Moderne Strategien in der Organokatalyse Sebastian Motsch Andreas Kapf Seminar zur Vorlesung OC07...
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Moderne Strategien in der Organokatalyse
Sebastian MotschAndreas Kapf
Seminar zur Vorlesung OC07
128.11.2012
Inhalt
• Allgemeines
• Grundlegende Mechanismen
• Historische Entwicklung
• Moderne Anwendungen
228.11.2012
Allgemeines
• Organokatalyse: Katalyse chemischer Reaktionen mit Hilfe kleiner, metallfreier organischer Moleküle
• Etablierte Katalysatoren:– Metallkomplexe – Enzyme– Kleine organische Moleküle
• Entdeckung der Organokatalyse als breit anwendbare Alternative erst in den letzten Jahren→ Entwicklung asymmetrischer organokatalytischer Verfahren
Berkessel, H. Gröger, Asymmetric Organocatalysis, WILEY-VCH-Verlag, 2005.P. Dalko, Enantioselective Organocatalysis, WILEY-VCH-Verlag, 2007. 328.11.2012
Vorteile Organokatalysatoren
• Stabilität unter aeroben Bedingungen• Kostengünstig• Leicht zugänglich• Geringe Toxizität• „Green Chemistry“
→ Immer mehr Prozesse in der Industrie basieren auf Organokatalyse
Berkessel, H. Gröger, Asymmetric Organocatalysis, WILEY-VCH-Verlag, 2005.P. Dalko, Enantioselective Organocatalysis, WILEY-VCH-Verlag, 2007. 428.11.2012
Grundlegende Mechanismen
• Nicht-kovalente Katalyse- Substrat-Katalysator-Addukte durch H-Brückenbindungen- Protonentransferreaktionen
• Kovalente Katalyse- Bildung kovalenter Addukte zwischen Substrat und Katalysator
O
N N
H H
R1
NH
R2
O NR1 R2 R1
NR2
+ H+
- H2O
- H+
aktiviertes Substrat
Berkessel, H. Gröger, Asymmetric Organocatalysis, WILEY-VCH-Verlag, 2005. 528.11.2012
Historische Entwicklung
• 1832: Benzoinkondensation (J. v. Liebig, F. Wöhler)- Erste organokatalytische Reaktion
• 1912: Asymmetrische HCN-Addition (G. Bredig, P. S. Fiske)- Erste asymmetrische organokatalytische Reaktion
Okat. HCN
KOH2
OH
O
F. Wöhler, J. Liebig, Ann. Pharm. 1832, 3, 249-282.G. Bredig, P. S. Fiske, Biochem. Z. 1912, 46, 7. 6
O OH
CNHCN
kat. Chinin(kat. Chinidin)
< 10 % ee
28.11.2012
Historische Entwicklung
• 1971: Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion- Intramolekulare asymmetrische Aldolkondensation- Erste organokatalytische Reaktion hoher Stereoselektivität
• Ab 2000: Verstärkter Einsatz von Organokatalysatoren für die stereoselektive Synthese
O O
OHNHOOC
O
O1 N HClO4
CH3CN22 h, 80 °C, 87 % 84 % ee
(50 %)
U. Eder, G. Sauer, R. Wiechert, Angew. Chem. int. Edit. 1971, 10/7, 496 – 497.Z. G. Hajos, D. R. Parrish, J. Org. Chem. 1974 ,39/12, 1615 – 1621. 728.11.2012
Moderne Anwendungen
• Stereoselektive Varianten klassischer Reaktionen:Aldol-Reaktionen, Cycloadditionen, Michael-Additionen, etc.
• Klassifizierung der Katalysatoren:- Sekundäre Amine: Enamin/Iminiumion-Aktivierung- N-Heterocyclische Carbene: Aktivierung durch Umpolung- Thioharnstoffderivate: Aktivierung durch Wassterstoffbrückenbildung
→ Zusätzlich: Kombination der Katalysatoren möglich
P. R. Schreiner, R. C. Wende, Green Chem. 2012, 14, 1821 – 1849. 828.11.2012
Sekundäre Amine
Prinzip: Aktivierung von Carbonylverbindungen durch Bildung von Iminiumion- oder Enaminderivaten
• Iminiumion-katalysiert:Diels-Alder Reaktionen, Friedel-Crafts-Reaktionen, Michaeladditionen, etc.
P. R. Schreiner, R. C. Wende, Green Chem. 2012, 14, 1821 – 1849. 928.11.2012
R1
NH
R2
O NR1 R2
+ H+
- H2OElektophil
(LUMO-Aktivierung)
Sekundäre Amine
• Enamin-katalysiert:Aldolreaktionen, Mannichreaktionen, Michaeladditionen etc.
28.11.2012 P. R. Schreiner, R. C. Wende, Green Chem. 2012, 14, 1821 – 1849. 10
R1
NH
R2
O NR1 R2 R1
NR2
+ H+
- H2O- H+
Nucleophil(HOMO-Aktivierung)
Sekundäre Amine
Beispiele:• Asymmetrische Aldolreaktion (List et al.)
• Asymmetrische Diels-Alder Reaktion (MacMillan et al.)
B. List, R. A. Lerner,C. F. Barbas, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396.K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244. 11
O
Ph
NH
NO
(20 %)
CHOMeOH/H2ORT, 84 %
89 % ee
OO
NO2
O
NO2
HNHOOC
DMSO RT, 68 %
76 % ee
OH(30 %)
28.11.2012
Sekundäre Amine
Mechanismus: Asymmetrische Aldoladdition
B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396. 12
N
O
O2N
H OO
Zimmerman-Traxler-Übergangszustand
O
N
O
H
OH O
+ H+
- H2O
- H++ H+
+ H2O
- H+
NH
COOH
COOH
N COOH
N COOHOH
O2N
O2N
O2N
28.11.2012
Sekundäre Amine
Mechanismus: Asymmetrische Diels-Alder Reaktion
K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244. 13
N
NO
Ph
NH
NO
O
Ph
N
NO
Ph
N
NO
OHC
+ H+
- H2O
+ H2O
- H+
28.11.2012
N-Heterocyclische Carbene
Prinzip: Umpolung des Carbonyl-C-Atoms→ Addition an Elektrophile
P. R. Schreiner, R. C. Wende, Green Chem. 2012, 14, 1821 – 1849. 14
N XR
H
O
O HX
NR
OH
X
NR
E
OH
X
NR
E
E
O
-H+
OH
X
NR
O
Breslow-Intermediat
28.11.2012
N-Heterocyclische CarbeneBeispiele:
• Benzoinkondensation (Enders et al.)
• Stetter-Reaktion (Rovis et al.)
D. Enders, U. Kallfass, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41/10, 1743 – 1745.M. S. Kerr, J. R. de Alaniz, T. Rovis, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10298-10299. 15
O
COOEt
N
Bn
NNPh
BF4(20 %)
KHMDS (20 %)Xylol, 25 °C, 81 %
O
COOEt
95 % ee
O
2
NO
t-Bu
NNPh
BF4(10 %)
KOt-Bu (10 %)THF, 18 °C, 83 %
O
OH
90 % ee
NO
t-Bu
NNPh
in situ
28.11.2012
Thioharnstoffderivate
Prinzip: Nicht-kovalente Katalyse• H-Brücken zwischen Katalysator und Substrat• Folgereaktionen werden durch LUMO-Aktivierung erleichtert
P. R. Schreiner, R. C. Wende, Green Chem. 2012, 14, 1821 – 1849. 16
X
X = O, S, NR, etc.
NH
NH
S
R2R1
X
N N
S
R2R1
H H1,2-Addition
1,4-Addition
Cycloadditionen
28.11.2012
Thioharnstoffderivate
Beispiele:Diels-Alder Reaktion (Ricci et al.)
C. Gioia, A. Hauville, L. Bernardi, F. Fini, A. Ricci, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9236 –9239. 17
N
O
O
PhNH
NH
NH
S
OH
CF3
F3C
NN
Ph
O
O
H
HH
F3CO
1)(20 %)
CH2Cl2, - 55 °C, 48 h
2) TFAA
91 %
98 % ee
28.11.2012
Thioharnstoffderivate
Mannich-Reaktion (Wenzel et al.)
A. G. Wenzel, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12964-12965. 18
i-PrO
OTBS
H Ph
NBoc
i-PrO Ph
O NHBoc
PhHN
O
NH
t-Bu
NH
S
N
t-Bu COOt-Bu
HO
(5 %)1)
2) TFA
Toluol, - 40 °C, 48 h
90 %
91 % ee
28.11.2012
Kombinationsmöglichkeiten
Kopplung der katalytischen Strategien:
• Verschiedene Organokatalysatoren• BrØnstedsäuren und –basen• Phasentransferkatalysatoren• Polymere
→ Viele Variationsmöglichkeiten→ Kombination zu Eintopfreaktionen
P. R. Schreiner, R. C. Wende, Green Chem. 2012, 14, 1821 – 1849. 1928.11.2012
Kombinationsmöglichkeiten
Beispiel: Kopplung sekundärer Amine mit N-Heterocyclischen Carbenen (Cordova et al.)
Ph
OH2O2 EtOH
S
NBn
Cl
, DIPEA
(40 %)
30 °C, 15 h
Ph OEt
OOH
2)
NH
Ph
OTMSPh
(10 %)
CHCl3, - 20 °C,16 h
1)
66 %(95 % ee)
G.-L. Zhao, A. Cordova, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5976–5980. 2028.11.2012
Kombinationsmöglichkeiten
Mechanismus:
G.-L. Zhao, A. Cordova, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5976–5980. 21
Ph
OON
H
Ph
OTMSPh
Ph
O
N
Ph
OTMSPh
Ph
N
Ph
OTMSPh
Ph
OHO
N
Ph
OTMSPh
Ph
O
+ H+
- H2O
H2O2
- H+- OH-
+ H2O- H+
S
NBn
Ph
OO
S
NBn
Ph
O
S
NBnO
H
EtOH
Ph
O
S
NBnO
H
EtO
EtO
Ph
O
OEt
OH
28.11.2012
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
2228.11.2012