Modellierung des Phasenverhaltens von pharmazeutischen Dispersionen
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11 Thermodynamik V11.01 Comparison between Models Based on Equations of State and Density-Based Models for Describing the Solubility of Solutes in Supercritical CO 2 Prof. Dr.-Ing. M. Türk 1) (E-Mail: [email protected]), Dipl.-Ing. B. Stehli 1) 1) Karlsruher Institut für Technologie (KIT), Institut für Technische Thermodynamik und Kältetechnik, Engler-Bunte-Ring 21, D-76131 Karlsruhe, Germany DOI: 10.1002/cite.201250686 The poor dissolution behavior of solid drugs in biological environment leads to a low bioavailability. However, the dis- solution rate of poorly water-soluble drugs can be enhanced dramatically by reduction of the particle size. At present, conventional micronization techniques such as milling and grinding, spray-dry- ing, freeze-drying, high-pressure homo- genization, ball and air jet milling have been utilized for particle size reduction. The disadvantages of these techniques are often degradation of the product, a broad particle size distribution, and cumbersome solids handling. To over- come this, supercritical fluid (SCF)-based particle size reduction processes are gain- ing importance in material science and pharmaceutical technology. Exploring new applications requires fundamental understanding of phase behavior. Reli- able solubility data are essential for an ac- curate experimental design and for calcu- lation of the concentration of supercritical solutions under different operating condi- tions. Today, models based on equations of state, together with different mixing rules, are most widely used to correlate and predict the solubility in SCFs. There- fore, the accurate knowledge of the re- quired solute data such as critical para- meters, acentric factor, solid molar volume, and sublimation pressure of the solutes is essential. However, the com- mon estimation methods are mostly em- pirical and often lead to inconsistent and unreliable results [1]. Thus, due to the lack of information on these data, density- based models are often used for the corre- lation of experimental solubility data. In this study, solubility data of the poorly water-soluble drugs S-(+)-naprox- en, RS-(+/–)-ibuprofen, RS-(+/–)-keto- profen, RS-(+/–)-flurbiprofen, phytoster- ol, and salicylic acid in CO 2 is correlated by three different methods: two methods for the density-solubility correlation and one method for the pressure-solubility correlation. In addition, the influence of solute data predicted by different estima- tion methods is investigated. It turned out that for the solutes investigated, the equation-of-state-based method is very sensitive to the values of the sublimation pressure. [1] M. Türk, M. Crone, T. Kraska, J. Super- crit. Fluids 2010, 55, 462. V11.02 Modellierung des Phasenverhaltens von pharmazeutischen Dispersionen Prof. Dr. G. Sadowski 1) (E-Mail: [email protected]), A. Prudic 1) , Dr. Y. H. Ji 1) 1) Technische Universität Dortmund, Fakultät Bio- und Chemieingenieurwesen, Emil-Figge-Straße 70, D-44227 Dortmund, Germany DOI: 10.1002/cite.201250696 Viele pharmazeutische Wirkstoffe wei- sen eine schlechte Löslichkeit oder aufgrund ihrer kristallinen Struktur eine geringe Lösungsgeschwindigkeit in wässrigen Medien auf. Dadurch wird in der Regel ihre Bioverfügbarkeit im Kör- per reduziert und somit der therapeu- tische Effekt negativ beeinflusst. Eine mögliche Strategie, die Lösungseigen- schaften zu verbessern, ist die Reduzie- rung der Partikelgröße oder die Über- führung der Wirkstoffe in einen metastabilen, amorphen Zustand. Bei- des kann durch Einbettung des Wirk- stoffes in eine Polymermatrix erreicht werden [1]. Eine solche Formulierung wird als feste Dispersion bezeichnet. Ein Nachteil ist häufig die begrenzte Lang- zeitstabilität der festen Dispersionen während der Lagerung. In Abhängigkeit von Zusammensetzung, Temperatur und relativer Luftfeuchtigkeit kann es zu Rekristallisations- oder Entmi- schungsvorgängen kommen, die den löslichkeitssteigernden Effekt aufheben. Daher ist für die Herstellung von lang- zeitstabilen, festen Dispersionen die Kenntnis des Phasenverhaltens essenti- ell. Dabei bietet die Anwendung eines thermodynamischen Modells, wie der www.cit-journal.com © 2013 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Chemie Ingenieur Technik 2013, 85, No. 9, 1446–1450 1446 11 Thermodynamik
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11 Thermodynamik
V11.01
Comparison between Models Based on Equations of Stateand Density-Based Models for Describing the Solubilityof Solutes in Supercritical CO2Prof. Dr.-Ing. M. Türk1) (E-Mail: [email protected]), Dipl.-Ing. B. Stehli1)
1)Karlsruher Institut für Technologie (KIT), Institut für Technische Thermodynamik und Kältetechnik, Engler-Bunte-Ring 21, D-76131 Karlsruhe,Germany
DOI: 10.1002/cite.201250686
The poor dissolution behavior of soliddrugs in biological environment leads toa low bioavailability. However, the dis-solution rate of poorly water-solubledrugs can be enhanced dramatically byreduction of the particle size. At present,conventional micronization techniquessuch as milling and grinding, spray-dry-ing, freeze-drying, high-pressure homo-genization, ball and air jet milling havebeen utilized for particle size reduction.The disadvantages of these techniquesare often degradation of the product, abroad particle size distribution, andcumbersome solids handling. To over-come this, supercritical fluid (SCF)-basedparticle size reduction processes are gain-ing importance in material science andpharmaceutical technology. Exploringnew applications requires fundamental
understanding of phase behavior. Reli-able solubility data are essential for an ac-curate experimental design and for calcu-lation of the concentration of supercriticalsolutions under different operating condi-tions. Today, models based on equationsof state, together with different mixingrules, are most widely used to correlateand predict the solubility in SCFs. There-fore, the accurate knowledge of the re-quired solute data such as critical para-meters, acentric factor, solid molarvolume, and sublimation pressure of thesolutes is essential. However, the com-mon estimation methods are mostly em-pirical and often lead to inconsistent andunreliable results [1]. Thus, due to thelack of information on these data, density-based models are often used for the corre-lation of experimental solubility data.
In this study, solubility data of thepoorly water-soluble drugs S-(+)-naprox-en, RS-(+/–)-ibuprofen, RS-(+/–)-keto-profen, RS-(+/–)-flurbiprofen, phytoster-ol, and salicylic acid in CO2 is correlatedby three different methods: two methodsfor the density-solubility correlation andone method for the pressure-solubilitycorrelation. In addition, the influence ofsolute data predicted by different estima-tion methods is investigated. It turnedout that for the solutes investigated, theequation-of-state-based method is verysensitive to the values of the sublimationpressure.
[1] M. Türk, M. Crone, T. Kraska, J. Super-crit. Fluids 2010, 55, 462.
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Modellierung des Phasenverhaltens von pharmazeutischenDispersionenProf. Dr. G. Sadowski1) (E-Mail: [email protected]), A. Prudic1), Dr. Y. H. Ji1)
1)Technische Universität Dortmund, Fakultät Bio- und Chemieingenieurwesen, Emil-Figge-Straße 70, D-44227 Dortmund, Germany
DOI: 10.1002/cite.201250696
Viele pharmazeutische Wirkstoffe wei-sen eine schlechte Löslichkeit oderaufgrund ihrer kristallinen Struktureine geringe Lösungsgeschwindigkeit inwässrigen Medien auf. Dadurch wird inder Regel ihre Bioverfügbarkeit im Kör-per reduziert und somit der therapeu-tische Effekt negativ beeinflusst. Einemögliche Strategie, die Lösungseigen-schaften zu verbessern, ist die Reduzie-
rung der Partikelgröße oder die Über-führung der Wirkstoffe in einenmetastabilen, amorphen Zustand. Bei-des kann durch Einbettung des Wirk-stoffes in eine Polymermatrix erreichtwerden [1]. Eine solche Formulierungwird als feste Dispersion bezeichnet. EinNachteil ist häufig die begrenzte Lang-zeitstabilität der festen Dispersionenwährend der Lagerung. In Abhängigkeit
von Zusammensetzung, Temperaturund relativer Luftfeuchtigkeit kann eszu Rekristallisations- oder Entmi-schungsvorgängen kommen, die denlöslichkeitssteigernden Effekt aufheben.Daher ist für die Herstellung von lang-zeitstabilen, festen Dispersionen dieKenntnis des Phasenverhaltens essenti-ell. Dabei bietet die Anwendung einesthermodynamischen Modells, wie der
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PC-SAFT-Zustandsgleichung [2], einegute Möglichkeit, den sehr zeitaufwen-digen und anspruchsvollen experimen-tellen Aufwand auf ein Minimum zu re-duzieren.
Ziel dieser Arbeit war die Unter-suchung und Modellierung des Phasen-verhaltens von festen Dispersionen inAbhängigkeit der Temperatur und derrelativen Luftfeuchtigkeit. Dabei wurdenfeste Dispersionen des schwer löslichenWirkstoffes Indometacin in den Homo-polymeren Polyvinylpyrrolidon (PVP)und Polyvinylacetat (PVAc) sowie dem
Copolymer PVPVA 64 durch Sprüh-trocknung hergestellt.
Für die Bestimmung des Wasserge-haltes in der Dispersion als Funktionder relativen Luftfeuchtigkeit wurdenSorptionsversuche mithilfe einer Mag-netschwebewaage durchgeführt. DasPhasenverhalten der Dispersion in An-bzw. Abwesenheit von Wasser wurdeexperimentell mittels DSC bestimmtund mithilfe der PC-SAFT-Zustandsglei-chung modelliert. Es konnte gezeigtwerden, dass PC-SAFT eine gute Mög-lichkeit bietet, das Phasenverhalten von
festen Dispersionen zu modellierenbzw. sogar vorherzusagen und somiteffizient geeignete Wirkstoff/Polymer-Kombinationen sowie Lagerbedingun-gen für langzeitstabile feste Dispersio-nen zu ermitteln.
[1] C. Leuner, J. Dressman, Eur. J. Pharm.Biopharm. 2000, 50 (1), 47 – 60.
[2] J. Gross, G. Sadowski, Ind. Eng. Chem.Res. 2001, 40 (4), 1244 – 1260.
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Thermodynamik der WirkstoffformulierungProf. S. Enders1) (E-Mail: [email protected])1)Technische Universität Berlin, Ernst-Reuter-Platz 1, D-10587 Berlin, Germany
DOI: 10.1002/cite.201250714
Die moderne Wirkstoffapplikation zieltauf eine zeit- und ortskontrollierte Wirk-stofffreisetzung im menschlichen Kör-per ab. Dieses Ziel kann durch geeig-nete Formulierungen, die oft aus Poly-meren (Hydrogele, Polymerpartikel oderhyperverzweigte Polymere) oder Tensi-den (Mizellen, Mikroemulsionen, Vesi-kel) aufgebaut sind, erreicht werden.Für die Entwicklung einer geeignetenFormulierung für einen gegebenenWirkstoff oder Wirkstoffmischungenwerden thermodynamische Daten, wiebeispielsweise die Wasserlöslichkeitoder die Solubilisierungskapazität, undkinetische Daten bezüglich der Wirk-stofffreisetzung benötigt.
In diesen Beitrag werden sowohl ex-perimentelle Methoden als auch theore-tische Konzepte für die Bereitstellungdieser Daten anhand drei ausgewählterBeispiele diskutiert.
Das erste Beispiel ist die Solubilisie-rung eines unpolaren Wirkstoffs in Mi-zellen, die durch verschiedene Tensidegebildet werden. Für pharmazeutische
Anwendungen ist die Aufnahmekapazi-tät der gebildeten Aggregate für einengegebenen Wirkstoff von entscheiden-der Bedeutung. Ein detailliertes Mizell-bildungsmodell, welches die Vorhersageder Aufnahmekapazität erlaubt, wirddiskutiert und die Vorhersagen mitexperimentellen Daten verglichen. An-hand der genauen Berechnungen kön-nen geeignete Tenside für einen gege-benen Wirkstoff abgeleitet werden.
Das zweite Beispiel ist die Verwen-dung von thermosensitiven Hydrogelenfür die Aufnahme von verschiedenenVitaminen durch die Quellung in wäss-riger Umgebung und deren kontrollierteFreisetzung durch Schrinkung. Für die-ses Beispiel wird ebenfalls die Vorher-sage der Vitaminaufnahme aus thermo-dynamischen Daten erläutert und mitexperimentellen Daten verglichen. Einwesentlicher Einflussparameter ist dabeidie Charakterisierung des Hydrogelsbezüglich der Netzwerkdichte, die durcheine geeignete Wahl der Polymerisa-tionsbedingungen eingestellt werden
kann. Weiterhin werden kinetische An-sätze für die Beschreibung der Freiset-zungskinetik vorgestellt.
Das dritte Beispiel ist die Herstellungvon Polymermikropartikeln als Wirk-stoffträger mithilfe des Lösungsmittel-verdampfungsprozesses, wobei ein Ten-sid zur Verhinderung der Agglomera-tion eingesetzt werden muss. Die Ten-sidkonzentration muss oberhalb derkritischen Mizellbildungskonzentrationliegen. Die gebildeten Mizellen könnenunpolare Wirkstoffe, wie beispielsweiseFarnesol, solubilisieren und haben so-mit einen großen Einfluss auf die Wirk-stoffkonzentration in den Polymerpar-tikeln. Anhand dieses Beispiels werdenMöglichkeiten für die Optimierungdes Herstellungsprozesses mithilfe derThermodynamik aufgezeigt. Beispiels-weise kann durch geeignete Konzentra-tionsverhältnisse in der Ausgangslösungdie Wirkstoffkonzentration direkt einge-stellt werden.
ChemieIngenieurTechnik
Chemie Ingenieur Technik 2013, 85, No. 9, 1446–1450 © 2013 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.cit-journal.com
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