaciones cromosómicas o voluminosas.
� Mutaciones a pequeña escala o puntuales
• Implican normalmente a un solo nucleótido.
• También se incluyen otras lesiones a pequeña o mediana escala que afectan a varios bp.
� Mutaciones a mediana escala
• Son mutaciones que afectan a bastantes bases situandose entre los dos anteriores casos.
� Mutaciones genéticas
• Son las verdaderas mutaciones y están producidas por alteraciones
en la secuencia y estructura del ADN.
• Se producen por sustitución, por inserción o por delección de bases.
� Mutaciones cromosómicas
Según el mecanismo del cambio
genético
� Mutaciones cromosómicas
• Se produce un cambio en la estructura del cromosoma
• Ocasionadas por Inversiones, Deleciones o Duplicaciones, o
Traslocaciones
� Mutaciones genómicas
• Alteración en el número de cromosomas, de manera que una o varias
mutaciones provocan alteraciones en todo el genoma.
• Poliploidía o Aneuploidía.
� Son las mutaciones que afectan al número de cromosomas o
todo el complemento cromosómico (todo el genoma).
� Poliploidía:
• Consiste en el aumento del número normal de juegos completos
de cromosomas (varios genomas).
Mutaciones genómicas
de cromosomas (varios genomas).
• Pueden ser autopoliploides si todos los cromosomas provienen de la misma especie o alopoliploides si proceden del cruce de dos especies (hibridación de especies).
• La poliploidía es un suceso bastante frecuente en la naturaleza,
aunque es más frecuente en plantas y algas que en animales
y hongos.
� Aneuploidía:
• Son las mutaciones que afectan solo al número de ejemplares
de un cromosoma o más (cromosomas homólogos), pero sin
llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidías pueden
ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc…
Mutaciones genómicas
ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc…
• Ejemplos de Aneuploidías en humanos:
- Trisomía 21 o Síndrome de Down que tienen 47 cromosomas.
- Trisomía 18 o Síndrome de Edwards (tienen 47 cromosomas).
- Monosomía X o Síndrome de Turner.
- Trisomía sexual XXX o Síndrome del Triple X.
- Trisomía sexual XXY o Síndrome de Klinefelter.
- Trisomía sexual XYY o Síndrome del doble Y.
Mutaciones cromosómicas
� Se producen cambios en la estructura del cromosoma
� Inversión
• Es un cambio estructural por el cual un segmento cromosómico cambia de sentido dentro del propio cromosoma.
• No implica perdida de información genética sino simplemente • No implica perdida de información genética sino simplemente una reordenación lineal de la secuencia de genes y de sus loci.
• Si el centrómero está incluido en el segmento invertido, entonces la inversión se denomina pericéntrica.
• Si el centrómero no forma parte del segmento cromosómico reordenado. La inversión se denomina paracentrica.
• Las inversiones son de gran importancia evolutiva al hecho de no existir recombinación en el segmento invertido lo que permite que grupos de genes se trasmitan siempre juntos.
� Deleción
• Consiste en la pérdida de un fragmento de ADN de
un cromosoma que origina un desequilibrio.
• El portador de una deleción es monosómico respecto a la
información génica del segmento correspondiente del
Mutaciones cromosómicas
información génica del segmento correspondiente del
homólogo normal.
• Una deleción puede producirse en el extremo de un cromosoma
(deleción terminal) o a lo largo de uno de sus brazos (deleción intersticial).
• En ciertos casos, las deleciones son el resultado de un
entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos o
cromátidas hermanas mal alineados.
� Duplicación
• Es la repetición de un fragmento de cromosoma a continuación
del fragmento original.
• Surgen por error en la duplicación del ADN, como producto de
una reorganización cromosómica de tipo estructural o
Mutaciones cromosómicas
una reorganización cromosómica de tipo estructural o
relacionado con un proceso de sobrecruzamiento defectuoso.
• Las duplicaciones no suelen ser deletéreas, son una fuente de
nuevo material genético y base para nuevos cambios
evolutivos.
• Las duplicaciones no suelen tener una manifestación fenotípica
observable a simple vista, sino mediante análisis citogenéticos
y moleculares.
� Traslocaciones
• Las translocaciones se producen cuando dos cromosomas no
homólogos intercambian segmentos cromosómicos.
• Las translocaciones pueden detectarse citológicamente porque
el heterocigoto estructural forma un cuadrivalente (asociación
Mutaciones cromosómicas
el heterocigoto estructural forma un cuadrivalente (asociación
de 4 cromosomas) en la profase meiótica. A veces también se
pueden detectar por producirse cambios en el tamaño de los
cromosomas si los segmentos intercambiados son de distinta
longitud.
� Son las mutaciones que alteran la secuencia de nucleótidos del
ADN.
� Los cambios en la secuencia del ADN se producen por:
• Sustitución: Consiste en la aparición de un nucleótido en la posición ocupada originalmente por otro. Se distingue entre
Mutaciones génicas o moleculares
posición ocupada originalmente por otro. Se distingue entre
transición (se sustituye una pirimidina por otra (T→C o C→T);
o una purina por otra (A→G o G→A)) y transversión (se sustituye una purina por una pirimidina (A o G→T o C) o
viceversa (T o C→A o G)
• Deleción: Consiste en la perdida de uno o más nucleótidos de la secuencia. Es infrecuente en el ADN codificante, y puede
afectar al marco de lectura.
• Inserción: Consiste en la aparición de uno o varios nucleótidos adicionales en la secuencia
Mutaciones génicas o moleculares
adicionales en la secuencia
Mutaciones génicas o moleculares
� El efecto que producen sobre la secuencia de la proteína son:
• Estas mutaciones pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en las
proteínas resultantes (mutaciones no sinónimas o no silenciosas). Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es
conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la proteína.
• En las mutaciones sinónimas, la mutación se produce en la tercera base del codón pero no causa sustitución de Aa debido a la
redundancia del código genético.
• En las mutaciones neutras, el aminoácido insertado es distinto pero con unas propiedades fisicoquímicas similares. También podrían
considerarse neutras aquellas mutaciones que afecten a zonas del
genoma sin función aparente.
• Las mutaciones sinónimas y las neutras se denominan mutaciones silenciosas.
� Mutaciones silenciosas
• Se caracterizan porque a pesar de haber un cambio en la
secuencia de ADN, no se altera la secuencia de su producto
proteico.
• Las mutaciones silenciosas no se detectan a nivel fenotípico
Mutaciones génicas o moleculares
• Las mutaciones silenciosas no se detectan a nivel fenotípico
aunque pueden generar una gran diversidad genética en una
población o polimorfismo genético no génico
� Mutaciones no sinónimas o no silenciosas
• La alteración en la secuencia de nucleótidos afecta a la
secuencia proteica.
• Dependiendo del efecto que tenga la alteración de la
secuencia proteica sobre su función se distingue entre
Mutaciones génicas o moleculares
secuencia proteica sobre su función se distingue entre
mutaciones beneficiosas (son poco frecuentes, menos del 1%) o
perjudiciales.
• Efectos más frecuentes sobre los codones: Mutaciones que alteran el sentido (conservadoras y no conservadoras),
Mutaciones de desplazamiento de marco, Mutaciones sin
desplazamiento de marco, Mutaciones de terminación
prematura, y Mutaciones de terminación retrasada.
• Mutaciones que alteran el sentido:
� Son la mayoría de las mutaciones que se dan en regiones codificantes (73%).
� La versión de mas de una versión proteica da lugar a un polimorfismo proteico.
Mutaciones génicas o moleculares
polimorfismo proteico.
� Son particularmente importantes cuando afectan a las regiones génicas estructurales.
� Se distinguen dos subtipos:
- Conservadoras: El Aa es sustituido por otro con una cadena lateral similar por lo que el efecto sobre estructura y función puede ser mínimo (Aa similares tienen codones similares). Son parecidas a las silenciosas.
- No conservadoras: El Aa es sustituido por otro no similar.
• Mutaciones de desplazamiento de marco
� Consiste en que la inserción o deleción de nucleótidos cambia
la forma en la que se leen los codones por lo que produce una
alteración importante en la secuencia de la proteína.
� Esto sucede siempre que la inserción o deleción sea en un
Mutaciones génicas o moleculares
� Esto sucede siempre que la inserción o deleción sea en un
número no múltiplo de 3.
� El cambio ocurre desde el lugar de la mutación hasta el
extremo carboxilo terminal de la proteína.
• Mutaciones sin desplazamiento de marco
� La inserción o deleción de 3 bp o múltiplo de 3, aunque añade
o elimina algún Aa a la secuencia de la proteína, no cambia el
marco de lectura, por lo que el resto de la secuencia es
normal.
Mutaciones génicas o moleculares
normal.
� El efecto de estas mutaciones es mucho menor y puede no
afectar a la función de la proteína.
• Mutaciones con terminación prematura de la proteína
� La sustitución la inserción o la deleción de uno o varios nucleótidos produce la aparición de un codón de terminación o de paro. Como consecuencia se produce un paro prematuro de la síntesis proteica a partir del ARNm y por lo tanto un acortamiento de la proteína en su región carboxilo terminal.
Mutaciones génicas o moleculares
acortamiento de la proteína en su región carboxilo terminal.
� También se les denomina mutaciones sin sentido.
� El acortamiento a veces es considerable por lo que se altera su estructura tridimensional, su estabilidad y su función.
� La terminación se puede producir por la aparición directa del codón de terminación o de una manera indirecta mediante un cambio en el marco de lectura.
� Mutaciones con terminación retrasada
� De igual manera que una mutación puede generar un codón de
terminación, también puede eliminar uno existente sustituyendo
a éste por uno que codifique a un Aa.
� En este caso la traducción continua hasta el próximo codón de
Mutaciones génicas o moleculares
� En este caso la traducción continua hasta el próximo codón de
terminación.
� La secuencia de Aa adicional en el extremo carboxilo terminal
no suele tener significado estructural ni funcional.
Genes mutadores y antimutadores
� Genes mutadores: son aquellos genes que intervienen en la reparación del ADN y que ha sufrido una mutación.
• Las mutaciones de estos genes pueden ser heredadas o adquiridas.
• La consecuencia de la mutación inicial es que incrementa la • La consecuencia de la mutación inicial es que incrementa la frecuencia de mutaciones en todo el genoma.
• La mayoría de mutaciones ocurren en regiones repetitivas ya que es donde más fácilmente suele cometer errores la ADN polimerasa.
• El incremento de la frecuencia de mutación en todo el genoma se manifiesta a través del fenómeno conocido como inestabilidad de microsatélites debido a que es aquí donde se producen con mayor frecuencia las mutaciones.
� Genes antimutadores: son aquellos genes que producen una disminución en la tasa de mutación.
• Las mutaciones antimutadoras suelen afectar a genes
relacionados con la reparación a través de la inhibición de un
sistema de reparación productor de errores o de la inducción
Genes mutadores y antimutadores
sistema de reparación productor de errores o de la inducciónde una reparación que destruya los daños premutacionales
causados en el ADN
• Esta acción antimutagénica debe afectar tanto a las frecuencias
de mutación inducida como a las de mutaciones espontáneas.