Antidepresan Trisiklik: Imipramin

Published December 31, 2009 Farmakologi & Toksikologi Leave a   Comment Tags: antidepresan trisiklik, Farmakologi & Toksikologi, hubungan struktur dan aktivitas, imipramin

Imipramin

Imipramin adalah antidepresan dari golongan trisiksik pertama yang dikembangkan pada tahun 1950 [1] dan mulai tahun 1957 secara klinik mulai digunakan dalam terapi [7]. Merupakan suatu senyawa derivat dari dibenzazepin yang karena struktur kimianya disebut sebagai antidepresi trisiklik. Bersama Amitriptilin obat ini obat ini paling banyak digunakan untuk terapi depresi dan dianggap sebagai pengganti penghambat MAO (Monoamin Oksidase) yang tidak banyak digunakan lagi. Obat ini telah dibuktikan dapat mengurangi keadaan depresi, terutama depresi endogenik dan psikogenik. Perbaikan berwujud sebagai perbaikan suasana (mood), bertambahnya aktivitas fisik, kewaspadaan mental, perbaikan nafsu makan, dan pola tidur yang lebih baik, serta berkurangnya pikiran morbid. Obat ini tidak menimbulkan euphoria pada orang normal [4, 6, 9].

Antidepresan trisiklik lebih baik dibanding senyawa penghambat monoamin oksidase dan menimbulkan efek samping yang lebih rendah. Efek samping tersebut antara lain adalah mulut kering, mata kabur, konstipasi, takikardia dan hipotensi [9].

Berdasarkan struktur kimia di atas, Imipramin kemudian ditemukan derivat desmetil yaitu desipramin (demetilasi imipramin). Imipramin merupakan senyawa prodrug yang di dalam tubuh akan dimetabolisme di hati secara cepat (N-demetilasi) menjadi bentuk senyawa aktif desipramin [9]. Potensi relatif dari metabolit desipramin jauh lebih besar dibandingkan dengan imipramin sendiri [5].

Hubungan Struktur dan Aktivitas ImipraminModifikasi pada sejumlah sistem cincin trisiklik dari golongan antidepresan trisiklin ini seperti pada cincin dibenzazepin, dibenzasiklohepten danfenotiazin dapat menimbulkan efek antidepresi yang berbeda.

a. Modifikasi pada rantai sampingSenyawa menunjukkan aktivitas yang tinggi bila jumlah atom C pada rantai samping adalah 2 atau 3 (etilamin atau propilamin). Bila jumlah atom C = 1 atau lebih besar dari 3 dan adanya percabangan pada rantai samping akan menyebabkan senyawa menjadi tidak aktif.Gugus amin pada rantai samping biasanya amin sekunder, tidak amin tertier seperti pada psikotik. Senyawa akan aktif bila atom N tidak tersubstitusi atau tersubstitusi dengan gugus metil. Substitusi dengan gugus etil atau gugus alkil yang lebih tinggi akan menurunkan aktivitas secara drastis dan menimbulkan toksisitas. Jumlah atom C makin besar maka toksisitasnya semakin besar pula.

b. Modifikasi pada cincin trisiklikAdanya substituen 3-Cl, 10-metil dan 10,11-dimetil dapat meningkatkan aktivitas.

Jembatan pada posisi 10, 11-dimetil dapat terbentuk dari –CH2-CH2- (dihidrodibenzazepin, misalnya desipramin), -CH=CH- (dibenzazepin) atau -S- (fenotiazin, misalnya desmetilpromazin) dan ketiganya aktif sebagai antidepresi.

Hilangnya jembatan 10, 11 (difenilamin) juga tidak menghilangkan aktivitas antidepresi. Diduga bahwa jembatan pada posisi 10,11 tidak penting untuk aktivitas antidepresi.

Atom N cincin pada desiparamin dapat diganti dengan atom C (nortriptilin) dan tetap aktif sebagai antidepresi. Penghilangan salah satu cincin benzene akan menghilangkan aktivitas antidepresi. Dari 20 turunan fenotiazin, setelah dilakukan uji hanya desmetilpromazin dan desmetiltriflupromazin yang aktif sebagai antidepresi [9].

Farmakodinamika ImipraminMekanisme kerja Imipramin sebagai antidepresan belum sepenuhnya diketahui [2]. Namun kemungkinannya Imipramin bekerja dengan cara menghambat ambilan kembali (reuptake) neuron transmitter seperti norepinefrin dan serotonin di ujung saraf pada sistem saraf pusat.Berdasarkan struktur kimianya, obat antidepresi golongan trisiklik pada gugus metilnya terdapat perbedaan potensi dan selektivitas hambatan ambilan kembali berbagai

neurotransmitter. Amin sekunder yang menghambat ambilan kembali norepinefrin dan amin tertier menghambat ambilan kembali serotonin pada sinap neuron [6].

Farmakokinetika ImipraminImipramin diabsorpsi secara cepat di saluran cerna walau tidak sempurna (50%). Kadar

plasma puncak terjadi pada 0,5 – 1 jam setelah pemberian per oral. Dengan waktu paruh 16 jam. Pemberian dosis adalah 100 – 200 mg/hari [9].

Metabolisme ImipraminImipramin dimetabolisme di mikrosom hati menjadi metabolit N-desmetil-imipramin (84%), 2-hidroksiimipramin (10%), dan 10-hidroksiimipramin (6%). Laju demetilasi dari imipramin berhubungan dengan sitokrom P-450 1A2 and 3A4 sedangkan laju hidroksilasi berbuhungan dengan sitokrom P-450 2D6 [8] dan sitokrom P-450 1A4 [3].

Pada gambar di bawah ini dapat dilihat bahwa pada Fase I metabolisme, imipramin akan dimetabolisme menjadi desipramin melalui proses N-demetilasi yang diperantarai oleh enzim sitokrom P-450 1A2 dan 3A4 menjadi bentuk metabolit aktif desipramin.

Proses metabolisme selanjutnya dari imipramin melalui hidroksilasi oleh enzim sitokrom P-450 1A4 menghasilkan 2-hidroksiimipramin yang akan dilanjutkan menjadi 2-hidroksidesipramin.

Selanjutnya 2-hidroksiimipramin dan 2-hidroksidesipramin akan melalui metabolisme fase II yaitu dengan berkonjugasi dengan glukoronat membentuk konjugat glukoronat melalui ikatan pada gugus hikroksi. Metabolit yang polar tersebut kemudian dieksresi dari tubuh.