Moderni aspetti della prevenzione e del trattamento ... · • Acido urico FDR , eventi e mortalita...
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Moderni aspetti della prevenzione e del trattamento farmacologico dell’iperuricemia con e senza deposito di urato. Il parere dello specialista
Andrea M. Maresca
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università degli Studi dell’Insubria
Centro per la Diagnosi e Terapia dell’Ipertensione Arteriosa Azienda Ospedaliera Ospedale di Circolo – Fondazione Macchi Varese
CUORE E OLTRE…..NUOVE PROPOSTE DI DIAGNOSI E TERAPIA
Congresso Regionale CFC Varese, 20 Giugno 2014
Agenda
• Metabolismo ac. urico ed epidemiologia • Acido urico FDR , eventi e mortalita CV • Farmaci ipouricemizzanti e loro effetti su FDR
CV • Trial in corso
AMP IMP GMP
Adenosina Inosina Guanosina
Ipoxantina
Xantina
ACIDO URICO
Allantoina
Acido allantoico
Urea
NH3 + CO2
METABOLISMO PURINICO
Guanina Xantina ossidoreduttasi
Uricasi
Allantoinasi
Allantoicasi
Ureasi
Vie metaboliche assenti nell’Homo sapiens
ed alcuni Primati
1: Filtrazione100% 2: Riassorbimento prossimale: 95% 3: Secrezione 50% 4: Riassorbimento postsecretivo 40-44% 5: Escrezione netta 6-12% del filtrato
100-200 mg/die 30%
Omeostasi dell’acido urico
400-600 mg/die 70%
1 2 3 4
5 Uricolisi batterica intestinale
PURINE ALIMENTARI 100-200 mg/die SINTESI ENDOGENA 600-700 mg/die
PRODUZIONE TOTALE 700- 900 mg/die
ESCREZIONE
Uricemia: ∼ 6,8 mg/dl (uomo) ∼ 6,0 mg/dl (donna)
Epidemiologia in Italia Health Search/CSD Longitudinal Patient Database 2005-2009
Trifiro’ G , Ann Rheum Dis 2013
2005 2009
Iperuricemia % (prevalenza)
8. 54 11.93
Gotta % (prevalenza) 0.67 0.91
Gotta (incidenza) 0.93/1000 0.95/1000
Recidive di gotta 1 anno 19.1% 5 anni 31.6%
Livello medio di uricemia durante tutto il periodo preso in considerazione (mg/dL)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
5 (0.30) 6 (0.36) 7 (0.42) 8 (0.48) 9 (0.54) 10 (0.60) Inci
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ta (%
)
Osservata Logistic regression
n=267
Shoji A, et al. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research): 2004; 51(3): 321–325
Studio retrospettivo sulla correlazione tra uricemia e deposito di cristalli di urato
Sintesi dello studio 1) Uricemia: The lower the better ? 2) Uricemia < 6 è l’obiettivo corretto !
2012 ACR Recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia.The target of urate-lowering therapy should be a serum uric acid level of ≤ 6 mg/dL.
Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952
Death
Terminal HF Dementia
ESRD
Endothelial dysfunction
and activation
Micro- albuminur
ia
CHF Secondary stroke
Nefrotic proteinuria
Macro- proteinur
ia
MI and Stroke
ATS, IVS
LV dilation
Cognitive impairme
nt
LV remodelli
ng
Cardiovascular Risk factors
Wellness Frailty
CVRFs High Cardiovascular Risk Events
Continuum cardio-renale- cerebrale
Acido urico e rischio CV associazioni epidemiologiche
FdR CV Malattie CV Ipertensione Scompenso c. Iperuricemia arteriosa CHD Dislipidemia Stroke Diabete tipo 2 Insufficienza
Sindrome metabolica renale cronica Obesità PAD
indipendente ?
Acido urico e rischio CV associazioni epidemiologiche
Possibili fattori confondenti Ridotta escrezione renale di AU Ridotta GFR Iperinsulinemia Vasocostrizione renale Uso di diuretici e ASA Aumentata produzione di AU Alcol Ischemia tissutale Stress ossidativo
Acido urico e ipertensione arteriosa NHANES 1999-2006 (adolescenti)
Loeffler LF et al Hypertension 2012
Iperuricemia e rischio di insulino-resistenza, IFG CARDIA
• FU 15 anni 5012 pz (18-30 anni) • Insulinoresistenza 1.36 • Alterata concentrazione a digiuno di glicemia 1.25
Modello aggiustato per età, sesso, etnia, BMI, familiarità per
diabete, PAD, colesterolo tot, fumo, alcol
Krishnan E, Am J Epid 2012
Acido urico e adiposità viscerale/sottocutanea in soggetti diabetici
Diabetology and Metabolic syndrome, 2012
Iperuricemia, gotta e mortalità totale NHANES 1988-94 FU 2006, 15773 pts
Stack AG QJM 2013
5-6 >6 4-5 <4
Iperuricemia, gotta e mortalità CV NHANES 1988-94 FU 2006, 15773 pts
Stack AG QJM 2013
5-6 >6 4-5 <4
Terapia non farmacologica
• Evitare cibi ricchi in purine (alici, acciughe, sardine, aringa, sgombri, cozze, animelle, fegato, rognone, cervello, selvaggina)
• Evitare cibi e bevande ricche in fruttosio • Evitare sostanze alcoliche (birra) • Latticini a basso contenuto di grassi • Dieta ricca in verdure • Aumentare introito idrico • Calo ponderale, attività fisica e stop fumo
Allopurinolo vs Febuxostat
Allopurinolo Febuxostat
Dose/die 100-300 mg 80-120 mg
Eliminazione Renale Epatica/renale
Selettività Inibitore purinico non selettivo
Inibitore non purinico selettivo
Meccanismo di inibizione
Competitivo Non competitivo
Riduzione ROS Minore Maggiore
Aggiustamento dose per IR lieve-moderata
si no
Interazioni con farmaci
Maggiore Minore
Modello animale di SM (dieta ricca in fruttosio) effetti dell’allopurinolo
Nagakawa T et al Am J Physiol Renal Physiol 2006 290: F 625-631
Glucosio, insulina modello animale di SM : effetti dell’allopurinolo
Nagakawa T et al Am J Physiol Renal Physiol 2006 290: F 625-631
Acido urico, fruttosio, TG, insulina, PAS effetti febuxostat
Sanchez-Lozada LG et al Am J Physiol Renal Physiol, 2008
Acido urico e pressione arteriosa modello animale: effetti allopurinolo
Mazzali M. et al Hypertension 2001
Mazzali M. et al Hypertension 2001
Acido urico e pressione arteriosa modello animale: effetti allopurinolo
Ac. oxonico Ac. oxonico sospeso Allopurinolo Danno TI
Collagene III
Effetti di allopurinolo su PA adolescenti ipertesi
Feig Di, JAMA 2008
30 soggetti, 11-17 aa, acido urico > 6 mg/dL, allopurinolo 200 mg x 2
Effetti di allopurinolo su PA adolescenti ipertesi
30 soggetti, 11-17 aa, acido urico > 6 mg/dL, allopurinolo 200 mg x 2
Feig Di, JAMA 2008
Allopurinolo vs probenecid criticità?
• 20 adolescenti per braccio • erano obesi , IMC 36 peso 100 kg • Non controllato il bilancio sodico • Placebo + 2 kg, attivo modesto calo di peso • Allopurinolo e probenecid natriuretici Necessario trial clinico multicentrico con adeguata potenza e bilancio sodico controllato
Acido urico e IMT Brisighella Heart Study (619 pazienti non trattati)
0.0001
Cicero AFG et al J Hypertens 2014
Acido urico e cf-PWV Brisighella Heart Study (619 pz non trattati)
Cicero AFG et al J Hypertens 2014
Allopurinolo e IVS (studio RM) 66 diabetici con IVS , allopurinolo 600 mg vs placebo 9 mesi
Szwejkowski BR, JACC 2013
No variazioni pressorie Variazioni della massa nel LIFE 14 g/m2 No informazioni sulla composizione del miocardio
So A, Thorens B. J Clin Invest 2010;6:1791-1799
Acido urico e capacità antiossidante
… è riconosciuto come potente antiossidante che copre circa la metà della capacità antiossidante del plasma umano (potente come acido ascorbico) … a seconda del suo microambiente chimico AU può dieventare pro-ossidante
Vascular smooth muscle cells: UA activates the NF-κB and MAPK pathway and increase cyclooxygenase and MCP-1 production.
UA reacts with NO to generate nitrosated UA or 6-Aminouracil.
Adipocytes: UA activates NADPH oxidase and increase production of ROS → inflammatory reaction.
By enhancing arginase activity, UA diverts l-arginine from NO production to urea production.
Blue arrows, chemical reactions; green arrows, products from enzymatic or signaling pathways; red arrows, activation of enzymatic activities.
Conclusioni L’iperuricemia è un FdR CV indipendente? Difficile stabilirlo con certezza date le
comorbilità, sicuramente è un marcatore di rischio
L’iperuricemia asintomatica va trattata per ridurre il rischio CV?
Dalle evidenze disponibili sembrerebbe di si. Sono necessari clinical trial ad hoc per determinare se la riduzione dell’acido urico si accompagni ad una riduzione di mortalità e morbilità cardiovascolare.
Conclusioni
• E’ possibile immaginare un target terapeutico diverso (inferiore?) rispetto alla gotta nella prevenzione cardiovascolare?
Non esistono dati certi per questo item. Qualche dato sembra andare in questa direzione. Sono necessari ulteriori studi.
Trial futuri
• Cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular comorbidities (CARES)
• Allopurinolo vs febuxostat (NCT01101035) • No gruppo placebo • FU 5 anni • Dati nel 2015
Trial futuri
• Febuxostat versus Allopurinol Trial (FAST) • Iperuricemia sintomatica • Allopurinolo vs febuxostat • FU 3 anni • Dati nel 2016