Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden ... · önemli tedavi araçlar›...

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 4, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 4, 2002

M. Çetin, A. Turgay

211

1.1- Tarihçe ve Nozoloji:

Antipsikotik ilaçlar psikiyatride hem psikotik bozukluk-lar›n tedavisinde birincil olarak ve hem de bir çok psi-kiyatrik bozuklu¤un tedavisinde ek ilaç olarak s›kl›kla

kullan›lan, yatakl› tedavi kurumlar›na gereksinimi azalt›p,hastalar›n bir ço¤unu toplum içinde tedaviye kavuflturanönemli tedavi araçlar› olmufltur. ‹lk antipsikotik klorproma-zin 1950 y›l›nda sentezlendi, antipsikotik olarak etkili oldu-¤u ise ancak iki y›l sonra 1952 y›l›nda Fransa’da Delay veDeniker taraf›ndan bir rastlant› eseri bulundu. Bafllang›çtaklorpromazin ve benzeri ilaçlara ‘nöroleptik’ ismi verildi.‘Neuron’ ve ‘lepsis’ kelimelerinin birleflimden türetilen ve si-nir sistemini tutan, hareketsiz hale getiren anlam›ndaki nö-roleptik deyimi uzun süre kullan›ld› (1).

Klorpromazin ve benzeri ilaçlar baz› deney hayvanlar›n-

da (s›çan ve farelerde) katalepsi, lokomotor aktivitede spon-tan ve apomorfin ile indüklenen inhibisyon ile streotipik dav-ran›fl›, t›rmanma davran›fl›n› ve köpeklerde kusman›n inhi-bisyonu gibi ‘nöroleptiklere özgü belirtiler’ olarak adland›r›-lan belirtileri oluflturmaktad›rlar (2,3). Klorpromazin ve ben-zeri ilaçlar›n bu etkileri nöroleptiklere özgü etkiler olarak ka-bul edildi¤inden, yeni gelifltirilen bir ilaç deney hayvanlar›n-da bu belirtilere yol açmad›¤› takdirde, bu yeni ilac›n nöro-leptik olmad›¤› yarg›s›na var›l›rd›. Bu ba¤lamda, ilk ‘atipik’antipsikotik olan klozapin’in 1960 y›l›nda kullan›ma girdi¤in-de yukar›da sayd›¤›m›z ‘nöroleptiklere özgü belirtiler’i mey-dana getirmedi¤inden, ilk bafllarda bir antipsikotik olamaya-ca¤› kan›s›na var›ld› ve iflte bu yüzden klozapin ‘anomalili’veya ‘atipik’ bir nöroleptik olarak adland›r›ld› (1). Klorpro-mazin ve benzeri ilaçlar, sonradan sentezlenen klozapin vetakipçisi ilaçlardan ay›rt edilmeleri amac›yla "klasik= tipik ve-

Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›ndaKlorpromazinden Günümüze Antipsikotik Tedavinin

Dünü, Bugünü*

Dr. Mesut Çetin1, Dr. Atilla Turgay2

Derlemeler/Reveiws

1GATA Haydarpafla E¤itim Hastanesi Psikiyatri Klinik Direktörü, ‹stanbul-TURKEY,2Scarborough Hastanesi Baflhekimi ve Toronto Üniversitesi Profesörü,Toronto-KANADA.

Yaz›flma Adresi / Address reprint requests to: Prof.Dr. Mesut Çetin, GATA Haydarpafla E¤itim Hastanesi Psikiyatri Klinik Direktörü, 81327 Kad›köy-‹stanbul-Turkey.‹stanbul.Telefon / Phone : +90(216) 349 3517 Elektronik posta adresi / E-mail address: [email protected] – [email protected]

*Marmaris’de 22-27 Ekim 2002 tarihinde yap›lan 38. Ulusal Psikiyatri Kongresinde ‘‹kili Konferans’ olarak sunulmufltur.

Kabul tarihi / Date of acceptance: 25 Kas›m 2002 / October 25, 2002

ÖZET:MODERN PS‹KOFARMAKOLOJ‹N‹N ELL‹NC‹ YILINDA KLOR-PROMAZ‹NDEN GÜNÜMÜZE ANT‹PS‹KOT‹K TEDAV‹N‹NDÜNÜ BUGÜNÜ

‹lk antipsikotik klorpromazin 1950 y›l›nda sentezlendi, antipsi-kotik olarak etkili oldu¤u ancak iki y›l sonra 1952 y›l›nda Fran-sa’da Delay ve Deniker taraf›ndan bulundu ve yay›nland›. Ge-çen elli y›l boyunca yüzlerce antipsikotik sentezlenip kullan›ld›ve halen kullan›lmakta. Bir k›sm› da yan etkilerinden dolay›terk edildi. Bilimsel geliflmelerin baz›lar›nda oldu¤u gibi, t›p a-lan›nda da pek çok yenilik güzel raslant›lar sonucunda keflfe-dilmifltir. Bu ba¤lamda psikiyatri alan›nda da güzel raslant›laraörnekler vard›r. Örne¤in ilk antipsikotik klorpromazin ve ilk an-tidepresan iproniyazid birer rastlant› sonucu bulunmufllard›r.Ampirik olarak keflfedilen bu ilaçlar›n etki mekanizmalar› dahasonra bulunmaya çal›fl›lm›flt›r. Antipsikotiklerin etki mekaniz-malar› da ancak seksenli y›llarda anlafl›lmaya bafllanm›flt›r, fa-kat hala tart›flmal› noktalar devam etmektedir. Bu yaz›da biryandan bu elli y›ll›k serüven anlat›lmaya çal›fl›l›rken, di¤er yan-dan da antipsikotiklerin etki mekanizmalar›, etki ve yan etkifarkl›l›klar› ile ilgili güncel tart›flmalara son literatürlerin ›fl›¤›n-da yer verilmifltir.

Anahtar sözcükler: antipsikotik, pikofarmakoloji, farmakote-rapi, nöroleptik, etkililik, yan etki

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2002;12:211-226

ABSTRACT:ANTIPSYCHOTIC TREATMENT IN THE FIFTIETH YEAR OFMODERN PSYCHOPHARMACOLOGY: AN UPDATE

Though the first antipsychotic, chlorpromazine, was synthesizedin 1950, its efficacy as an antipsychotic was established andpublished by Delay and Deniker in France, fifty years ago in1952. For the last 50 years, hundreds of new antipsychoticdrugs has been synthesized and used. Some of them werewithdrawn from the market because of adverse effects. Ashappened in many of scientific developments, manyinnovations in medicine field were found as a result ofcoincidents. There are also such exciting examples inpsychopharmacology such as the first antipsychotic drug,chlorpromazine, and the first antidepressant, iproniazide. Themechanism of actions of these emprically developed drugs hasbeen established in later researches. The mechanisms ofactions of antipsychotic drugs were started to be understood in1980s, but controversial points stil exist. The aim of this articleis to describe the fifty years of developments in antipsychoticdrug treatment, and to focus on current opinions on themechanisms of actions of antipsychotics, variations in efficacyand adverse effects of these drugs based on recent literature.

Key words: antipsychotic drugs, psychopharmacology,pharmacotherapy, neuroleptics, efficacy, side effects

Bull Clin Psychopharmacol 2002;12:211-226

212

Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden Günümüze Antipsikotik Tedavinin Dünü, Bugünü


ya birinci kuflak antipsikotikler" olarak adland›r›lm›fllard›r.1960’da klozapinin tedaviye girmesinden sonra ‘atipik antip-

sikotik’ kavram› geliflmeye bafllad›. Ancak, 1974’de Finlandi-ya’da klozapinin en korkulan yan etkisi olan agranülositoz sonu-cu 8 hastan›n ölmesi, bir anda bu ilaçlar› ikinci plana itti ve bir sü-re daha tipik antipsikotikler tahtlar›n› korudular. Tedaviye direnç-li olgularda yaflanan çaresizli¤e, afla¤›da ayr›nt›l› olarak anlat›lacakolan birinci kuflak antipsikotiklerin oluflturdu¤u çok say›da yan et-ki eklendi¤inde seksenli y›llar›n ortas›ndan itibaren klozapin tek-rar kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Yeni antipsikotikler üzerinde yineseksenli y›llar›n ortas›ndan itibaren araflt›rmalar yap›lmaya vedoksanl› y›llarda da klinik ortamda giderek daha fazla kullan›lma-ya bafllanm›fl ve bu ilaçlar› kullanan hastalarda ‘nöroleptiklere öz-gü belirtiler’ gözlenmedi¤inden ‘nöroleptik’ terimi yavafl yavaflterk edilerek, yerini ‘antipsikotik’ deyimi almaya bafllam›flt›r.

Birinci kuflak antipsikotiklerin D2 reseptörlerini limbik sis-temde bloke etmeleri prolaktin salg›s›n› art›rmakta ve striatum-da bloke etmeleri ise tardif (=geç) diskinezi (TD)’yi de içeren eks-trapiramidal belirtiler (EPS) v.b. yan etkilerine yol açmaktad›r.Birinci kuflak antipsikotikler beyinde straital A9 nöronlar› ve lim-bik A10 nöronlar›n her ikisini de bloke etmekteyken; ikinci ku-flak antipsikotik ilaçlar›n ço¤unun ortak özelli¤i ise seçici olaraksadece limbik bölgelerdeki A10 nöronlar›ndaki D2 i bloke etme-leridir. Ayr›ca bu ilaçlar serotinin 2A (5-HT2A) reseptörlerini debloke etmektedirler, bu yüzden bu ilaçlara ‘serotonin-dopamin

antagonist (SDA)’leri de olarak adland›r›lm›flt›r (4-63 ).Aripiprazol, sulprid ve amisulprid’in de içinde bulundu¤u i-

laçlar ise, yüksek derecede D2 reseptörü antagonisti etkilerinekarfl›l›k, orta derecede D3 blokaj› yaparlar. Presinaptik dopa-min otoreseptörlerine parsiyel agonist; postsinaptik D2 anta-gonisti etkilerinden dolay›, limbik bölgede dopamin miktar›n› a-zaltarak; striatal bölgede ise dopamin miktar›n› art›rarak flizof-reninin negatif belirtileri ve depresyon üzerine etkili olduklar›saptand›¤›ndan; bu ilaçlar baz› yazarlar taraf›ndan ‘dopaminesystem stabilizers= dopamin sistemi dengeleyicileri = üçüncükuflak antipsikotikler’ olarak da s›n›fland›r›lm›fllard›r (37,38).

Bu yeni antipsikotikler: kimyasal yap› olarak multipl re-

septörlerle etkileflime girenler: ‘klozapine benzeyen ilaçlar’(olanzapin, zotepin ve ketiapin) ile; kimyasal yap› olarak 5-

HT2 reseptörleri için bask›n bir seçicili¤e sahip olanlar:

‘klozapine benzemeyen ilaçlar’ (risperidon, ziprasidon, sertin-

dol, amisulprid v.b.) olarak da iki gruba ayr›labilmektedir (6).Bu ilaçlar, de¤iflik zamanlarda ‘atipik = yeni = 2. ve 3. kuflak an-tipsikotikler’ v.b de¤iflik isimlerle adland›r›ld›lar. Bu ilaçlar›n or-tak özellikleri tipik antipsikotiklerden daha az EPS yan etkilerinesahip olmalar›, biliflsel ifllevleri bozmamalar› ve baz›lar›n›n dep-resif duygu durumu (ziprasidon) ve negatif belirtiler (amisulprid

ve aripiprazol gibi) üzerine de etkili olmalar›d›r.

1.2- fiizofreni ve Antipsikotik Tedavi ile ‹lgili Gerçekler:

1. fiizofrenlerin ve akrabalar›n›n ço¤unda nörolojik silik belir-tiler (postür, dikkat, konuflma, SPEM, P300, v.b.) vard›r.

2. fiizofrenlerin ve akrabalar›n›n ço¤unda nörobiliflsel defi-sitler bulunmufltur.

3. Birinci kuflak antipsikotiklerin aksine yeni antipsikotiklerbu biliflsel yetmezli¤i de düzeltmektedir.

4. fiizofreni, altta yatan patofizyolojileri farkl› çok say›dahastal›¤›n oluflturdu¤u bir sendrom olup; pozitif ve nega-tif belirtiler yan›nda; biliflsel, ve agresif belirtilerle duygudurumuna ait belirtileri de içerir.

fiekil 1. fiizofrenideki ‘dopaminerjik dengesizlik’ kuram› (12)

Dopamin Reseptör grubu ‹lgili reseptörler Lokalizasyonlar›

D1’e benzer reseptörler D1 Kaudat-putamen, n.akümbens, olfaktor tüberkülD1 ve D5 reseptörleri bir G-proteininini stimüle ederek D5 Hipokampüsc AMP’nin yap›m›n› uyar›rlar

D2’ye benzer reseptörler D2 Kaudat-putamen, olfaktor tüberkülD2, D3 ve D4 reseptörleri inhibe edici bir G-proteinini aktive ederek D3 Olfaktor tüberkül, hipotalamus, n. akümbens, serebellumc AMP’nin yap›m›n› inhibe ederler

D4 Frontal korteks, pons, bulbus

Tablo 1. Dopamin reseptörleri, lokalizasyonlar› ve etki mekanizmalar› (10)

T‹P SINIF ÖRNEKLER

Klasik=Konvansiyonel=Tipik =1. Kuflak Antipsikotikler fenotiyazinler klorpromazin, tiyoridazin, trifloperidol, flufenazin,butirofenonlar haloperidol, droperidoltiyoksantinler flupentiksol, zuklopentiksoldifenilbutilpiperidinler pimozid, fluspiralin

Atipik= Yeni =Serotonin-Dopamin Antagonisti= dibenzodiazepinler klozapin2. Kuflak Antipsikotikler benziksazoller risperidon, iloperidon

tanobenzodiazepinler olanzapindibenzotiyazapinler ketiapinimidazolidinonlar sertindolbenzotiyazolilpiperazinler ziprasidon

Atipik= Yeni = 3. Kuflak Antipsikotikler benzamidler amisulpridkinolinonlar aripiprazol

Tablo 2. Antipsikotik ilaçlar›n s›n›fland›r›lmas› (11)



213

1.3- Birinci Kuflak Antipsikotiklerin Yan Etkileri (7):

1. Pozitif semptomlara etkili iken, negatif semptomlara et-kisiz, hatta onlar› art›r›c› ve DEF‹S‹T SENDROMUNAYOL AÇICI etkileri vard›r.

2. fiizofrenide %60-65 oran›nda komorbid görülen depres-yonu art›r›c› etkileri vard›r.

3. EPS yan etkilerine, sonuçta SOSYAL ST‹GMA’ya yol a-çarlar.

4. Biliflsel fonksiyonlar› bozarlar.5. Prolaktin sal›n›m›n› art›r›c› etkileri nedeniyle kad›nlarda

amenore ve galaktoreye; erkeklerde ise jinekomasti veempotansa yol açarlar.

6. Antikolinerjik, muskarinik, antihistaminik, alfa adrenerjikreseptör blokaj› yapmalar› nedeniyle sistemik yan etkile-re yol açarlar.

7. Hastalar›n %30-45’i konvensiyonel antipsikotiklere di-rençlidir.

8. Nörolojik:• Akut hareket bozukluklar› (s.g. distoni, akatizi,

diskinezi, akinezi),• Geç bafllang›çl› hareket bozukluklar› (Geç

diskinezi, Geç distoni).9. Biliflsel:

• Konfüzyon,• Sedasyon,• Deliryum,• Bellek bozukluklar›,• Apati.

10.Di¤er:• Epilepsi efli¤inin düflmesi,• NMS,• Nöroendokrin (PRL yükselmesi, poliüri, polidipsi

(SIDAH),• Vücut s›cakl›¤›n› düflürme (poikilotermi).

11.Periferal Yanetkiler:• KVS:

• Ortostatik hipotansiyon,• Refleks taflikardi,• Kardiyak ritm bozukluklar› ( Q-Tc uzamas›,

T-dalgas› çökmesi, PR uzamas›, ST segmentçökmesi, dal blo¤u, ventriküler taflikardi).

• G‹S/ Hepatik: A¤›z kurulu¤u, kusma/bulant›,kab›zl›k, paralitik ileus, kolestatik hepatit.

• Metabolik : Kilo al›m›, hiperglisemi, diyabet,hiperlipidemi.

• Cinsel:• Jinekomasti, erektil disfonksiyon, retrograd

ejakülasyon, anorgazmi,• Adet düzensizlikleri, galaktore, amenore, anorgazmi.• Renal: Üriner retansiyon, üriner enfeksiyon.• Hematolojik: Lökopeni, agranulositoz,

trombositopenik purpura, hemolitik anemi,pansitopeni.

• Oküler: Görme bulan›kl›¤›, kuru göz, daraç›l›glokom, bening pigmentasyon, lentiküleropasiteler.

• Cilt: Allerjik döküntüler, fotosensitivite, azalm›fl terleme.

1.4- Yeni = Atipik Antipsikotiklerin Etkileri:

1. Yeni antipsikotikler en az konvansiyonel antipsikotikler(haloperidol gibi) kadar pozitif belirtiler üzerine etkilidir,hatta baz›lar› (risperidon) istatistiksel olarak daha üstündür.

2. Yeni antipsikotiklerin özellikle amisulprid, aripiprazol ne-gatif belirtiler üzerine olan etkileri, konvansiyonel antip-sikotiklerden (haloperidol gibi) istatistiksel olarak dahaüstündür.

3. Tüm yeni antipsikotiklerin özellikle ziprasidon depresifbelirtiler üzerine olan etkileri, plasebo ve konvansiyonelantipsikotiklerden (haloperidol gibi) istatistiksel olarakdaha üstündür.

4. Tüm yeni antipsikotiklerin biliflsel belirtiler üzerine olan et-kileri, plasebo ve konvansiyonel antipsikotiklerden (halope-

YAN ETK‹LER SONUÇLAR

Nörolojik:EPS,distoni,akatizi,parkinsonizm Hayat kalitesi düflüklü¤üGeç Diskinezi NörotoksisiteBradikinezi Zombi Sendromu

Dopaminerjik defisit:Disfori ‹ntihar riskiNegatif semptomlar Sosyal stigmaBiliflsel disfonksiyon ‹fllevsel yetmezlikAnhedoni ‹nisiyatif eksikli¤i

Antikolinerjik ilaç al›m›:Bellek bozukluklar› Biliflsel disfonksiyonGörme bozuklu¤u, a¤›z kurulu¤u, kab›zl›k, idrar tutuklu¤u Hayat kalitesi düflüklü¤ü ve ilave maliyetKötü uyunç(compliance) S›k relapsPolifarmasi Ek yan etkiler

Tablo 3. Birinci kuflak antipsikotiklerin belli bafll› yan etkileri ve sonuçlar› (7)

Hiç ilaç kullanmayan hastalarda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . %17Klasik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . %60SDA’larla tedaviye geçildi¤inde ise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . %27Bafllang›çtan itibaren SDA’larla tedavi edilen ilk epizod hastalar›nda EPS prevalans› . . . . . . . . . . . . . . . %0-27

Tablo 4. ‹lk epizod psikozlarda EPS benzeri belirti (rijidite,hipokinezi, v.b.) prevalans› (13)

214



ridol gibi) istatistiksel olarak daha üstündür, bu da hastalar›psikoterapiye uyumunu ve rehabilitasyonlar›n› kolaylaflt›r›r.

2.0- KUfiAK ÇATIfiMASI: Birinci Kuflak ya da Yeni

(2. ve 3. Kuflak) Antipsikotikler:

Birinci kuflak antipsikotikler flizofreninin sadece pozitifbelirtileri üzerine etkili olurken; striatum’daki D2 reseptöleri-nin blokaj› EPS belirtileri, frontal bölgedeki hipodopaminer-ji negatif ve defisit belirtileri, hipotalamopitüiter eksen üze-rindeki D2 reseptörlerinin blokaj› ise hiperprolaktinemi gibiistenmeyen yan etkilere yol açarlar (flekil-1).

Bu nedenlerle son zamanlarda yeni antipsikotikler daha çokyan etki farkl›l›klar›yla gündeme geldiklerinden, ister istemez kli-nisyenlerin ak›llar›n› "acaba birinci kuflak m› seçmeli, yoksa ikin-ci kuflak m›?" gibi sorular kurcalamaktad›r. Yine de, son zaman-larda yap›lan bir araflt›rmada, ABD’de reçete edilen oral antip-sikotiklerin %85’ini SDA’leri (risperidon %30, olanzapin %30,ketiapin %17, ziprasidon %8’ini) oluflturmaktad›r (7).

2.1– KUfiAK ÇATIfiMASI: T‹P‹K ya da AT‹P‹K?

Atipiklik Ölçütleri, klozapin’in etkilerine benzer belirtiler o-lup bunlar aras›nda:

• Düflük EPS,• Tardif (geç) diskinezi (TD) yapmamas›,• Prolaktin (PRL)’i art›rmamas›,• Reseptörden çabuk ayr›lma,• Limbik seçicilik,• Multipl reseptörle etkileflim (amisulprid hariç),• Negatif belirtilere de etkili olma,• Dirençli olgularda da etkili olma say›labilir (6).

2.2- KUfiAK ÇATIfiMASI: EPS Sorunu:

EPS’i de içeren parkinsonyen belirtiler temelde 1. kuflakantipsikotiklerden özellikle potent olanlar›n (haloperidol, pi-mozid v.b. gibi) oluflturdu¤u istenmeyen yan etkilerdir. Buyan etkiler ço¤u 2. ve 3. kuflak ilaçlarda ya yoktur, ya da ih-mal edilebilir düzeyde azd›r. Parkinsonyen belirtiler klozapiniçin hiç yok, ketiapin için ihmal edilebilir düzeyde iken; zip-rasidon, olanzapin, amisulprid için çok hafif ve risperidon i-çin orta (ama yine de haloperidol gibi 1. kuflak bir antipsiko-ti¤e göre oldukça daha az) düzeydedir. Bu konuyu biraz aça-cak olursak: birinci kuflak antipsikotiklerle tedavi edilen has-talar›n % 90’a varan bölümünde EPS yan etkileri görülür vebunlar›n da % 20 kadar›nda da TD geliflir. Yüksek EPS yanetki riski tafl›yan antipsikotiklerin, dopamin afl›r› duyarl›l›¤›ortaya ç›karan dopamin antagonizmas› yoluyla hastalar› TDgeliflimine e¤ilimli hale getirebilece¤i varsay›lmaktad›r (6).

Seeman (1998) (32), ilaç çözünme sabitlerini kullanarakantipsikotikleri ikiye ay›rd›:1. D2 reseptörüne dopaminden daha s›k› ba¤lanan ve EPS

yan etkileri oluflturan antipsikotik ilaçlar: trifluperazin,

klorpromazin, rakloprid, tiyoridazin, haloperidol,

flufenazin ve risperidon,

2. D2 reseptörüne dopaminden daha gevflek ba¤lanan veçok az EPS yan etkileri oluflturan veya hiç oluflturmayanilaçlar: sertindol, olanzapin, loksapin, molindon,

remoksiprid, klozapin, perlapin, ketiapin ve melperon.

Kapur ve Seeman (2002) ’›n, D2 reseptöründen h›zl› ayr›l-mayla atipik antipsikotiklerin etkisini aç›klad›klar› "h›zl› ayr›lma

(fast dissociation) hipotezi" de son zamanlarda çok tart›fl›lmak-tad›r. Buna göre klozapin ve ketiapin gibi atipik antipsikotikle-rin D2 reseptörlerini bloke ettikten k›sa süre sonra h›zl› ayr›ld›k-lar›; bu yüzden 1.kuflak ve baz› 2. kuflak antipsikotiklerden da-ha az EPS yan etkisine neden olduklar›, ayr›ca negatif belirtilerüzerine de daha etkili olduklar› ileri sürülmektedir (10).

Konuyu biraz açmak gerekirse, bir reseptörde ilaç etkisi-ni tart›fl›rken en s›k kullan›lan parametre ilac›n afinitesidir: ba-z› ilaçlar›n D2 reseptörüne afinitesi çok yüksektir (örn. halo-peridol); di¤er baz› ilaçlar›n dopamin reseptörüne afiniteleridüflüktür (örn. klozapin). D2 reseptörü için düflük afinite, D2reseptöründen tam anlam›yla h›zl› bir ayr›lmadan kaynaklan-maktad›r. Düflük afinite, atipik antipsikotiklerin etkisi için ge-rekli ve yeterli bir özelliktir (10).

PET - D2 reseptörünü iflaretlemek için kullan›lan ligand-larla dopamin üzerinde yap›lan fizyolojik konsantrasyon ça-l›flmalarda, D2 reseptörüne gevflek veya s›k› ba¤lanman›n,ayn› zamanda antipsikotik ilaçlar›n reseptörden s›ras›yla, h›z-l› veya yavafl ayr›lmas›yla iliflkili oldu¤unu gösterildi. Bu ba¤-lamda, en gevflek ba¤lanan atipik antipsikotik ilaçlardan olanketiapin ve klozapin D2 reseptörlerinden dakikalar içindeayr›l›rken; daha s›k› ba¤lanan antipsikotik ilaçlardan olan ha-loperidol, klorpromazin veya olanzapin’in dopamine görereseptörden 100 kat daha yavafl ayr›ld›¤›n› bulundu (32).

Sonuç olarak; bütün antipsikotikler (tipik veya atipik) D2reseptörüne benzer bir oran sabiti ile ba¤lan›rlar; tek farkla-r› reseptörden ayr›lma h›zlar›d›r. Reseptörden ayr›lma h›z› vedüflük afinite aras›ndaki bu iliflki altta yatan kritik molekülerözelliktir ve D2 reseptöründeki düflük afinitenin neden atipikantipsikotik etkiye yol açt›¤›n› aç›klar(10,36,39).

Haloperidolün belli bir dozunun günlük enjeksiyon (sis-tem seviyesinde geçici olarak yüksek tutuluma yol açar) veyasubkütan pompa (sistem seviyesinde sürekli tutuluma yol a-çar) yoluyla uyguland›¤›nda ve sürekli bir biçimde uyguland›-¤›nda; D2 reseptörlerinde belirgin flekilde sürekli bir up-re-gülasyona (up-regulation) yol açt›¤›n› ve sonra gelen dopa-min blokaj›na tolerans olufltu¤u bilinmektedir. Ayn› zamandasürekli uygulaman›n geç diskinezi benzeri motor semptomla-ra (up-regülasyonu ça¤r›flt›ran) neden oldu¤unu ortaya ko-nulmufltur. Oysa ki, aral›kl› (haftal›k) uygulama böyle motorsemptomlara yol açmamaktad›r. Buradan flu sonuca var›ld›:sürekli blokaj tolerans ve up-regülasyona yol açarken, geçicitutulum, tolerans› ve up-regülasyonu önlemekte ve sistemiantipsikotiklerin antidopaminerjik etkilerine daha duyarl› ha-le getirmekte idi. Sürekli tutuluma k›yasla geçici tutuluma ve-rilen bu farkl› yan›t, dopamin sisteminin altta yatan bir özel-li¤ini yans›tmaktad›r, zira benzer yap›daki de¤ifliklikler Par-kinson hastal›¤› veya ilaç kötüye kullan›m› ba¤lam›nda dopa-minerjik agonistlerle de gözlenmifltir (10,36,39).

Bilindi¤i gibi klozapin tedaviye dirençli olan hastalarda et-kilidir ve bu özellik sadece klozapine özeldir. Böyle bir özel et-ki baflka bir antipsikotikde o kadar iyi gözlenmemifltir. Kloza-pinin tedaviye dirençli hastal›¤› olanlarda, tercih edilen etkisi-nin kesin sebebi bilinmemektedir. Tekrarlayan geçici blokaj-la, dopamin sistemi dopamin blokaj›n›n etkilerine daha du-yarl› hale gelir, oysa sürekli dopamin blokaj› ile sistem tole-rans kazan›r ve up-regülasyon (yukar› do¤ru düzenleme yap-ma) oluflur. Klozapin, hem moleküler seviyede hem de sistemseviyesinde h›zl› ayr›lmaya yol açarak sistemi duyarl› hale ge-tirebilir. Klozapinin bu özelli¤i, dirençli hastal›¤› olan hastalar-daki tedavi edici etkisinin temeli olarak ileri sürülmektedir.Ayn› zamanda, di¤er baz› reseptörlerdeki etkisi de, dirençlisemptomlar› olan hastalardaki eklenmifl etkisine katk›da bulu-nan kilit bir rol oynamaktad›r (5,10,34- 39) (Tablo 6).



215

2.3- KUfiAK ÇATIfiMASI: Reseptör Tutulum Dü-

zeyleri:

Atipik antipsikotik ajanlar›n insanlarda etki mekanizma-s›n› de¤erlendirebilmek için, klinik dozlarda reseptör tutlumoran›n› saptamak üzere PET çal›flmalar› yap›lm›flt›r. Ancakelimizde s›n›rl› veriler mevcuttur ve veriler yaln›zca striatalD2 ve kortikal 5-HT2 reseptörlerine aittir.

Afla¤›daki tablolar (tablo 5,6) de¤iflik antipsikotiklerin re-septör afinitesindeki farkl›l›klar›n› göstermektedir. Bu farkl›l›k-lar›n varl›¤› ise, antipsikotiklerin de¤iflik belirti ve bozukluklar-da farkl› etkilere sahip olabilece¤i ve yan etki farkl›l›klar›n›nda belirgin olarak görülebilece¤i izlenimini vermektedir.

Geçici olarak yüksek düzeyde D2 reseptör tutulumununantipsikotik yan›t için yeterli olabilece¤i ve sürekli olarakyüksek düzeyde D2 reseptör tutulumunun ise yan etkilerleiliflkili oldu¤u fleklinde bir tahminde bulunulmufltur. Ek olarak5-HT2 reseptör blokaj› antipsikotik aktivite için muhtemelenyeterli de¤ildir, fakat genel etkinli¤e ve daha az EPS yan et-kilerinin oldu¤u bir yan etki profiline katk›da bulunabilir (9).

Bir antipsikotikle ortaya ç›kan EPS riski, striatal dopa-min-2 (D2) ve serotonin-2A (5-HT2A) reseptör iflgal oranla-r› ile iliflkili bulunmufltur. fiöyle ki, striatal D2 reseptörlerininyüksek (> % 80) oranda tutulumu halinde yüksek oranda te-daviye ba¤l› geliflen EPS ortaya ç›karken; aksine 5-HT2A re-septörünün eflzamanl› blokaj› da bu etkiyi azaltabilir. Farma-kodinamik araflt›rmalar›, % 70’in alt›nda striatal D2 iflgal o-ran›n›n EPS yan etkisine yol açmad›¤›n› ortaya koymaktad›r.% 70 ile % 80 aras›ndaki bir tutulum oran›n›n tedaviye ba¤-l› geliflen EPS oluflumu riskini art›rd›¤› ve % 80’in üzerinde-ki tutulum halinde ise, hastalar›n ço¤unda EPS oluflmas›n›nbeklenece¤i ileri sürülmüfltür (29) (fiekil 3,4,5).

Antipsikotik ilaçlara ba¤l› geliflen EPS yan etkileri ve di¤erhareket bozukluklar›, hastan›n tedaviye uyumunu bozarak; te-davinin ve rehabilitasyonun engellenmesine, stigmatizasyonnedeniyle ifl bulma ihtimalinin azalmas›na ve hastan›n yaflamkalitesinin düflmesine, dolay›s›yla ilaç reddine ve sonuçta re-lapslara ve yeniden hospitalizasyona neden olurlar. Ergenler,yafll›lar ve nörolojik bozuklu¤u (demans ve/veya parkinso-

nizm v.b. gibi) olan hasta gruplar›nda do¤al olarak yüksekEPS yan etki ve TD riski vard›r. Bu hastalarda özellikle dik-katli olunmal›d›r. Bunun için yap›lacak fley çok basit ve sade-ce birinci kuflak antipsikotikleri düflük dozlarda kullanmak gi-bi gelse de, pratikte bu mümkün olmamaktad›r. Çünkü budozlar genellikle tedavi edici dozlardan daha düflük oldu¤un-dan, hastalar›n semptomlar› üzerine etkisiz kalmaktad›r. Etki-li doza ç›k›ld›¤›nda ise 1. kuflak antipsikotikler EPS yan etki-lerine neden olmaya bafllarlar. (fiekil 3,5) Nitekim birinci ku-

fiekil 2. Farkl› yeni kuflak antipsikotiklerin farkl› nörotransmit-ter reseptörleri için in vitro afiniteleri (6).

Reseptör Klozapin Risperidon Ketiapin Olanzapin Sertindol Ziprasidon Amisulprid

D2 Orta Yüksek Düflük / orta Orta / yüksek ?Yüksek veya Yüksek Yüksekdüflük ?

5-HT2 Çok yüksek Yüksek/ Orta / yüksek Yüksek Yüksek Çok yüksek Çok düflükçok yüksek

Tablo 5. D2 / 5-HT2 reseptör tutulumlar› (6)

‹laç 5-HT1A>D2 5-HT2>D2 Alfa1≥D2 Alfa2≥D2 M2≥D2 H1≥D2

Antidepresan Etki Atipiklik Ortostatik Hipotansiyon Art› etkinlik Antikolinerjik SedasyonKilo art›fl›

Haloperidol X X √ X X XAmisulprid X X X X X XZiprasidon √ √ X X X XRisperidon X √ √ X X √Sertindol X √ √ X X XOlanzapin X √ X X √ √Zotepin X √ √ X X √Ketiapin X √ √ √ X √Klozapin X √ √ √ √ √

Tablo 6. Reseptör afinite oranlar› ve klinik etki iliflkisi (6)

fiekil 3. Tipik ve atipik antipsikotiklerde doza ba¤l› antipsikotiketki bafllang›c› ve EPS yan etki efli¤i (11)

Yüksek doz,yüksek EPS

Normal doz,düflük EPS

Etkisiz doz,EPS yok

216



flak antipsikotik kullanan yafll› hastalar›n yaklafl›k % 50’sindeantipsikotik ilaçlara ba¤l› geliflen EPS yan etkileri ile karfl›lafl›l-maktad›r. EPS yan etki riski yüksek hasta grubunu oluflturanhastalar, bilinen EPS yan etkilerinin tedavisinde kullan›lan ilaç-lar› (antikolinerjikler, ß-blokerler veya benzodiazepinler) iyi to-lere edemeyebilirler. Bu nedenlerle, özellikle ergenler, yafll›larve nörolojik bozuklu¤u (demans ve/veya parkinsonizm v.b. gi-bi) olan hasta gruplar›nda yeni nesil (2. ve 3. kuflak) antipsiko-tikler, giderek birinci seçenek ilaçlar olmaktad›r. Bu ilaçlardanda risperidon, konvansiyonel antipsikotiklerden çok daha azoranda olsa da geç diskinezinin de içinde bulundu¤u EPS yanetkileri doza ba¤›ml› olarak ortaya ç›karmas›ndan dolay› ilk se-çenek de¤ildir. Risperidon, amisulprid, olanzapin ve ziprasi-don; yüksek dozlarda EPS yan etkilerine yol açmalar› nedeniy-le belirtilen riskli hasta gruplar›nda dikkatle kullan›lmal›d›r.

Klozapin ve ketiapin yüksek dozlarda bile EPS yan etki-lerine neden olmamalar›ndan dolay› bu riskli hasta gruplar›n-da öncelikle tercih edilmelidirler. Ancak yine de klozapin,agranülositoz ve epilepsi nöbeti ortaya ç›karan yan etkilerinedeniyle birinci seçenek olmamal›d›r. Sadece di¤er antipsi-kotiklere cevap vermeyen-dirençli olgularda dikkatli bir flekil-

de verilebilir. Ketiapin’in iki önemli yan etkisi, tedavininbafllang›ç dönemlerinde görülen ortostatik hipotansiyon vesedasyondur. Bunun içinde giderek artan dozlarda kullan›l-mal›, e¤er hasta kullan›yorsa ald›¤› antihipertansiflerin dozuazalt›lmal›d›r. Dolay›s›yla ketiapin EPS yan etkilerine yol aç-mamas› ve antikolinerjik etkisinin olmamas› nedeniyle, yuka-r›da belirtilen riskli hasta gruplar›n›n tedavisinde ilk tercih ol-mal›d›r.

Bu bulgular›n iki önemli yan› vard›r. Birincisi, yüksek dü-zeyde EPS yan etkileri ç›karan ilaçlarla birlikte kullan›lmas›gereken antikolinerjik ilaçlar›n dozunu da art›rmakta olup; budurum ise özellikle riskli gruptan yafll›larda bellek bozuklukla-r›n› daha da kötülefltirmekte ve ayr›ca prostat hipertrofisi,kardiyovasküler v.b problemlerin s›k oldu¤u bu grup hastalar-da ek sorunlara neden olabilmektedir. ‹kincisi ise, tedaviyeba¤l› geliflen EPS yan etkilerini ve TD riskini art›rmaktad›r.Ayr›ca yukar›da geçti¤i gibi bu hastalar›n tedaviye uyumunu(compliance) bozmakta, bu da nükslere neden olmaktad›r. Bunedenlerle tedavideki baflar› hekim ve hastas› aras›ndaki iflbir-li¤ini gerektirdi¤inden; flizofrenili hastalar›n tedavilerinde yeniantipsikotiklerin tercih edilmesi, 1. kuflak antipsikotiklere gö-re bu iflbirli¤ini kolaylaflt›rmaktad›r.Burada hekime düflen gö-rev, tüm yeni kuflak antipsikotiklerin ayn› yan etki profilinesahip olmad›klar›n› göz önüne alarak Hipokrat’tan bu yanaklasikleflmifl en önde hekimlik kurallar› olan: "HASTALIKYOKTUR HASTA VARDIR! HERfiEYDEN ÖNCE ZARARVERME" do¤rultusunda hastas› için en uygun ilac› seçmesi-dir.

2.4- KUfiAK ÇATIfiMASI - Limbik Seçicilik:

Birinci kuflak antipsikotik ilaçlar›n (örn. haloperidol veklorpromazin) 21-28 günlük tekrarlayan oral uygulamas›, to-nik depolarizasyon durumu geliflmesi sonucu hem striatal sis-temle iliflkili A9, hem de limbik sistemle iliflkili A10 hücrebölgelerinde spontan olarak aktif dopamin hücrelerinin say›-s›nda bir azalmaya neden olur. Ancak klozapin, gibi yeni ku-flak bir antipsikotik kronik uygulamadan sonra bile dopaminA9 hücrelerinin depolarizasyon inaktivasyonuna yol açama-m›flt›r. Bu bulgular, limbik sistemle iliflkili dopamin A10 hüc-relerinin antipsikotik etkinlikten sorumlu iken, straiatal dopa-min A9 hücrelerinin inaktivasyonunun yan etkilerden so-rumlu olabilece¤ini göstermektedir. Yani limbik seçicilik hi-potezi, minimal düzeyde EPS yan etkilerine sahip antipsiko-tik ilaçlar›n limbik (A10) ya da kortikal beyin bölgelerindekidopamin reseptörlerini selektif olarak bloke etti¤i; halbuki,EPS yan etkileri oluflturan antipsikotik ilaçlar›n ise hem lim-bik (A10) ve hem de nigrostriatal (A9) hücre bölgelerinde do-paminin etkilerini bloke etti¤i gözlemine dayan›r (4-10).

2.5- KUfiAK ÇATIfiMASI - Prolaktin Art›fl› Sorunu:

Prolaktin (PRL) salg›s› normalde dopamin taraf›ndan inhi-be edilir. Bu yüzden bütün antipsikotikler D2 reseptörüne an-tagonist etkileri nedeniyle, akut uygulamadan sonra prolaktiniyükseltirler. PRL yükselmesi kad›nlarda galaktore ve adet dü-zensizliklerine, erkeklerde ise jinekomasti ve erektil disfonksi-yon (empotans) gibi nöroendokrin komplikasyonlara yol açabi-lir. Bu konuda tek istisna antipsikotik ilaç ise klozapindir (30).

Son y›llarda çocuk ve ergenlerde görülen ruhsal bozukluk-lar›n tedavisinde giderek artan bir s›kl›kta yeni antipsikotiklerkullan›lmaya bafllanm›flt›r. Bu ba¤lamda zeka bölümü ortala-man›n alt›nda olan, birço¤unda dikkat eksikli¤i ve hiperaktivi-te bozuklu¤u birlikte görülen davran›m ve baflkald›r›m bozuk-

fiekil 5. Çeflitli antipsikotiklerin striatal D2 reseptörü tutmaoranlar› ve buna ba¤l› EPS yan etki gelifltirme ve prolaktin yük-seltici etkileri (41)

fiekil 6. Risperidon ve doz art›fl›yla paralel EPS yan etki art›fl› (31)

fiekil 4. Çeflitli atipik antipsikotiklerde doza ba¤l› antipsikotiketki bafllang›c› ve EPS yan etki efli¤i



217

lu¤u olan ve ortalama günde 1.38 mg risperidonla tedavi gö-ren çocuklarda prolaktin artmas›n›n, en fazla tedavinin dör-düncü haftas›nda oldu¤u ve daha sonra giderek azald›¤› gö-rülmüfltür. Bu özelli¤in cinslere göre de¤iflti¤i çok belirgin o-larak saptanm›flt›r. Çal›flma sonunda k›zlarda bafllang›ç düze-yine göre istatistiksel bir fark görülmezken; erkeklerde ise is-tatistiksel olarak anlaml› yüksekli¤in devam etti¤i ortaya ç›k-m›flt›r. Çal›flma sonunda hem k›zlarda, hem de erkeklerde or-talama prolaktin düzeyinin normal s›n›rlar içinde ve 20 ng/ml

den az oldu¤u saptanm›flt›r (21). Risperidon ile 48 haftal›k birizleme çal›flmas›nda ise sadece iki hastada geçici amenore bu-lunmufl, baflka bir yan etkiye rastlanmam›flt›r (22).

Sonuç olarak, D2 reseptörlerine gevflek ba¤lanma ile bir-likte geçici ve düflük seviyede D2 reseptör tutulumunun; EPSve prolaktin yüksekli¤i yan etkilerinin oluflmamas›ndansorumlu mekanizma oldu¤u söylenebilir

2.6- KUfiAK ÇATIfiMASI: Klinik Uygulamalardan

Elde Edilen Veriler:

Atipik antipsikotikler birbirlerine ve tipik antipsikotikle-re göre pozitif ve negatif belirtiler üzerinde oldukça benzeretkinlik gösterirken; duygu durumu semptomlar› (depres-yon, anksiyete, hostilite ve agresyon) ve biliflsel semptom-lar üzerine bilhassa tipik antipsikotiklere göre daha etkili-dirler (Tablo 7-12).

2.7- KUfiAK ÇATIfiMASI: Yeni Antipsikotiklerin

Yan Etki Farkl›l›klar›:

Birinci kuflak antipsikotiklerin yukar›da belirtilen genifl vekapsaml› yan etkileri kadar olmasa da, yeni antipsikotiklerin deher birinde de¤iflik olmak üzere bir tak›m yan etkileri vard›r:

fiekil 7. Prolaktin yükselmesinin olumsuz etkileri

‹LAÇ Working memory Sözel ak›c›l›k ‹cra ifllevleri Sözel bellek Uzaysal bellek Dikkat Sözel ö¤renme

Klozapin 0 + + 0 0 + 0Risperidon + 0 + ± 0 + ±Olanzapin 0 + + + 0 0 +Ketiapin + + + 0 0 + 0Ziprasidon + 0 + 0 0 0 +

0: etki yok, ±: çok az etki, +: etki var

Tablo 8. Yeni antipsikotikler ve biliflsel ifllevlere olan etkileri (7)

Atipik Antipsikotik Ad› Ticari Ad› Firma FDA Onay›

Amisulprid Solian Sanofi-Synthelabo YOK 1996’dan beri Avrupa’daKlozapin Leponex Novartis 1989Risperidon Risperdal Jannssen 1994Olanzapin Zyprexa Eli Lilly 1996Quetiapine Seroquel Astra Zeneca 1997Ziprasidon Geodon/ Zeldox Pfizer 2001Zotepin Nipolept/Zoleptil Orion YOK 1998 Almanya-JaponyaSertindol Serdolect Lundbeck YOK? 2002 AvrupaAripiprazol Abilitat Bristol Myers Faz III aflamas›nda

FDA: Amerikan G›da ve ‹laç ‹daresi

Tablo 7. Yeni antipsikotiklerin piyasaya verilifl ve FDA onay tarihleri

EPS Depresyon, Seksüel GAB, OKB, OKB, Antimigren Ortostatik Antikolinerjik Sedasyon,PRL OKB, anksiyete disfonksiyon, Depresyon hipotansiyon Yan etkiler, kilo

Panik, yeme, anksiyete, panik, Refleks taflikardi, Bellek ifltah art›fl› ereksiyon bozukluklar›

D2 5-HT 2A 5-HT 2C 5-HT 1A 5-HT 1D Alfa 1 M1 H1(otoreseptör)

Klozapin + ++++ + ++ - ++++ ++++ ++++Risperidon ++++ ++++ ++++ + + ++++ - ++Olanzapin ++ ++++ ++++ - + ++ ++++ ++++Ketiapin + ++ - + - ++ ++ ++++Ziprasidon +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++ - ++

GAB: Genelleflmifl anksiyete bozuklu¤u, OKB: Obsesif kompulsif bozukluk

Tablo 9. SDA’lar›n yan etki farkl›l›klar›

218



• Agranulositoz (klozapin)• Doza ba¤l› hafif EPS (risperidon, olanzapin,

ziprasidon, amisulpirid),• Prolaktin yükselmesi (amisulprid, risperidon,

olanzapin),• Metabolik belirtiler (kilo al›m› ve/ veya

hiperglisemi ve baz› olgularda Tip II diyabet yap›c›etkileri (klozapin, olanzapin),

• Hiperlipidemi yap›c› etki (klozapin, olanzapin,ketiapin),

• EKG’de QTc uzamas› yap›c› yan etkileri (sertindol,ziprasidon).

• Nörolojik:Akut hareket bozukluklar›Epilepsi

• Metabolik:Obesite, Dislipidemi,Hiperglisemi/diyabet.

• Endokrin:Hiperprolaktinemi,Diyabet

• Kardiyovasküler: Q-Tc uzamas›,Ortostatik Hipotansiyon

• Di¤er:Hematolojik, sedasyon, okuler, antikolinerjik vehepatik.

2.7.1- Kilo Art›fl›, Diyabet ve Hiperlipidemi Sorunu:

Pek çok antipsikotik ilaç kilo art›fl›na sebep olabilmek-tedir. Kilo alma ile diyabet aras›nda bir iliflki bulunmaklabirlikte, kilo alma olay› ile diyabete yol açma ifllevleri ara-s›nda direkt bir iliflki bulunmayabilir. Her iki olayla ilgili ça-

l›flmalar sürmektedir. Ancak tam bir aç›klama henüz getiri-lememifltir. Allison ve ark. (1999) de¤iflik atipik antipsiko-tiklerin oluflturdu¤u kilo farklar›n› karfl›laflt›rm›fl ve en çokkilo art›fl›n› klozapin ile olanzapinin, orta derecede kilo ar-t›fl›n› risperidon ile sertindolün, ›l›ml› kilo art›fl›n› ketiapininve en az kilo art›fl›n› ise ziprasidonun yapt›¤›n› saptam›fllar-d›r (26). Wirshing ve ark. (1999) taraf›ndan yürütülen bafl-ka bir karfl›laflt›rmal› çal›flmada da benzer sonuçlar ortayakonmufltur (Tablo 10, fiekil 8) (40).

Kilo art›fl› pekçok durumda morbidite ve mortalitede ar-t›fla neden olur. Bu durumlar aras›nda hipertansiyon, koro-ner kalp hastal›¤›, serebrovasküler hastal›k, tip 2 diyabet,çeflitli kanserler, uyku apnesi ve solunum problemleri yer a-l›r.

Antipsikotik tedavi ve kilo art›fl› aras›ndaki iliflki 40 y›l-dan daha uzun bir süredir bilinmektedir. Geçmiflte kilo ar-t›fl› antipsikotik tedavinin etkinli¤i ile iliflkilendirilmifl ve ki-lodaki art›fl›n pozitif sonuçla iliflkili oldu¤u düflünülmüfltür.Ancak daha yeni araflt›rmalar bu görüflün do¤ru olmad›¤›-n› ortaya koymaktad›r. Antipsikotik ajanlar›n kilo art›fl›nayol açmas›yla ilgili kesin mekanizmalar henüz tam olarakayd›nlat›lamam›flt›r. Serotonerjik, histaminerjik ve/veyaadrenerjik nörotransmisyonun dahil oldu¤u çok faktörlü birsüreç sorumlu olabilir. Di¤erleriyle k›yasland›¤›nda kilodadaha fazla art›fla yol açt›¤› görülen olanzapin ve klozapinindolafl›mdaki leptin seviyelerini art›rd›¤› gösterilmifltir ki,yüksek vücut kitle indeksi (body mass index: BMI) ile artm›flleptin seviyeleri aras›nda pozitif bir iliflki mevcuttur. Leptin,ya¤ hücrelerince salg›lanan bir hormondur ve ilk kez 1994y›l›nda tan›mlanm›flt›r. Bu hormonun yiyecek al›m›nda ö-nemli bir rol oynad›¤› ileri sürülmektedir. Olanzapin ve klo-zapinin leptin art›rma özelliklerinin di¤er antipsikotiklerdendaha fazla oldu¤u bulunmufltur. Bu ilaçlar› alan hastalardaleptin düzeyinin iki hafta gibi k›sa bir sürede befl kat›na ç›k-t›¤› bildirilmifltir (19).

Normal populasyonda %3 s›kl›kta olmas›na karfl›n, an-tipsikotiklerin kullan›ld›¤› hasta grubunda geç bafllang›çl›tip II diabetes mellitus (GB Tip II DM) s›kl›¤› 2-3 kat dahafazlad›r(%8). fiizofreni tedavisi s›ras›nda karfl›lafl›lan GB TipII DM için flizofreni ve DM’un komorbid olarak bulunmas›,antipsikotiklerin oluflturdu¤u insülin rezistans›, antipsikotik-lerin oluflturdu¤u obesite gibi nedenler sorumlu tutulmak-taysa da, olay›n etyopatogenezinin multifaktöryel oldu¤udüflünülmektedir. Ancak, kilink ›uygulama s›ras›nda kan fle-keri yükselmesi görüldü¤ünde bu ilaçlar kesilip, çok dahaaz GB Tip II DM riski oluflturan risperidon, ketiapin veyaziprasidona geçilmeli ve bu hastalara birkaç hafta hipogli-semik tedavi uygulanmal›d›r.

Kilo Al›m› (kg) Kilo Al›m› (kg)

K›sa Dönemde (8 hafta) Uzun Dönemde

Yüksek Kilo Al›m›Klozapin 2.9 8.9Olanzapin 2.8 8.1

Düflük Kilo Al›m›Ketiapin 1.4 1.5Risperidon 1.37 1.4

Tablo 10. SDA’lar›n kilo al›m› profilleri (40)

fiekil 8. Antipsikotikler ve kilo al›m› (26)



219

Bu ilaçlar› halen kullanmakta olan hastalarda da en az 3ayda bir glisemi ve HbA1C düzeylerine bak›lmal›d›r. Bu de¤er-ler yüksek bulunan hastalarda, birkaç hafta içinde koruyucu o-larak yukar›da say›lan ilaçlara geçilmelidir (7). Nitekim, Japon-ya’da olanzapin kullanan baz› hastalar›n diyabetik ketoasidozagirmeleri nedeniyle, Japon Sa¤l›k Bakanl›¤› taraf›ndan pros-pektüsüne DM veya DM ÖYKÜSÜ konusunda bir uyar› yaz-d›r›lm›flt›r.

2.7.2- Hiperprolaktinemi ve Cinsel ‹fllev Bozukluk-

lar› Sorunu:

• 1. kuflak antipsikotiklerin hemen tümü, 2. kuflakantipsikotiklerden risperidon ve 3. kuflakantipsikotiklerden amisulprid PRL yükselmesineyol açarak:

• KADINLARDA:• Amenore,• Galaktore,• Jinekomasti,• Azalm›fl cinsel istek.

• ERKEKLERDE:• Azalm›fl cinsel istek ve• Erektil disfonksiyon yapmaktad›r.

• 2. kuflak antipsikotiklerin PRL yükseltmeleri s›ras› ENÇOK’ tan EN AZA do¤ru:

• Risperidon…herhangi bir dozda ve sürekli.• Olanzapin… düflük dozlarda hafif;yüksek

dozlarda belirgin,• Ziprasidon.. minimal, yüksek dozlarda orta

düzeyde,• Ketiapin… bafllang›çta minimal daha sonra

plasebo düzeyinde,• Klozapin….. plasebo düzeyinde. Hatta baz›

çal›flmalarda (51,52) ketiapinin baflkaantipsikotiklerin yükseltti¤i prolaktin düzeylerini normale dönüfltürdü¤ü bildirilmifltir (flekil 9).

• 3. kuflak antipsikotiklerin PRL yükseltmeleri s›ras› ENÇOK’ tan EN AZA:

• Sulprid,

• Amisulprid,• Aripiprazol

2.7.3- KUfiAK ÇATIfiMASI: Yeni Antipsikotiklerde

Q-Tc Uzamas› Sorunu:

Sa¤l›kl› insanlarda Q-Tc intervali: 400±20 milisaniyedir.Günlük de¤ifliklikler yaklafl›k 70 milisaniye’dir.

Q-Tc Uzamas›nda rol oynayan çeflitli etkenler a-

fla¤›da gösterilmifltir:

1. Yeme,2. Ekzersiz,3. Uyku,4. Kilo,5. ‹laç al›m› (antiaritmikler, vazodilatatörler, antibiyotik-

ler,antimalaryal ilaçlar, antimikotikler, antihistaminikler,antidepresanlar, antipsikotkler),

6. Elektrolit dengesizli¤i( K+, Ca++,Mg++),7. Hipotiroidi,8. Alkol,9. Kalp hastal›klar›,10.Hipoglisemi.

Q-Tc Uzatma Süresi Metabolik ‹nhibitör CYP Yolu/ ‹nhibisyon

Tiyoridazin 31 milisaniye! Paroksetin CYP 2D6Ziprasidon 17 ms Ketokonazol CYP 3A4Haloperidol 11 ms Paroksetin, Ketokonazol CYP 2D6, CYP 3A4Ketiapin 7 ms Ketokonazol CYP 3A4Risperidon 3 ms Paroksetin CYP 2D6Olanzapin 2 ms Fluvoksamin CYP 3A4

Tablo 11. Tiyoridazin ve yeni antipsikotiklerde Q-Tc uzamas› ve ilaç etkileflimleri

fiekil 9. Ketiapin daha önceden artm›fl prolaktin düzeylerini nor-mal hale getirebilir (51,52)

Yan Etkiler 1. derecede 2. derecede 3. derecede 4. derecede

Ortostatik HT Klozapin Ketiapin Olanzapin RisperidonSedasyon Klozapin Ketiapin Olanzapin RisperidonHematolojik Klozapin - - -Antikolinerjik Klozapin Olanzapin - -Kilo, Tip II Diyabet Klozapin Olanzapin Risperidon, Amisulprid Ketiapin,EPS Risperidon Olanzapin Ziprasidon AmisulpridPRL Amisulprid Risperidon Olanzapin -Hipersalivasyon Klozapin - - -Epilepsi Klozapin - - -Kardiyak Sertindol Ziprasidon - -

Tablo 12. Yeni antipsikotiklerin yan etki farkl›l›klar› ve bunlar›n klinik uygulamadaki önemleri

220



3.0- KUfiAK ÇATIfiMASI: Klinik Uygulamada Pratik

Öneriler:

3.1- Yeni Antipsikotiklerin fiizofreni Tedavisi D›fl›n-

daki Kullan›m Alanlar›:

• Duygu durumu Bozukluklar›( Akut mani, psikotik ö-zellikli major depresyon, atipik ve dirençli depresyon-lar),

• Organik Ruhsal Bozukluklar ( Deliryum, maddeyeba¤l› psikozlar),

• Di¤er Eksen I Bozukluklar› ( OKB, anksiyete bozuk-luklar›, PTSB, monosemptomatik hezeyanl› bozuklukv.b)

• Eksen II Bozukluklar› (S›n›r, flizotipal ve antisosyal ki-flilik bozukluklar› v.b),

• Nörolojik Bozukluklar (Alzheimer ve di¤er demansi-yel hastal›klar›n seyrinde s›k görülen psikotik belirti-ler,Tourette bozuklu¤u, ,Parkinson hastal›¤›ndaki te-daviye ba¤l› L-DOPA psikozu, Hungtington koresi).

Klozapin Parkinson hastal›¤› olan hastalarda ilaçla orta-ya ç›kan psikozun etkili biçimde tedavisinde, hastalardakiparkinsonizmi kötülefltirmeksizin kullan›labilir. ParkinsonÇal›flma Grubu’nun verileri düflük doz klozapin’in (50mg/gün) Parkinson hastal›¤›ndaki ilaçla ortaya ç›kan psi-kozda etkili bir tedavi sa¤lad›¤›n› ve parkinsonizmi kötülefl-tirmedi¤ini ortaya koymaktad›r. Ayr›ca, klozapin, derece-lendirme skalalar›nda da saptand›¤› üzere, parkinsonizmde-ki tremora da faydal› olmufltur. Lewy cisimcikli demans› o-lan hastalarda psikozun tedavisi özellikle zordur, zira buhasta popülasyonu EPS yan etkilerine afl›r› duyarl›d›r. Lewycisimcikli demans, yafll›larda en s›k ikinci demans nedenidir

ve hem Parkinson hem de Alzheimer hastal›¤›nda görülebi-lir. Bu grup hastalarda yeni antipsikotikler tercih edilmelidir(53-60).

Psikotik bozuklu¤u olan ergenlerde daha s›kl›kla risperi-don olmak üzere, olanzapin, ketiapin ve dirençli olgulardada klozapin kullan›lmaktad›r. Ancak bu grup yukar›da geçti-¤i üzere EPS yan etkileri yönünden duyarl› bir grup olup;risperidon ve olanzapin gibi etkili dozlara ç›k›ld›¤›nda EPSyan etkileri ç›kartan ilaçlar yerine ketiapin gibi bu yöndendaha emniyetli ilaçlar tercih edilmelidir.Olanzapin’in kilo ar-t›r›c› yan etkisi de bu dönem için çok önemli olan beden im-gesi üzerinde olumsuz etkilerle tedaviye uyumu (complian-ce) bozabilece¤inden dikkatli olunmal›d›r. Bu alanda yap›lançal›flmalar›n baz›lar› flöyledir: DelBello ve arkadafllar›(2001)’n›n çal›flmas›nda 30 bipolar I ergen (yafllar› 12-18 a-ras›nda de¤iflen) 20 mg/kg/gün dozunda sodyum valproatal›rken; bunlar›n yar›s›na alt› hafta süreyle ketiapin (ortala-ma 432 mg/gün dozunda), di¤er yar›s›na ise plasebo veril-mifltir. Sonuçta manik ve depresif bulgular›n kontrolündeketiapin alan grubun, plasebo grubuna göre anlaml› olarakdaha iyi oldu¤u ve önemli bir yan etkinin olmad›¤› bildiril-mifltir (17). Grcevich ve Delong (2001) toplum ruh sa¤l›¤›merkezlerinde tedavi görürken dozu 75-600 mg aras›ndade¤iflen ketiapin alan 17 ergende ilac›n olumlu etkilerinigöstermifller ve yan etkilerinin önemli olmad›¤›n› bildirmifl-lerdir (18). McConville ve arkadafllar› (2000) psikozu olan10 ergenin (yafl ortalamas› 13.1) tedavisinde 21-27 gün sü-reyle 50-800 mg/gün dozlar›nda ketiapin kullanm›fllar veyüksek dozlarda bile ketiapinin prolaktin düzeyinde bir art›flyapmad›¤›n› bildirmifllerdir (20).

Yan Etki Riskli Hasta Grubu EN UYGUN SEÇ‹M EN KÖTÜ SEÇ‹M

EPS Yafll›, çocuk; Siyah, Asyal›lar; Ketiapin (>6 mg/gün) Risperidon,‹lk epizod; BP; Parkinson H. Olanzapin

PRL Adolesan; Genç eriflkin Ketiapin Risperidon,Amisulprid

K‹LO Çocuk; Genç; Kad›n; Ailede kilo ve DM; Ziprasidon Klozapin,Hipertansiyon öyküsü; Mizaç Bozkl Olanzapin

Diyabet Kilolu ve ailede kilo ve DM öyküsü Ziprasidon, Klozapin,Ketiapin, Olanzapin

Risperidon

Hiperlipidemi Kilolu ve ailede hiperlipidemi ve DM öyküsü Ziprasidon, Klozapin,Risperidon Olanzapin

Kardiyak Kalp Hastalar› Olanzapin, ZiprasidonRisperidon,

Ketiapin

Tablo 14. Çeflitli riskli hasta gruplar› için pratik rehber (7)

‹laç Yafll› Renal Yetmezlik KC Yetmezli¤i Irk, Cinsiyet

Klozapin çok düflük doz = doz düflük doz kad›nlarda düflük dozRisperidon çok düflük doz düflük doz doz Asyal›larda düflük doz? CYP 2D6Olanzapin düflük doz %35 = doz = doz kad›nlarda Asyal›larda düflük doz?Sertindol = doz = doz düflük doz % 50 kad›nlarda düflük doz CYP 2D6Ketiapin = doz = doz Hafifçe düflük doz = dozZiprasidon = doz = doz = doz ?

Tablo 13. Özel hasta gruplar›ndaki farmakokinetik de¤ifliklikler (4,33)



221

3.2- GÜNCEL KONULAR: Kombinasyon Tedavisi:

Rasyonel ya da ‹rrasyonel Polifarmasi:

Gerekçe:

• % 25 hasta monoterapiye cevap vermezken kombi-nasyon tedavilerine cevap verir.

• fiizofreni tek bir hastal›k de¤il, bir sendromdur ve birçok transmitter ve reseptörle iliflkisi vard›r (34).

Rasyonel Polifarmasi Örnekleri:

• 1.KUfiAK + 2. KUfiAK:Örn.1.Kuflak + haloperidol; pimozid; zuklopentiksol,+ SDA’leri.

• 2.KUfiAK + 3. KUfiAK:1. SDA’ler + sulpirid veya amisulpirid, 2. SDA’ler + SDA (risperidon+ olanzapin),

• KLOZAP‹N + 1. ve /veya 2. ve /veya 3. kuflaktan an-tipsikotikler ( Dirençli Olgularda)

• ‘Magic bullet’: Sihirli at›fl (Klozapin+ Sulprid) (70)• 1.KUfiAK + mianserin (71) (Tablo 16).

‹rrasyonel Polifarmasi Örnekleri:

• Klozapin + Karbamazepin• Topiramat +Olanzapin ( zay›flatmak için: biliflflsel ya-

vafllama+ maliyet + endike de¤il),• Topiramat + Klozapin ( Konvülsiyonlar› önlemek ve ifl-

tah› kesmek için)

3.3- GÜNCEL KONULAR: Güvenli Geçifl:

Bir ilaçtan di¤erine (bir 1. kuflak antipsikotikten 2. ve/veya 3. kuflak antipsikoti¤e) geçerken dikkat edilmezse re-lapsa davetiye ç›kar›lm›fl olur: Birinci ilaç ani kesilmemelidir.Çünkü ikinci ilac›n serum kararl›l›k düzeyi en az 4-6 günde

oluflur. Bu nedenle 1. ilaç bu sürede yavafl yavafl azalt›l›rken,2. ilaç tam dozda ve ilk günden itibaren bafllanmal›d›r. Ayr›-ca bu sayede 1. ilac›n çekilme belirtileri engellenmifl olur.

4.0 ANT‹PS‹KOT‹KLER‹ KL‹N‹KTE UYGULAMA

‹LKELER‹:

Sunulan bilgilerin ›fl›¤›nda, klinisyenlerin yeni nesil antip-sikotik ilaç kullan›lmas›nda; bu ilaçlar›n EPS yan etki ve TDprofili yan›nda, kilo al›m›na ve metabolik bozukluk yap›c› et-kilerini de gözönünde tutmas› gerekti¤i ortaya ç›kmaktad›r.

Hekimlerin antipsikotiklerin aran›lan ve istenilen etkilerive yan etkileri aç›lar›ndan birbirlerinden ayr›l›klar›n› iyi bil-meleri olumsuz etkilerin önlenmesinde son derecede önem-lidir. Bu yan etkilerin ve olas›l›klar›n hastalarla ve ailelerle ol-du¤u gibi paylafl›lmas›, ileride geliflebilecek sorunlar›n önlen-mesine yard›mc› olacakt›r. ‹laclar›n kullan›lmas› veya kullan›l-mamas›n›n olumlu ve olumsuz yönlerinin, gerçek bilgilerimi-zin ›fl›¤›nda hastalar›n ve ailelerinin anlayaca¤› dilde aç›klan-mas› ve gerekirse yaz›l› olarak verilmesi bilgi art›fl›nda ve so-rumluluk paylafl›lmas›nda çok yararl› olabilir.

Hastan›n risk profilinin her alanda saptanmas› ve kulla-n›lmak üzere seçilecek olan ilac›n bu profile uygunlu¤unun a-ranmas› gerekir. Hastada kardivasküler riskin yüksek oldu¤udurumlarda QT aral›¤›n› uzatan ilaçlar (tiyoridazin, pimozid,ziprasidon v.b. gibi) ve bu ilaçlarla etkileflen ilaçlar›n kullan›l-mamas› gerekir. Daha önce EPS yan etkileri ve TD geliflimiolan hastalarda risperidondan; diyabet riski olan hastalardaolanzapin ve klozapinden uzak durulmas› gerekebilir (Tablo11-16).

Tedaviye bafllanmadan önce, hekimin metabolik etkile-rin önemli olaca¤› hastalarda, bu etkileri yaratma riski düflükolan ilaçlar› seçmesi daha uygun olur.

Kilo ve kan flekeri kontrolünde ilaç-ilaç etkileflimlerinin ö-

‹laç Bafllang›ç ‹lk Epizod Kronik /Relaps Tedaviye Dirençlimg/gün mg/gün mg/gün mg/gün

Klozapin 400-600 - - 400-600LEPONEX Ranj:100-1000

Risperidon 6 2-4 4-6 6-8R‹SPERDAL Ranj:6-16

Olanzapin 10 10-15 (Sigara içenlerde 15-30 20-40ZYPREXA Ranj:10-20 daha yüksek dozda)

Ketiapin 150-300 400-600 400-800 + 600SEROQUEL Ranj:750-800

Amisulprid 200-600 200-600 400-800 + 800SOL‹AN Ranj:200-1600

Ziprasidon 40-120 40-120 120-160 160-200ZELDOX/GEODON Ranj:20-160

Tablo 15. Yeni antipsikotik ilaçlar›n flizofreni tedavisindeki dozlar›

Amaç 1. ilaç 2. ilaç

Biliflsel iyilefltirme Olanzapin RisperidonUykusuzluk Ketiapin Olanzapin‹fltahs›zl›k Olanzapin -Kilo Ziprasidon Ketiapin

Tablo 16. Rasyonel polifarmasiye örnek olgular

222



nemi de gözönünde bulundurulmal› ve bu özelliklerin bire birüzerine biniflebilece¤i ilaçlar›n birlikte kullan›mlar›ndan kaç›-n›lmal›d›r. Valproik asid ve klozapinin birlikte kullan›lmas› ki-lo alma ve diyabet tehlikesini çok yükseltebilir. fiizofreni te-davisinde ya da antipsikotiklerin kullan›ld›¤› di¤er alanlardakilo alman›n ya da metabolik bozukluklar›n önlenmesi, has-talar›n yaflam›nda çok önemli bir baflar›n›n gösterilmesineneden olurken; aksi durumlar ise bu hastalarda ciddi t›bbi so-

runlar›n da psikiyatrik sorunlara eklenmesine yol açabilir(Tablo 10).

Kilo, kan bas›nc› art›fl› ve kolesterol yükselmesinin önlen-mesinde yeme kontrolu ve hareketlilik art›fl› önemlidir. Has-talar›n ve yak›nlar›n›n bu ilaçlar›n yan etkilerini bilmeleri vehastalar›n hareketlerini art›r›p sa¤l›kl› ve düzenli yeme özel-liklerini kazanmalar› ve sürdürmeleri yan›nda kendileri ya daaileleri veyahut hekimlerince kilo öiçümlerinin yap›lmas› son

fiekil 10. Akut flizofrenik ata¤›n farmakolojik tedavi stratejileri



223

derecede önemlidir. fiizofrenili hastalar›n bir k›sm› hekim yada di¤er sa¤lik personelinin ö¤ütlerini dinlemeye daha çokyatk›nl›k gösterebilirler. Bir çok flizofrenili hastan›n kilo kon-trolü için hemflirelerin haz›rlad›¤› yürüme ve onlar›n durumu-na uygun spor etkinliklerine kat›ld›klar› görülmüfltür. Servis-lere kontrolsüz giren yiyeceklerin ve hastalar›n ne yedikleri-ne özen gösterilmemesinin zarar› fazlad›r. Davran›fl tedavi-sinde olan hastalarda yiyece¤in ödül olarak kullan›lmas› za-rarl› olmaktad›r. Özellikle zeka gerili¤i ve yayg›n geliflimselbozuklu¤u olan hastalarda yiyecek ile ödüllendirilmeye daya-l› davran›fl programlar›ndan uzaklafl›l›p, hastalar›n sevdi¤i ak-tivite ve oyunlara, yüzme gibi sporlara yönelik ödüllendirmeprogramlar›n›n uygulanmas› daha yararl› olabilir.

Zaten yüksek kilolu olan hastalarda, kilo art›fl› riski düflükolan antipsikotiklerin seçilmesi önemlidir. Antipsikotik alanhastalarda belirli aral›klarla, belki de birkaç ayda bir metabo-lik testlerin gözden geçirilmesi, kan flekeri ve fleker metabo-lizmas›n›n, trigliseridlerin ve kolesterol düzeyinin gözden ge-çirilmesi önerilir. fiizofrenili hastalarda de¤iflik bedensel has-tal›klar›n geliflme riski genel toplumdan çok daha fazlad›r.Ayr›ca kilo art›fl› ve artm›fl metabolik ve kardiyak risk ise has-talar›n yaflam beklentisini ve yaflam kalitesini azaltabilmekte-dir.

Yan etkileri daha az olan ilaçlar geliflinceye kadar, genelhekimlerin, psikiyatristlerin ve di¤er uzmanlar›n yan etkiler-den hastalar› koruma yönünden yapabilecekleri katk›lar; psi-kiyatrik hastalar›n yaflam kalitesini artt›rmakta ve genel sa¤-l›¤›n› koruyarak ya da düzelterek yaflamdan daha olumlu fay-dalanabilmelerinde yard›mc› olacakt›r.

5.0- SONUÇLAR:

‹kinci ve üçüncü nesil antipsikotikler flizofreninin pozitifbelirtileri üzerine, birinci kuflak antipsikotikler kadar etkili o-lurken, baz›lar›n›n negatif belirtiler üzerine de etkili olmas›,bunun yan›nda TD’yi de içeren EPS yan etkilere ve dolay›-s›yla flizofreninin özellikle psikososyal yönü üzerinde yo¤un-laflan meslektafllar›m›z›n hakl› olarak üzerinde durduklar›‘sosyal stigma’ya neden olmamalar›, biliflsel ifllevleri hemenhiç bozmamalar› ve hatta baz›lar›n›n biliflsel ifllevler üzerineolumlu etkilerinin olmas›; bunu yan›nda depresif duygu du-rumu üzerine ço¤unun olumlu etkilerinin bulunmas›;bu ilaç-lar›n yukar›da say›lan yan etkileri dikkate al›narak verildi¤in-de birinci kuflak antipsikotiklere bir üstünlük sa¤lad›¤›n› he-men söyleyebiliriz.Yeni nesil antipsikotikler flizofreni ve digerpsikozlar›n tedavisinde yayg›n olarak kullan›lmaktad›r. Dav-ran›fl bozuklu¤u, sald›rganl›k kontrolü, bipolar bozukluk, tikve Tourette bozuklu¤u, otizm ve di¤er yayg›n geliflimsel bo-zukluklarda risperidon kullan›m› dikkati çekmektedir. Ketia-pinin ise gençlerde flizofreni ve bipolar bozukluklardaki kul-lan›m›n›n etkinlik ve güvenirlikleri gösterilmifltir.

Bu ilaçlar flizofreni tedavisinden baflka, akut mani (sade-ce olanzapin’in FDA onay› vard›r), psikotik özellikli bipolarbozukluklar, flizoafektif bozukluk, Parkinson ve Alzheimerhastal›klar› seyrinde s›k görülen psikotik belirtiler üzerine;depresyon ve OKB’da adjuvan olarak; ayr›ca monosempto-matik hezeyanl› bozukluk ve tik bozukluklar› gibi daha seyrekgörülen bozukluklar üzerine de etkili oldu¤u gerek dünyada-ki (1,4,5-14,17-61,70,71,86,87) ve gerekse Türkiye’deki(3,15,16,62-69,72-91) yay›nlardan ve gerekse klinik dene-yimlerimizden (63-69) anlafl›lmaktad›r.

‹kinci ve üçüncü nesil antipsikotiklerin dezavantajlar›n-dan birisi parenteral formlar›n›n olmamas› idi. Ancak zipra-sidon bafltanberi ‹M formunu gelifltirmiflken, ard›ndan olan-zapin de ‹M formu gelifltirdi. Bunun yan›nda risperidon’unda uzun etkili (depo) formu (Risperdal Consta) bu eksikli¤i ta-mamlay›c› yönde at›lm›fl önemli ad›mlard›r. Bu geliflmeleri o-ral uzun etkili ve dilalt› çabuk kana kar›flan formlar›n takip e-dece¤ini umuyoruz.

Son olarak, SDA’lerin etkilili¤i ile ilgili çal›flmalar›n ço¤u-nun ilaç firmalar› destekli oldu¤unu ve klinik ilaç etkililikleri-nin ve yan etkilerinin karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmalarda kullan›lanstandart ilaç olan haloperidol’ün dozaj›n›n çal›flman›n amac›-na göre manüple ediliyor izlenimini verdi¤ine iliflkin klinis-yenlerin yayg›n kuflkular›n›n bulundu¤unu vurgulaman›n ge-rekli oldu¤u kan›s›nday›z. Bir örnek verecek olursak; mevcutbüyük çapl› klinik çal›flmalar›n ço¤unda yüksek doz tipik an-tipsikotikler kullan›lm›fl (örn. %90’›n üstünde D2 iflgaline yolaçan, 10-20 mg/gün haloperidol) ve bunlar %80’in alt›ndaD2 iflgaline yol açan atipik antipsikotik dozlar›yla karfl›laflt›-r›lm›flt›r. Yaln›zca D2 iflgalindeki bu uyumsuzluk bile tipik veatipik antipsikotikler aras›nda, ekstrapiramidal sistem yan et-kilerindeki ve prolaktin seviyelerindeki farkl›l›klar› aç›klaya-bilmektedir. Bunlardan dolay› ABD’de Ulusal Ak›l Sa¤l›¤›Enstitüsü (NIMH=The National Instutite of Mental Health)’nün organize etti¤i çok merkezli ve çok say›da flizofrenili veAlzheimer hastal›¤› olan hasta üzerinde gerçeklefltirilmesiplanlanm›fl olan ve halen icra edilen ve 2004’de sonuçlar›-n›n al›nmas› umulan "Perferazin ve yeni antipsikotikler (klo-zapin, risperidon, olanzapin, ketiapin ve ziprasidon) karfl›lafl-t›rmas›: antipsikotik tedavinin etkilili¤ine müdahele karfl›lafl-t›rmas› (CATIE=Comperative Antipsychotic Treatment In-tervention Effectiveness)" çal›flmas› bitene kadar, kendi o-lumlu gözlemlerimize, deneyimlerimize ve klinik araflt›rmala-r›m›za ra¤men; yeni antipsikotiklerin 1. kuflak antipsikotikle-re göre etkilili¤i ve güvenirli¤i konusunda kuflkular›m›z ve so-ru iflaretleri olacakt›r. Bu ba¤lamda bu kuflkular›n Avrupa ka-nad›n› ise Alman ‘Medical Networks in Medicine (MED-NET)’in bir çal›flmas› ve yine Avrupa’da flizofreni ilk epizodtedavi çal›flmas› ‘Euoropean First Episode Treatment studyin Schizophrenia (EUFEST)’ oluflturmakta ve bu kuflkular›nfazla yersiz olmad›¤›n› göstermektedir (1).

Kaynaklar

1. Kupfer D, Sartorious N. The usefulness and use of second gen-eration antipsychotic medications.Curr Op Psychiatry2002;15(Supplement 1): S1-S27

2. Lang A, Soosaar A, Koks S, Volke V, Bourin M, Bradwejn J,Vasar E. Pharmacological comparison of antipsychotic drugsand sigma-antagonists in rodents. Pharmacol Toxicol1994;75:222-227

3. Ceylan ME. Araflt›rma ve Klinik Uygulamada BiyolojikPsikiyatri. fiizofreni. Cilt 1. 2001., ‹stanbul

4. Kaplan H, Sadock BJ. Comprehensive Textbook ofPsychiatry, 7th edition, Philedelphia, Lippnicott Williams andWilkins,2000

224



5. Stahl SM. Essential Pschopharmacology, Neuroscientific basisand practical applications.Second edition.Cambridge UniversityPres, Cambridge,2000

6. Goldstein JM. The new generation of antipsychotic drugs: howatypical are they? Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3:339-349

7. Nasrallah HA, Smeltzer DJ. Contemporary diagnosis andmanagement of the patient with schizophrenia.Handbooks inHealth Care Co, Newtown, Pennsylvania, 2002

8. Basile VS, Masellis M, Potkin SG, Kennedy JL.Pharmacogenomics in schizophrenia: the quest for individual-ized therapy. Hum Mol Genet 2002;11:2517-2530

9. Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamined(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics?: Anew hypothesis.Am J Psychiatr 2001;15:360-369

10. Kapur S, Seeman P. Atypical antipsychotics, cortical D(2)receptors and sensitivity to endogenous dopamine.Br JPsychiatry 2002;180:465-466

11. Stefan M,Travis M, Murray RM. An Atlas of Schizophrenia,The Parthenon Pub Group, New York, 2002

12. Kerwin R. From pharmacological profiles to clinical outcomes.Int Clin Psychopharmacol 2000;15(Suppl 4):S1-S4

13. Kopala LC, Fredrikson D, Good KP, Honer WG. Symptomsin neuroleptic-naive, first-episode schizophrenia: response torisperidone. Biol Psychiatry 1996;39:296-298.

14. Ko F, Seeman P, Sun WS, Kapur S. Dopamine D2 receptorsinternalize in their low-affinity state. Neuroreport.2002;13:1017-1020

15. Aktener E, Sayg›l› R fiizofrenik bozukluklarda sulprid kullan›m›.Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1991;1:69-70

16. Evren EC. Klozapin: bir gözden geçirme. KlinikPsikofarmakoloji Bülteni 1996;6:28-33

17. DelBello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Starkowski SMQuetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. Theresearch poster presented at the American Academy of Childand Adolescent Psychiatry Annual Meeting, October 23-28,2001, Honolulu, Hawaii

18. Grcevich S, Delong VY A retrospective analysis of quetiapinein the treatment of psychosis in children and adolescents.Research poster presented at the 2001 International Congresson Schizophrenia Research. April 28-May 2, 2001

19. Kraus T, Haack M, Schuold A, Hinze-Selch D, Kuhn M, UhrM, Pollmacher T. Body weight and leptin plasma levels duringtreatment with antipsychotic drugs. Am J Psychiatry 1999;156:312-314

20. Mc Conville B, Carrero L, Sweitzer D Long-term effectivenessof quetiapine in psychotic adolescents. A Research Poster pre-sented at the Annual Meeting of the American PsychiatricAssociation, May 13-18, 2000. Chicago, Illinois

21. Synder R, Turgay A, Aman M, Binder C, Fisman S, Carroll A.Effects of risperidone on conduct and disruptive behavior disor-ders in children and adolescents. J Am Acad Child AdolescPsychiatry 2002;41:1026-1036

22. Turgay A, Binder C, Snyder R, Fisman S. Long-term safety and effi-cacy of risperidone for the treatment of disruptive behavior disordersin children with subaverage IQs. Pediatrics 2002;110: (3):e34

23. Sussman N. Review of atypical antipsychotics and weight gain.J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl 23):S5-S12

24. Kerwin R. From pharmacological profiles to clinical outcomes.Int Clin Psychopharmacol 2000;15(Suppl 4):S1-S4

25. Kapur S, Zipursky RB, Remington G. Clinical and theoreticalimplications of 5-HT2 and D2 receptor occupancy of dozapine,risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J Psychiatry1999; 156:286-293

26. Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chamdler LP, Capelleri JC,Infante MC, Weiden PJ. Antipsychotic-induced weight gain: acomprehensive research analysis. American Jounal ofPsychiatry 1999;156:1686-1696

27. Kapur S, Zipursky R, Remington G, Jones C, McKay G, HouleS. PET evidence that loxapine is an equipotent blocker of 5-HT2 and D2 deceptors: implications for the treatment of schiz-ophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154:1525-1529

28. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Remington G, Houle S.Relationship between dopamine D2 occuupancy, Clinicalresponse , and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157:514-520

29. Meltzer HY, Bastani B, Kwon KY, Ramirez LF, Burnett S,Sharpe J. A prospective study of clozapine in treatment-resis-tant schizophrenic patients. Psychopharmacol 1989;99(Suppl):68-72

30. Meltzer HY, Goode D, Schyve PM, Young M, Fang V. Effectof clozapine on human serum prolactin levels. Amj Psychiatry1979; 136:1550-1555

31. Owens DGC. Extrapyramidal side effects and tolerability ofrisperidone: a review. J Clin Psychiatry 1994;55(5, suppl):29-35

32. Seeman P, Tallerico T. Antipsychotic drugs which elicit little orno parkinsonism bind more loosely than dopamine to brain D2receptors, yet occupy high levels of these receptors. MolPsychiatry 1998;3:123-134

33. Ereshefsky L. Pharmacokinetics and drug interactions: updatefor new antipsychotics. J Clin Psychiatry 1996;57(Suppl11):12-25

34. Stahl SM. Antipsychotic polypharmacy: squandering preciousresources? J Clin Psychiatry 2002;63:93-94

35. Stahl SM. The psychopharmacology of energy and fatigue.JClin Psychiatry 2002;63:7-8

36. Stahl SM. "Hit-and-Run" actions at dopamine receptors, part2: Illustrating fast dissociation from dopamine receptors thattypifies atypical antipsychotics.J Clin Psychiatry 2001;62:747-748

37. Stahl SM. Stahl SM.Dopamine system stabilizers, aripiprazole,and the next generation of antipsychotics, part 2: illustratingtheir mechanism of action. J Clin Psychiatry 2001;62:923-924

38. Stahl SM. Dopamine system stabilizers, aripiprazole, and thenext generation of antipsychotics, part 1, "Goldilocks" actionsat dopamine receptors. J Clin Psychiatry 2001;62:841-842

39. Stahl SM. "Hit-and-run" actions at dopamine receptors, part 1:Mechanism of action of atypical antipsychotics. J ClinPsychiatry 2001;62:670-671



225

40. Wirshing DA, Wirshing WC, Kysar L, Berisford MA, GoldsteinD, Pashdag J, Mintz J, Marder SR. Novel antipsychotics: com-parison of weight gain liabilities. J Clin Psychiatry1999;60:358-363

41. Kasper s, Tauscher J, Küfferle B Dopamine –and serotonin–receptors in schizophrenia:resuluts of imaging- studies andimplications for pharmacotherapy in schizophrenia.E›r ArchPsychiatry Clin Nuerosci 1999;249 (suppl 4 ):83-89

42. Buchanan RW, Breier A, Kirkpatrick B, Ball P, Carpenter WTJr. Positive and negative symptom response to clozapine inschizophrenic patients with and without the deficit syndrome.Am J Psychiatry 1998; 155:751-761

43. Carpenter WT Jr, Heinrichs DW, Wagman AMI. Deficit andnondeficit forms of schizophrenia: the concept. Am JPsychiatry 1988; 145: 578-583

44. Paillere-Martinot M-L, Lecrubier Y, Martinot J-L, Aubin F.Improvement of some schizophrenic deficit symptoms with lowdoses of amisulpride. Am J Psychiatry 1995; 152:130-133

45. Flaum M, Andreasen NC. The reliability of distinguishing pri-mary versus secondary negative symptoms. Compr Psychiatry1995; 36:421-427

46. Carpenter WT Jr, Conley R, Kirkpatrick B. On schizophreniaand new generation drugs. Neuropsychopharmacology 2000;22:660-664

47. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine for thetreatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparisonwithchlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:789-796

48. Fleischhacker WW. Clozapine: a comparison with other novelantipsychotics. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 12):S30-S34

49. Conley RR, Tamminga CA, Kelly DL, Richardson CM.Treatmentresistant schizophrenic patients respond to clozapineafter olanzapine non-response. Biol Psychiatry 1999; 46:73-77

50. Stevens JR, Denney D, Szot P. Sensitization with clozapine:beyond the dopamine hypothesis. Biol Psychiatry 1997;42:771-780

51. Emsley RA, Raniwalla J, Bailey PJ, Jones AM. A comparisonof the effects of quetiapine ('seroquel') and haloperidol in schiz-ophrenic patients with a history of and a demonstrated, partialresponse to conventional antipsychotic treatment. PRIZE StudyGroup. Int Clin Psychopharmacol 2000;15:121-131

52. Copolov DL, Link CG, Kowalcyk B. A multicentre, double-blind, randomized comparison of quetiapine (ICI 204,636,'Seroquel') and haloperidol in schizophrenia.Psychol Med2000;30:95-105

53. Friedman JH, Fernandez HH. Atypical antipsychotics inParkinson-sensitive populations. J Geriatr Psychiatry Neurol2002;15:156-170

54. Scharre DW, Chang SI. Cognitive and behavioral effects ofquetiapine in Alzheimer disease patients. Alzheimer Dis AssocDisord 2002;16:128-130

55. Zesiewicz TA, Baker MJ, Dunne PB, Hauser RA. Diffuse LewyBody Disease. Curr Treat Options Neurol 2001; 3:507-518

56. Oh JD, Bibbiani F, Chase TN.Quetiapine attenuates levodopa-induced motor complications in rodent and primate parkinson-ian models. Exp Neurol. 2002;177:557-564

57. Bullock R, Saharan A. Atypical antipsychotics: experience anduse in the elderly.Int J Clin Pract 2002;56:515-525

58. Friedman JH, Fernandez HH. Atypical antipsychotics inParkinson-sensitive populations.J Geriatr Psychiatry Neurol2002;15:156-170

59. Reddy S, Factor SA, Molho ES, Feustel PJ. The effect of que-tiapine on psychosis and motor function in parkinsonianpatients with and without dementia. Mov Disord 2002;17:676-681

60. Fernandez HH, Trieschmann ME, Burke MA, Friedman JH.Quetiapine for psychosis in Parkinson's disease versus demen-tia with Lewy bodies.J Clin Psychiatry 2002;63:513-515

61. Blanchet PJ, Calon F, Martel JC, Bedard PJ, Di Paolo T,Walters RR, Piercey MF. Continuous administration decreasesand pulsatile administration increases behavioral sensetivity toa novel dopamine D2 agonist (U-91356A) in MPTP-exposedmonkeys. J Pharmacol Exp Ther 1995; 272:854-859

62. Tu¤lular I. Atipik Nöroleptikler ve Atipiklik Kavram›.Psikofarmakolojide Yenilikler Sempozyumu -I. SempozyumKitab›, Editörler: Ceylan ME, Tarhan N, Çetin M. ‹stanbul,1991,s. 57-62

63. Çetin M, Evren C. Atipik Nöroleptikler. KlinikPsikofarmakolojide Yenilikler-IV "Uluslararas› Kat›l›ml›Sempozyum" Kitab›’nda bölüm. Editörler: Çetin M, A¤argünMY, Ebrinç S. Nobel T›p Kitabevleri, ‹stanbul, 1998

64. Çetin M, Özçubukçuo¤lu A, Tosuner C, Baflo¤lu C. Tedaviyedirençli flizofrenlerde zuklopentiksol’un etkinli¤i ve güvenirli¤i : kon-trollu bir çal›flma. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1995;5: 60-65

65. Çetin M, Ebrinç S, A¤argün MY, Yi¤it S. Risperidone for thetreatment of monosymptomatic hypochondriacal psychosis. JClin Psychiatry 1999;60:554

66. Çetin M, Özçubukçuo¤lu A, Baflo¤lu C,Semiz ÜB, Filiz M.Klasik nöroleptiklerle tedaviye dirençli psikozlarda sulpiridinetkinli¤i ve emniyeti. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni1998;8:18-24

67. Çetin M, Ozcubukcuoglu A, Tarhan N, Congevel M, TosunerC, Basoglu C. Effectiveness and Tolerability of Melperone inTreatement-Resistant Schizophrenia. Book of Abstracts, X.World Congress of Psychiatry, Madrid, 1996 Vol.2 p.65

68. Çetin M, Özçubukçuo¤lu A, Tarhan N, Cöngevel M, TosunerC, Baflo¤lu C. Effectiveness and Tolerability of Cis (Z)-Clopentixol in Treatement-Resistant Schizophrenics. Book ofAbstracts,X.World Congress of Psychiatry, Madrid, 1996Vol.2 p.65

69. Çetin M. Psikiyatrik uygulamada ilaç etkileflimleri. KlinikPsikofarmakoloji Bülteni 1999; 9:78-92

70. Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D, Radwan M, Schwartz B,Dorfman-Etrog P, Modai I, Khaikin M, Weizman A Sulprideaugmentation in people with schizophrenia partially responsiveto clozapine: a double- blind placebo controlled study.Br JPsyciatry 1997; 17: 59

71. Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D, Valevski A, Bodinger L,Munitz H, Weizman A.Mianserin or placebo as adjuncts to typ-ical antipsychotics in resistant schizophrenia. Int ClinPsychopharmacol. 2002 Mar;17(2):59-64

72. Evren EC. Risperidon: Bir gözden geçirme. KlinikPsikofarmakoloji Bülteni 1997;7:18-22

226



73. Uzun Ö, Özflahin A, Sürmeli BA, Battal S. Tardiv diskinezitedavisinde klozapin: üç olgu nedeniyle. Klinik PsikofarmakolojiBülteni 1997; 7:31-34

74. Uzun Ö, Özflahin A, Özmenler KN, Doruk A, Battal S.Tedaviye dirençli flizofrenide klozapin: Üç y›ll›k izlem. KlinikPsikofarmakoloji Bülteni 2000; 10:74-80

75. Özflahin A, Uzun Ö, Doruk A. Tedaviye dirençli flizofrenideklozapinin etkinli¤inin demografik ve klinik özelliklerle iliflkisi.Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998; 8: 14-17

76. Herken H, Kaya N, Befliro¤lu L, Derman H, Özkan ‹. Kronikflizofreni hastalar›nda klozapin ve sulpiridin etkinli¤ininkarfl›laflt›r›lmas›. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1999; 9:148-151

77. Herken H, Özkan I, Befliro¤lu L, Derman H, Kaya N.Klozapin ve sulpiridin pozitif ve negatif belirtiler üzerine etkin-li¤inin karfl›laflt›r›lmas›. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998;8:244-248

78. Kundakç› T. Geç diskinezili ve dirençli bir katatonik flizofreniolgusunda klozapin tedavisi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni1998; 8:40-42

79. Sayar K, Sayg›l› , S. Yeni antipsikotikler: Bir gözden geçirme.Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1997; 7:1-4

80. Ceylan ME, Erdifl F. Nöroleptikler. Klinik PsikofarmakolojiBülteni 1996; 6:11-27

81. Kurt E, Oral T, Verimli A. fiizofren ve di¤er psikotik hastalardaklasik ve yeni antipsikotik ilaçlar›n insulin ve glikoz metaboliz-mas› üzerindeki etkilerinin karfl›laflt›r›lmas›. KlinikPsikofarmakoloji Bulteni 2002; 12:57-63

82. ‹pekçi S, Birsöz S. fiizofreni ve dirençli flizofreni tedavisindetemel ilkeler ve antipsikotiklerin rasyonel kullan›m›. KlinikPsikofarmakoloji Bülteni 1998; 8:226-231

83. Deveci A, Danac› AE. Ziprasidon: yeni bir atipik antipsikotikilaç. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2001; 11:276-282

84. Öztürk M, Sayar MK, Tüzün Ü. Asperger bozuklu¤u olançocuklarda risperidon kullan›m›: olgu sunumu. KlinikPsikofarmakoloji Bülteni 2000; 10:51-55

85. ‹lhan A, Özcan ME, Tuncer C, Kal› S, Boztepe AV, PekdemirH. Antipsikotik kullan›m›n›n ventriküler repolarizasyon para-metreleri üzerine etkileri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1999;9:112-117

86. M Bourin, GB Baker. It is a risk prescribe together neurolep-tics and benzodiazepines? Klinik Psikofarmakoloji Bülteni1998; 8:51-53

87. Jolliet P, Bourin M. Pharmacology of new antipsychotic drugs:are they stabilizers of schizophrenic psychism. KlinikPsikofarmakoloji Bülteni 1998; 8:113-118

88. Sayg›larl› I, Özflahin A, Gökçil Z, Özmenler KN, Karl›dere T.Melperon ve haloperidolun yan etki profilinin karfl›laflt›r›lmas›:bir çift kör çal›flma. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998;8:168-175

89. Çayköylü A, Ayd›n N, Karalar F. Atipik antipsikotiklerle ortayaç›kan bir geç diskinezi ve süpersensitivite psikozu olgusu. KlinikPsikofarmakoloji Bülteni 2001; 11:37-40

90. Atmaca M, Kulo¤lu M, Tezcan AE. Monosemptomatikhipokondriak psikoz: risperidon kullan›lan bir olgu. KlinikPsikofarmakoloji Bülteni 2001; 11: 41-45

91. Yaz›c› AE, Yaz›c› K, Taneli B Tot, fi, Kan›k A. fiizofreni tan›s›alm›fl hastalar›n tedavisinde olanzapin ve risperidonunetkilili¤inin karfl›laflt›r›lmas›: bir aç›k klinik çal›flma KlinikPsikofarmakoloji Bulteni 2002; 12:115-120

Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden ... · önemli tedavi araçlar›...

Documents

Transcript of Modern Psikofarmakolojinin Ellinci Y›l›nda Klorpromazinden ... · önemli tedavi araçlar›...