FIBROSIS PULMONAR IDIOPATICA

Estado Actual del Tratamiento

Comisión Neumonología Clínica

Dra. María Zorrilla

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI), también conocida como alveolitis fibrosante criptogénica es una forma específica de neumonía intersticial fibrosante progresiva, que conlleva una alta morbimortalidad(1,2). Se caracteriza por presentar un patrón histopatológico de neumonitis intersticial usual, siendo necesaria para el diagnóstico de certeza la realización de biopsia pulmonar quirúrgica, preferentemente en etapas tempranas de la enfermedad y mientras no exista contraindicación para la cirugía (1,3,4).Se manifiesta clínicamente por presentar disnea progresiva, tos seca y rales crepitantes finos inspiratorios (rales “velcro”) basales (2,5). Los tests de función pulmonar ponen de manifiesto un patrón restrictivo y alteración en el intercambio gaseoso.

En ausencia de biopsia quirúrgica el diagnóstico se hará mediante una serie de criterios discriminados del siguiente modo (5):

Criterios mayores: Exclusión de otras causas de enfermedad intersticial (toxicidad por drogas, enfermedades del tejido conectivo, neumonitis por hipersensibilidad), pruebas de función pulmonar que muestren un patrón compatible con restricción, tomografía axial computada de tórax de alta resolución (TACAR) y biopsia transbronquial o lavado broncoalveolar para evaluar diagnósticos alternativos (enfermedad infecciosa o neoplásica, hemosiderosis, proteinosis alveolar, sarcoidosis y toxicidad por drogas).Criterios menores (en edad mayor de 50 años): Inicio insidioso de disnea con el ejercicio, duración de la sintomatología por un período mayor a 3 meses y al exámen físico la auscultación de rales velcro bibasales.

La FPI tiene una incidencia estimada en hombres de 10.7/100000 habitantes/año y en mujeres de 7.4/100000 habitantes/año (6).

El rango de edad en el que se diagnostica varía entre los 40 y 70 años, con una edad media de presentación de 55 años (7,8).La sobrevida media luego de realizado el diagnóstico es de 2.8 años(9).

Varios estudios han evaluado diferentes terapéuticas para pacientes conFPI; en la mayoría de ellos se incluyeron corticoides, agentes inmunosupresores y otras drogas como colchicina y antifibróticos. Todos los estudios incluyeron un pequeño número de pacientes para determinar eficacia, y muchos de ellos sin grupo placebo control paralelo.

Hasta la actualidad no existen evidencias clínicas suficientes que un determinado tratamiento mejore la sobrevida de pacientes con FPI, como así tampoco drogas aprobadas por la oficina norteamericana de Administración de Alimentos y Drogas (F D A).

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Basado en el concepto que la inflamación a nivel del parénquima pulmonar lleva a injuria y posterior fibrosis, es que durante más de 4 décadas se han utilizado los corticoesteroides como terapia de primera línea; a pesar de lo cual sólo entre el 10% y 30% de los pacientes responden de forma parcial o transitoria (3,5,10-13).

Con el objeto de evaluar el rol de las distintas terapéuticas disponibles revisaremos el estado actual de las mismas.

Agentes antiinflamatorios.

Corticoesteroides:Los corticoides inhiben las citoquinas inflamatorias, disminuyendo la función de los neutrófilos produciendo en consecuencia reducción de la alveolitis neutrofílica(13).Algunos estudios han sugerido una disminución del patrón en vidrio esmerilado evidenciado por TACAR de tórax y se correlacionó con mejoría en parámetros de función pulmonar(14); mientras que en otro estudio la progresión a fibrosis con patrón en panal de abejas no se vio alterada bajo un régimen de tratamiento con corticoides(15).En la mayor parte de los casos se inicia tratamiento con prednisona a una dosis de 0.5-1 mg/kg/día durante 2 a 4 meses. Debido a que la mejoría se evidenciará en los primeros tres meses es que se requieren controles con score de disnea, estudios de función pulmonar, radiografía de tórax (Rx Tx) y TACAR(2).Valorando la respuesta por parámetros clínicos y fisiológicos, se deberá prolongar el tratamiento como mínimo durante 1 año hasta continuar, de ser necesario con dosis mínimas (10 mg días alternos) como terapia de mantenimiento.Altas dosis por vía endovenosa (pulsos de metilprednisolona a 1-2 gr/semana ó bisemanal) no han demostrado ventajas sobre los corticoides por vía oral (16).El uso de estos medicamentos puede aumentar la morbilidad debido a los efectos adversos ampliamente conocidos, como por ejemplo anormalidades metabólicas, osteoporosis, diabetes, necrosis ósea avascular femoral, miopatía, efectos psicológicos, etc (3,17,18) .

Agentes inmunosupresores.

Los agentes inmunosupresores como la azatioprina y la ciclofosfamida, son utilizados en aquellos pacientes no respondedores al esquema terapéutico con corticoides, que experimenten serios efectos adversos ó en quienes estén contraindicados (19-23).

Azatioprina:Actúa suprimiendo la inmunidad celular y humoral por medio de la inhibición del ADN (24).

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Un estudio que comparó el uso de azatioprina más prednisona versus prednisona más placebo en 27 pacientes no demostró mejoría clínica ni en cifras de sobrevida (20).Entre los efectos adversos se citan trastornos gastrointestinales, pancreatitis, hepatitis, neumonía intersticial, mielosupresión, aunque ha sido reportada mejor tolerancia que la ciclofosfamida (25).

Ciclofosfamida: No existen estudios que demuestren la superioridad de este agente inmunosupresor sobre los corticoides, como así tampoco comparación con otros agentes citostáticos (26). Se ha evidenciado la limitación de su eficacia ante la aparición de serios efectos adversos (27).Altas dosis por vía endovenosa (pulsos) administradas cada 2-4 semanas entre 500 mg a 1800 mg, se han utilizado para fibrosis pulmonar refractaria a tratamientos previos (11,23,28) .

No existen estudios que comparen tratamientos por vía endovenosa con vía oral.

Metotrexate:Es una droga análoga del ácido fólico que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa con propiedades inmunosupresoras atribuidas a la inhibición de la replicación y función de linfocitos T y probablemente linfocitos B, como así también interfiriendo con la quimiotaxis neutrofílica. Se ha utilizado generalmente en pacientes con alveolitis fibrosante asociada a enfermedad del tejido conectivo(29).Puede administrarse vía oral o intramuscular a una dosis de 7.5 mg semanales incrementándose gradualmente hasta lograr 15 mg semanal. Cuando es utilizado a dosis inmunosupresoras los efectos adversos principales son fibrosis hepática, supresión de médula ósea, várices, alopecía y rash cutáneo, además de tener efectos teratogénicos y supresión de la actividad gonadal.

D-Penicilamina:Existen escasas evidencias de respuesta favorable a esta droga en el tratamiento de FPI o asociada a enfermedad del tejido conectivo pero no se han realizado estudios controlados.Un estudio realizado en 56 pacientes con FPI no demostró mayores beneficios en respuesta clínica con respecto a los observados con corticosteroides solamente(30).Basados en los efectos adversos(nauseas, vómitos, nefrotoxicidad, estomatitis y ageusia) es que no se ha probado su valor como terapia para FPI.

Cloranbucilo:Ha sido utilizado como reemplazo de la ciclofosfamida en el tratamiento de pacientes con FPI. Puede causar trastornos gastrointestinales y supresión de médula ósea, así como inducir neoplasias(leucemia).Debido a su toxicidad y a los escasos estudios esta droga no puede considerarse como terapia para FPI.

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Antagonistas de los receptores de la endotelina I:

La endotelina I es un péptido vasoactivo sintetizado y secretado por el endotelio vascular y epitelio de la vía aérea, que se halla en altas concentraciones en focos de fibroblastos de biopsia pulmonar de pacientes con FPI(31,32) .

En modelos experimentales la inhibición de la endotelina prevendría la cicatrización después de la injuria pulmonar.En un pequeño estudio doble ciego, placebo control, utilizando bosentán demostró ser eficaz en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, siendo bien tolerado(33). Es necesario realizar estudios con esta droga para el tratamiento de la FPI.

Agentes antifibróticos.

Colchicina:La principal función de este agente es inhibir la formación del colágeno y modular el medio extracelular, al tiempo que suprime la liberación del factor de crecimiento derivado de macrófagos alveolares(3,9,34-36).No existen estudios clínicos controlados referidos a sus beneficios con respecto a otras terapéuticas utilizadas para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática, pero los escasos efectos adversos la colocan como una terapia alternativa para pacientes no respondedores a corticoides(36-38).Se lo ha utilizado sólo o combinado con agentes inmunosupresores a una dosis de 0.6 mg, 1 ó 2 veces al día(36).

Interferón:Se ha demostrado que debe existir un balance entre citoquinas fibróticas y antifibróticas para la modulación de la respuesta fibrótica luego de la injuria pulmonar(4,38).Existen dos tipos de Interferon: tipo I ( α y β ) y II ( γ ). Un estudio utilizando Interferon β asociado a corticoides, randomizado, multicéntrico, doble ciego y placebo control (fase II) realizado en 167 pacientes, no demostró beneficios significativos que le permitieran continuar en fase III(39).

Interferón γ :Es una citoquina que regula el factor de crecimiento implicado en la proliferación de fibroblastos y depósito de colágeno; también puede suprimir la respuesta inflamatoria TH2

(38).En un estudio clínico randomizado, realizado en 18 pacientes durante 12 meses, se comparó interferon adicionado a dosis bajas de corticoides vs corticoides solamente, demostrando el primer grupo mejoría significativa en parámetros de función pulmonar y del intercambio gaseoso(40).Un estudio en fase II, con 330 pacientes, multicéntrico, randomizado, doble ciego y placebo control culminará a fines del año 2002.

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Es una droga generalmente bien tolerada con efectos adversos que incluyen fiebre, escalofríos y mialgias que disminuyen de intensidad luego del tercer mes de tratamiento(40).

Pirfenidona:La pirfenidona es un nuevo agente antifibrótico que inhibe el efecto de citoquinas profibróticas en los fibroblastos pulmonares(9,41). Es una droga bien tolerada.Un estudio en fase II realizado en 54 pacientes con marcado deterioro de su función pulmonar, se objetivó estabilización luego del inicio del tratamiento con pirfenidona(42).

N acetilcisteína:La N acetilcisteína es un precursor del glutatión que previene la injuria epitelial mediada por radicales libres de oxígeno provenientes de macrófagos y neutrófilos(43). Es una droga generalmente bien tolerada.Un pequeño estudio clínico evaluó efectos positivos de la N acetilcisteína en pruebas de función pulmonar en pacientes con terapia conjunta con corticoides o inmunosupresores(44).

Prostaglandinas / óxido nítrico:Estas drogas forman parte del tratamiento aplicado para las consecuencias vasculares y hemodinámicas de la fibrosis pulmonar que producen hipertensión pulmonar secundaria. La producción de prostaciclina y óxido nítrico por las células endoteliales se ve comprometida en pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a fibrosis pulmonar idiopática. La correción de estas deficiencias puede ser una medida terapéutica (45,46).El epoprostenol ó su análogo sintético, iloprost, constituye una alternativa por vía endovenosa ó inhalatoria.

Trasplante pulmonar:Aparece como una terapéutica alternativa en pacientes con fibrosis pulmonar menores de 55 años y sin comorbilidades severas(47-48).Está indicado en pacientes con:a) Disnea rápidamente progresiva que no responde a tratamiento médico.b) Capacidad vital forzada (CVF)< 60%-70% del valor predicho.c) Hipoxemia en reposo ó inducida por ejercicio.

Tratamiento recomendado(2):Debido al pobre pronóstico que posee la fibrosis pulmonar idiopática, se ha recomendado el inicio de terapia combinada (corticoides y agentes inmunosupresores) en aquellos pacientes que no poseen contraindicaciones para el mismo.

Corticoides (prednisona ó su equivalente): 0.5 mg/kg/día durante 4 semanas

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0.25 mg/kg/día durante 8 semanas continuar con 0.125mg/kg/día ó 0.25 mg/kg/día a días alternos.

+ Azatioprina: 2 a 3 mg/kg/día Dosis máxima: 150 mg/día. o Ciclofosfamida: 2 mg/kg/día Dosis máxima: 150 mg/día.

Una respuesta objetiva no se hace evidente hasta luego del 3° mes de tratamiento, por lo tanto será reevaluado a los 6 meses y si existe mejoría clínica o estabilidad, el tratamiento deberá ser continuado mientras que si no existe mejoría se suspenderá el tratamiento ó cambiará el esquema.

Se realizará evaluación del curso clínico a los 12 y 18 meses con: valoración del grado de disnea, test de función pulmonar(volúmenes pulmonares, difusión de monóxido de carbono y gases en sangre arterial) y TACAR.

Se considerará respuesta favorable a la disminución de síntomas clínicos: mejoría de las alteraciones en la Rx Tx ó TACAR como así también en los tests de función pulmonar (incremento de la capacidad pulmonar total (TLC) 10% ó 200 ml, incremento de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) 15% ó >3 ml/min/mmHg, incremento de la saturación de O2

> 4 % ó > 4 mmHg de PaO2.

Resúmen:La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad pulmonar progresiva de etiología aún desconocida y asociada a una pobre sobrevida.Las actuales opciones terapéuticas no se diferencian mucho de aquellas propuestas desde hace más de 15 años, no existiendo estudios científicos que evidencien que cierto tratamiento pueda prolongar la sobrevida de los pacientes.No obstante se siguen utilizando terapias antiinflamatorias, recomendándose la asociación de corticosteroides y agentes inmunosupresores.

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