Monografía Guaifenesina

8/9/2019 Monografía Guaifenesina

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Laboratorio de Síntesis de Fármacos y Materias Primas lMonografía del Fármaco Guaifenesina

Universidad Nacional Autónoma de México

Facultad de Estudios Superiores Zaragoza

Química Farmacéutico iológica

!a"oratorio #e Síntesis #e F$rmacos %Materias &rimas '

&ro(esor) Mart*a +liveros

Alumno) ,el$z-uez Alvarado Ale.andro

/rupo) 0120

Monogra(ía del ($rmaco

/UA'FENES'NA

Semestre 320140

GUAIFENESINA

Alejandro Velázquez Alvarado | UNAM – FES ZARAG ZA 1


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IN!R "U##I$N

En este trabajo se presenta la investigación realizada en el semestre !"#$"como parte del trabajo final para el %aboratorio de &íntesis de Fármacos 'Materias (rimas )* &e realizó una b+squeda e,-austiva de información endiferentes bibliotecas como en la Facultad de Estudios &uperiores .aragoza/ampus 0 El /)1VE&2AV ' %a Facultad de 3uímica en /iudad 4niversitaria0así como el acceso al /-emical Abstracs0 &cifinder e )nternet* %a b+squedarealizada fue acerca de información general0 propiedades químicas 'farmacológicas0 así como tambi5n m5todos de síntesis ' presentacionescomerciales sobre la guaifenesina0 el cual es un medicamento e,pectoranteque se vende sin receta ' generalmente se toma por vía oral para aumentar loslíquidos de las vías respiratorias disminu'endo la ad-esividad ' la tensiónsuperficial0 lo que reduce la viscosidad de las secreciones ' por tanto0 facilita sueliminación*

5istoria

%a guaifenesina0 junto con algunos medicamentos similares0 proviene del árbolde gua'acán0 el cual era usado por los antiguos pobladores de Am5rica delnorte como remedio gen5rico -asta antes de la conquista en el siglo 6V)* %osconquistadores tomaron la madera de este árbol ' pronto la llevaron a Europapara ser investigada más a detalle donde adquirió una enorme reputación en lacura de la sífilis ' otras enfermedades*

En la edición del libro de te,to de 7Estados Farmacognosia8 en "9:: se publicóque el gua'acán tiene una acción estimulante local0 que a veces es +til para eldolor de garganta* %a resina se utiliza en la gota ' el reumatismo crónicomientras que la madera es un ingrediente de la solución concentrada delcompuesto de zarzaparrilla0 que antiguamente era utilizado como alternativa enla sífilis*



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%a guaifenesina fue aprobada como fármaco en "9: por la Administración de Alimentos ' Medicamentos0 ' aunque su uso se consideraba 7seguro8 en suaprobación inicial0 recibió una solicitud de nuevo fármaco para la versión deliberación prolongada0 que obtuvo su aprobación el " de ;ulio de !! * $meto,ifeno,i@ ter0"0 $di-idro,i$=$> $meto,ifeno,i@$propano0 etc*6AS) C9=$"#$"DFórmula 6ondensada) / "! "#? #&eso Molecular) "9 * g mol*&unto de Fusión) H $ I/*p5 7solución 080229) En un rango de :*! ' H*!#escripción) (olvo cristalino de color blanco o ligeramente gris con sabor amargo ' puede tener un ligero olor característico0 estable a la luz ' el calor0 no

-igroscópico*Solu"ilidad) "g se dilu'e en J! K H! m% de aguaL soluble en etanol0cloroformo0 glicerina ' (ropilenglicol0 bastante soluble en glicerolL insoluble en5ter de petróleo*6lasi(icación Farmacológica)


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%a guaifenesina es una sustancia semisint5tica ' e,pectorante que a'uda aaflojar la flema ' las secreciones bronquiales a trav5s de un aumento de laproducción del líquido del tracto respiratorio0 mejorando el flujo de las

secreciones menos viscosas ' facilitando la eliminación de moco espesofavoreciendo una pronta recuperación*%a guaifenesina incrementa la eficacia del reflejo de la tos ' de la acción ciliar en la eliminación de secreciones acumuladas de la tráquea ' los bronquios* &uacción e,pectorante es superior a la del cloruro de amonio 'a que es capaz deaumentar las secreciones del tracto respiratorio en un " N* %a accióne,pectorante de la guaifenesina obedece a un reflejo que tiene su punto departida al provocar irritación de la mucosa gástrica*

Farmacocinética

%a guaifenesina se absorbe fácilmente por el tracto intestinal0 se metabolizarápidamente >J!N dentro de las siete -oras@ ' despu5s se e,creta en la orina0con ácido$O$> $meto,ifeno,i@$láctico como su principal metabolito urinario*

Administración; #osis e 'ndicaciones

&e -a administrado por vía oral en dosis de !! a #!! mg cada # -rs* 2ambi5ne,isten preparados de liberación modificada que se administran cada " -rs*%a dosis se administra cada # -rs por vía oral0 se calcula en función de la edadde la siguiente formaP

• Adultos < ni=os de 03 a=os < ma a 00 a=os) "!! a !! mgL la dosis má,ima es de "* g día*• Ni=os de 3 a ? a=os) :! a "!! mgL la dosis má,ima es de J!! mg día*• Ni=os menores de 3 a=os) &eg+n la que indique el m5dico*

(ara automedicación0 la dosis recomendada es la mitad de la dosis usual*

)nstrucciones al paciente

• )nstr+'alo para que informe si la tos persiste por más de una semana0 sila tos recurre o si se acompa a de fiebre0 erupción o dolor de cabezapersistente*

• )ndíquele que use pastillas sin az+car para la garganta0 para disminuir lairritación faríngea ' la tos relacionada ' que acuda a consulta si la tospersiste por más de H días*

• Qecomi5ndele un -umidificador para filtrar el polvo0 el -umo ' los

contaminantes del aire*



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6ontraindicaciones

ipersensibilidad a los componentes de la formula* 1o se administre a ni osmenores de a os* 1o debe administrarse a personas con tos persistente0 tos

crónica0 enfisema0 asma0 bronquitis crónica o si a la tos está acompa ada desecreciones e,cesivas0 en pacientes con gastritis o +lcera p5ptica0 no se usecuando se est5n tomando tranquilizantes o in-ibidores de la MA?*

• (orfiria%a guaifenesina se considera peligrosa en pacientes con porfiria porquese -a demostrado que es porfirinógena en animales*

E(ectos Secundarios

%os efectos secundarios de la guaifenesina inclu'en náuseas0 vómitos0formación de cálculos renales0 diarrea ' estre imiento* %as náuseas ' losvómitos pueden reducirse mediante la adopción de medicina con las comidas*El riesgo de formación de cálculos renales durante el uso prolongado se puedereducir mediante el mantenimiento de una buena -idratación ' aumentando elp de la orina* En raras ocasiones0 se pueden producir reacciones al5rgicasgraves0 inclu'endo una erupción o -inc-azón de los labios o de la cara0 quepueden requerir atención m5dica urgente* %a boca o los labios agrietadossecos leves tambi5n pueden ocurrir al tomar este medicamento* Reber un vasode agua se recomienda cada vez que se toma la guaifenesina*%a guaifenesina aumenta el efecto analg5sico del paracetamol ' la aspirina0incrementa los efectos sedantes del alco-ol0 tranquilizantes0 pastillas paradormir ' anest5sicos totales* 2ambi5n incrementa los efectos de la medicaciónque disminu'e el tono muscular* %os efectos de la Guaifenesina se incrementanpor el litio ' magnesio*

:oxicidadEn dosis altas puede tener acción miorrelajante en forma semejante a la de

mefenesina* A"usos

&e -a descrito litiasis urinaria en pacientes que tomaban grandes cantidadesde preparados de venta sin receta que contenían guaifenesina* El análisisespectroscópico reveló que cálculos estaban compuestos de una sal cálcica delácido O$> $meto,ifeno,i@$láctico0 un metabolito de la guaifenesina* &eencontraron tambi5n peque as cantidades de efedrina en los cálculos de unode varios pacientes que -abían ingerido preparados que contenían unacombinación de guaifenesina ' efedrina*



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So"redosis

4na sobredosis de guaifenesina es poco probable que produzca efectos

tó,icos 'a que su to,icidad es baja* &e -a administrado guaifenesina por sondagástrica en animales0 en dosis de -asta :g Sg0 las cuales no produjeron signosde to,icidad* En casos graves de sobredosis0 el tratamiento debe estar orientado a reducir a+n más la absorción del fármaco* &e recomiendovaciamiento gástrico ' o lavado tan pronto como sea posible despu5s de laingestión*

E(ectos en las &rue"as de #iagnóstico

%a guaifenesina puede causar interferencia en la coloración con las pruebaspara ácido :$-idro,iindolac5tico ' el ácido vanilimand5lico*

6arcinogénesis; Mutagénesis o Alteración de la Fertilidad

1o -a' datos disponibles sobre el potencial a largo plazo para lacarcinog5nesis0 mutag5nesis o alteración de la fertilidad en animales o-umanos*

!actancia


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Formas Farmacéuticas 6omerciales

%a siguiente tabla muestra algunas presentaciones farmac5uticas quecontienen guaifenesina0 el laboratorio que las produce0 la cantidad de

guaifenesina ' el precio de cada una*

:a"la 0) @&resentaciones 6omerciales con 6ontenido de guai(enesinaNom"re del

&roducto!a"oratorioEla"orador

6omposiciónQuímica

6antidad de/uai(enesin

a

&recio7B MexC9

RremaganFlu

Roe-ringer )ngel-eim(romeco

/lorfenamina0Fenilefrina0

Guaifenesina0(aracetamol

g "!! m% T"!"*

/altusine Q499!P"!@*Solución ) utilizar acetonitrilo

Fase móvil) usar mezclas variables de solución A ' de solución R seg+n seindica en sistema cromatográfico* acer ajustes si fuese necesario*



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Solución de resolución) preparar una solución en solución R que contengaapro,imadamente !*: mg de EQ Guaifenesina 4&( ' !*! mg de EQ Gua'acol4&( por ml*&reparación est$ndar) preparar solución de EQ Guaifenesina 4&( en

solución R con una concentración conocida de apro,imadamente !*: mg por ml*,aloración) 2ransferir apro,imadamente : mg de Guaifenesina0 pesados cone,actitud0 a un matraz volum5trico de :! ml0 disolver ' diluir a volumen consolución R ' mezclar*

M%! " S "E S&N!ESIS

&e -a reportado que la síntesis de guaifenesina puede llevarse a cabo de #

formas diferentesP0C (or condensación de gua'acol ' B$/loro-idrina en condiciones alcalinas

' a continuación0 -idrólisis catalizada por ácido para obtener el producto*

3C Glicidol ' gua'acol0 con trietilamina o piridina0 en una reacción catalítica*

DC&íntesis asim5trica a partir de propileno ' B$-alo gua'acol0 concarbonato de potasio como catalizador0 para producir 5ter de gua'acol 'alilo como intermediario0 despu5s realizar -idrólisis con X=Fe>/1@J0

X /? =0 t$Ru? ?0 ?s?# para obtener el producto*1C Ycido toluensulfónico0 isopropiliden glicerol ' gua'acol se -acen

reaccionar en 1a? como catalizador alcalino ' 101$dimetilformamidacomo disolvente0 produciendo isopropilinden$gua'acol gliceril 5ter encondiciones de reacción de ?$alquilación0 despu5s se -idroliza encondiciones ácidas para obtener el producto*

En este caso ' dada la disponibilidad de +nicamente esos reactivos0 seprocedió a realizar la síntesis de guaifenesina por el m5todo 1I "*

(ara este m5todo ' despu5s de -aber realizado la investigación0 seencontraron las siguientes t5cnicasP

• :écnica 0 >2omada del artículo publicado en la revista E%&EV)EQ0": nov !!J0 pág* =!":$=! !@

%a guaifenesina se preparó siguiendo el procedimiento general de Egri et al* Auna solución de gua'acol > =0# g@ en etanol >#!! ml@0 una solución de 1a?>==0J g@ en agua >"=: ml@ se a adió ' la mezcla resultante se agitó ' se calentó

a reflujo durante =! minutos* # ml@ dentro de =! minutos ' la mezcla se



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agitó adicionalmente ' se calentó a reflujo durante -oras* #!! ml@ ' la e,tracción con / /l >= , !! ml@*%as capas orgánicas combinadas se secaron sobre 1a &?# an-idro ' el

disolvente se eliminó* El =$> $meto,ifeno,i@$"0 $propanodiol >guaifenesina@bruto se purificó por destilación >punto de ebullición ""!$" ! Z / a !0!: mm g@' recristalización a partir de //l#* Qendimiento "0 g >J"N@0 punto de fusiónPH9$ ! Z /L %it* pfP H 0:$H90: Z /*

• :écnica 3 >2omada de 7;ournal of /-emical Education80 Vol* ! 1I =0Marzo de !!=0 pág* ="=$=":@

1uestro m5todo implica una modificación del procedimiento descrito por Egri et

al* para la síntesis de =$arilo,i$"0 $propanodiol rac5mica* El gua'acol >: mmol@se disolvió en = ml de Et? al 9:N en una campana0 se a adió una soluciónde :! mg >J0 : mmol@ de gránulos triturados de 1a? en " ml de agua* %amezcla se calentó a reflujo durante "! min* A continuación0 se a adió al aniónfenó,ido0 una mezcla de =$cloro$"0 $propanodiol >:09 mmol@ en !0: ml deEt? al 9:N gota a gota ' el reflujo se continuó durante " -ora* El Et? seeliminó mediante vacío ' se a adieron = ml de agua para disolver el 1a/lprecipitado* %a solución acuosa se e,trajo dos veces con "! ml de acetato deetilo ' la capa orgánica se secó con Mg&? #* %a eliminación del agentedesecante ' el disolvente >a vacío@ otorga un aceite de color amarillo pálido quese solidificó mediante la adición de "! ml de -e,ano con enfriamiento 'agitación en un ba o de -ielo* Este sólido bruto se recogió por filtración a vacío' se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo -e,anos para producir cristales blancos >#!!$J:! mg@ con rendimiento del #:$J! N0 p*f* H $H9 I /*

• :écnica D >2omada de la patente 7Q? : J:98@

%a invención se refiere a un proceso para la preparación de "0 $di-idro,i$=$> $meto,ifeno,i@$propano0 el cual se utiliza como una medicina de acción relajante

' como un complemento en general anest5sico ' antitusivo*&e conocen procedimientos para la preparación de "0 $di-idro,i$=$> $meto,ifeno,i@$propano0 que se obtiene a partir de gua'acol ' monoclor-idrinagricerica por un proceso de eterificación en medio acuoso o no acuoso0 seguidopor la separación0 concentración ' cristalización*%a desventaja de estos m5todos es que neutralizar el p ácido provoca ladegradación parcial del producto con correspondientes disminuciones de laproducción0 la tecnología de proceso es grande*%a presente invención elimina las desventajas de los m5todos conocidos con el

fin de simplificar el proceso0 el gua'acol que no -a reaccionado en la mezcla de



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reacción0 ' el producto eterificado que tiene un p de H*:0 se precipitó por adición de benceno ' luego se retiró por filtración*&e da un ejemplo para ilustrar la presente invención*4n reactor con una capacidad de "*!!! %0 equipado con agitación mecánica0

camisa de calefacción0 refrigeración0 termómetro0 condensador ' campana0 secargó con "=! Sg de gua'acol ' se calentó a :! I/ con agitación* &e continuócalentando a H! I/0 temperatura a la que se a adieron 9! Sg de solución de1a? al =!N en un fino c-orro*


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en moles@ de reactivos0 así como tambi5n las relaciones molares de

cada t5cnica* Esto se muestra en la siguiente tablaP

:a"la 3) @ elación molar del reactivo limitante < el reactivo en exceso

:écnica

Moles de/ua


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N+:A) %os valores de la t5cnica = fueron convertidos a gramos para facilitar elcálculo de moles de los reactivos*

%os cálculos de estas relaciones se ane,an a continuaciónP

:écnica 0

!*JH" mol gua'acol $$$$$ "*!! Jmol B$monoclor-idrina

6 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ " mol 6 [ 2C>>>2 mol gua'acol mol de B$monoclor-idrina

:écnica 3

!*!!: mol gua'acol $$$$$ !*!!:9 mol B$monoclor-idrina

6 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ " mol 6 [ 2CGD>0 mol gua'acol mol de B$monoclor-idrina

:écnica D

"J"= !! mol gua'acol $$$$$ " H" "!! mol B$monoclor-idrina

6 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ " mol 6 [ 0C3>H? mol gua'acol mol de B$monoclor-idrina

guaifenesina@ con un rendimiento del J!N*

0C Gua'acolP 4sar !*!!H mol >!*9: "g@ en lugar de !*!!: mol >!*J !Jg@*

3C B$monoclor-idrinaP usar !*!!9 = mol >"*! !#g@ en lugar de !*!!:9 mol

>!*JJ"!g@* %a masa a usar fue convertida a m% >!*HH ! m%@ dado que elreactivo se encuentra en forma líquida*



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DCEt? P 4sar #*J="# m% en vez de = m%*

1C 1a? P usar !*!!9J# mol >!*= :9g@ en lugar de !*!!J : mol >!* :g@*

?C &e sustitu'o e,ano por isopropanol para cristalizar dado que enoportunidades anteriores el -e,ano no -acía que el producto cristalizarade buena manera*

%os cálculos correspondientes para estas cantidades fueron -ec-os en base alreactivo limitante >gua'acol@ ' se ane,an a continuaciónP

/ua


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V = 0.7720 mL α − monoclorhidrina

Et+5 para #isolución de gua


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X = 4.6314 mL Agua para Na l

& +6E#'M'EN:+

&e a adió en un matraz de = cuellos0 una disolución de gua'acol >!*9: Jg@ enEt? >#*J m%@* !*= g@ enagua >"*: m%@ donde se realizó un reflujo por "! minutos >" P:: (M K "P"=(M@* Acto seguido0 se adicionó una solución de B$monoclor-idrina >!* m%@disuelta en Et? >!* m%@ mediante un embudo de adición ' por goteo lento0 lacual tardó en adicionarse minutos >"P!: (M K "P"= (M@* &e continuó el reflujopor -oras0 iniciando a la "=P"= rs*&e realizó una cromatografía en capa fina con intervalos de " -ora para saber si la reacción -abía concluido0 comparando la solución de reacción contra unasolución de gua'acol >!* ! g@ disuelto en agua >" *: m%@ utilizándose unamezcla "P" de acetato de etilo$-e,ano > m% ' m%@ dentro de la cámara decromatografía* &e detuvo el reflujo a las ":P rs del : de noviembre de !"=continuando la siguiente sesión*&e reanudó el reflujo el día H de noviembre de !"= a las " P# rsrealizándose una cromatografía en capa fina al reanudar el reflujo0 siguiendolos mismos controles que en las cromatografías de la sesión anterior referentesa la cámara de cromatografía ' la solución de gua'acol en agua*El reflujo continuó -asta las "#P!! rs realizándose una +ltima cromatografía

Al revisarse todas las cromatografías realizadas0 se observó que la reaccióna+n no se completaba ' dado que se contaba con un límite de sesiones pararealizar esta síntesis0 se tomó la decisión de suspender el reflujo0 estandoconscientes de que este -ec-o afectaría el rendimiento de la reacción* %atemperatura del reflujo en ambas sesiones se mantuvo entre H# $ HJI/*&e destiló a presión reducida para eliminar el Et? de la reacción0 llegando auna temperatura de :I/* 4na vez -ec-o eso0 se realizaron e,tracciones conacetato de etilo en un embudo de separación0 donde se utilizó la fase orgánicaen la cual estaba contenido el producto*


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G1DC*tml MercS ] /o*0 2-e MercS inde, P an enc'clopedia of c-emicals0 drugs0

and biologicals*"#t- ed* 1e^ ;erse'P MercSP !!J* (ág =="0 :9#0 H J0"=J=*76onsultado) 0J8oct8320D9 *

Mc Van0 R*L Qeferencias Farmac5uticas0 Edit El Manual Moderno0M5,ico


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Anderson0 ?* (-illip*L Xnoven0 E* ;ames*L 2routman0 G* illiam*0andbooS of /linical

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