İMMÜN SİSTEMİN TANITIMI ve İMMÜN YETMEZLİKLER

Doç.Dr. Nuran TÜRKÇAPAR AÜTF İç Hastalıkları-Romatoloji Bilim Dalı

İMMÜN SİSTEMİN ANATOMİSİ İmmün sistem vücudun

çeşitli bölgelerine yerleşmiştir ◦ immün hücreler

primer organlar – kemik iliği ve timus (sarı) ◦ İmmün yanıt,

sekonder organlarda gelişir sekonder organlar (mavi)

İMMÜN SİSTEMİN ANATOMİSİ Timus – Kalbin komşuluğundaki bezdir. –T hücrelerinin

görevlerini öğrendiği yer

Kemik iliği – kanın tüm şekilli elemanlarının ve öncü hücreler şeklinde yapılıp dolaşıma verildiği yer

Dalak – kanı filtre eder ◦ yaşlı ve hasarlı eritrositleri uzaklaştırır ◦ infeksiyöz ajanları uzaklaştırır ve lenfositlerin aktivasyonunu sağlar

Lenf nodları – ölü hücreleri, antijenleri filtre eder ve lenfositlere antijen sunumunun yapıldığı küçük organlar

Lenfatik damarlar – dokularla kan dolaşımı arasındaki lenf sıvısını toplar

PASİF İMMÜNİTE

Antikorlar (Y) anne sütünde de bulunur.

Pasif immünite yoluyla alınan

bu antikorların sadece birkaç hafta ömrü vardır.

İmmün sistemimiz gelişirken fötal kan akımı ile annemizden geçen antikorlar ile korunuruz.

AKTİF İMMÜN KORUNMA

Doğal İmmünite - değişmez (yaygın) - erken, nonspesifik - korunmanın ilk aşaması

Kazanılmış İmmünite -değişken (özel) - geç, çok spesifik - ‘‘hafıza’’ infeksiyon

1. Bariyerler – deri, göz yaşı 2. Fagositler - nötrofiller, makrofajlar 3. NK hücreleri ve mast hücreleri 4. Kompleman ve diğer proteinler

Doğal İmmünite

Doğal immüniteyi: Bariyerler Hücresel yanıt ◦ fagositoz ◦ İnflamatuar reaksiyon ◦ NK (natural killer) ve mast hücreleri

Çözünür faktörler oluşturur.

Doğumla birlikte hastalıklardan korunmak için bazı mekanizmaları da beraberinde getiririz. İmmünitenin bu tipine nonspesifik immünite denir.

DOĞAL İMMÜNİTE Bariyerler

Fiziksel ◦ Cilt (ph: 5-6) ◦ saç ◦ Mukoza (silialar)

Kimyasal ◦ ter ◦ Göz yaşı ◦ tükrük ◦ Mide asiti ◦ İdrar, defekasyon, kusma

DOĞAL İMMÜNİTE Hücresel yanıt

• Nonspesifik – birçok patojene aynı yanıtı verir

• Ne kadar sık tekrarlansa da yanıtın tipi değişmez

• Doğal immünitenin hücreleri makrofajlar, nötrofiller, natural killer hücreleri ve mast hücreleridir

• Çözülebilir faktör: kompleman, interferon, akut faz proteinleri, yer alır

Fagositik hücreler;

Makrofajlar patojeni içlerine alarak ölümüne neden olur

Nötrofiller salgıladıkları kimyasallar ile yakınındaki bakterinin ölümüne yol açar

• pü = nötrofiller, doku hücreleri ve ölü patojenler

Fagositlerin göçü

Nötrofiller ve monositler (doku makrofajları/histiyositler) bakterilerce üretilen kimyasalları tanır ve ona doğru göç eder (kemotaksis, diapedes ve fagositoz).

Makrofaj fagositozu

Nötrofil fagositozu

Kompleman Kompleman hücre değildir fakat bir grup proteinden

oluşur; doğal ve edinsel immün sistem için önemlidir

Bu proteinler kanda dolaşır ◦ İnflamasyon alanına fagositlerin toplanmasına ve

aktivasyonuna yardım eder; kemotaksis ◦ Fagositler üzerindeki reseptörlere bağlanır, enfeksiyöz

ajanın uzaklaştırılmasını sağlar; direkt lizis ◦ İnvaze olmuş mikro-organizmada veya infekte hücre

mebranında porlar açarak direkt liziz sağlar(NK hc gibi) ◦ Bakterinin üzerini kaplayarak fagosite edilmesini sağlar;

Opsonizasyon ◦ Mast hücrelerini aktive ederek histamin ve diğer

faktörlerin salınmasını sağlar

DOĞAL İMMÜNİTE Hücresel Yanıt

DOĞAL İMMÜNİTE – Çözülebilir faktörler

İnterferon ◦ Virusla infekte hücrelerce üretilen bir kimyasal olup,

apopitozla bu hücrelerin ölümüne neden olur

Akut faz proteinleri (CRP gibi) ◦ İnfeksiyon ve inflamasyon sırasında artan

proteinlerdir ◦ Akut inflamasyonun göstergesi olarak kullanılabilir

İnflamatuar yanıt

POZİTİF

Enfeksiyona reaksiyonu gösterir

Fagositozu uyarır

Bakteriyel çoğalmayı yavaşlatır

◦ Kan demir sevisini düşürür

NEGATİF

Aşırı ısı, enzim denaturasyonu ve normal biyokimyasal reaksiyonların durmasına neden olabilir

> 39° C tehlikeli

> 41°C ölümcül olabilir ve tıbbi müdahale gerektirir

Ateş; enfeksiyon ve vücut fonksiyonları üzerine iyi ve kötü tarafları vardır

DOĞAL İMMÜNİTE Hücresel yanıt

Natural killer hücreleri (NK hücreleri)

İstila edene (m.org, tm) saldırmak yerine saldırıya uğramış vücudun kendi hücresine (virusla infekte hücrede olduğu gibi) saldırır

Potansiyel kanser hücrelerine saldırırlar

Bir antikoru köprü olarak kullanarak bağlandığı hücrelerde perforinler oluşturarak hücrenin osmotik şişmesine ve ölümüne (apopitoz) neden olur.

Apopitoz veya hücre ölümü

Mast hücreleri

Deri ve kan damarına yakın bölgelerde bulunurlar. Allerjik olaylarda etkilidir. Histamin ve benzeri maddeler salgılayarak tip 1 aşırı duyarlılığı yönlendirir. Doğal immün yanıtta infeksiyona karşı korunmada etkisi zayıftır.

• Anneden geçen antikorları çok kısa süreli koruyuculuk sağlar.

• Mikro-organizmalar, doğal immün sistemi aktive eder. Doğal immün sistem, infeksiyonlardan korunmada birinci defans hattını oluşturur. Fakat bazen yeterli gelmeyebilir. İşte o zaman o etkene yönelik daha spesifik bir mücadele gerekecek ve uzun dönem koruyuculuk sağlayacaktır.

• Bu tip immünite adaptive (kazanılmış) immünite adı verilir ve ikinci defans hattını oluşturur.

Spesifik yanıt - Kazanılmış İmmünite - Humoral immün yanıt - B hücreleri, antikorlar, hafıza hücreleri - Hücresel immün yanıt - T hücreleri, sitokinler, hafıza hücreleri

Bakteriler Viruslar

Kazanılmış yanıt

Mukoz membranlar

Fiziksel bariyerler

Silia Doğal yanıt Sitokinler Antimikrobial salgılar

Makrofajlar

Antijen sunan makrofajlar Hücresel yanıt

T hüc. Sitokinler

Sitotoksik T hüc.

Humoral yanıt

B hüc. Hafıza B hücreleri

Plazma hüc

Antikorlar

T hücreli lenfositler - enfekte hücreleri hedefler ve yok eder - kemik iliğinde gelişir -Timusda olgun T hücrelerine dönüşür -T hücreleri kan ve lenfatik sistemde dolaşır - Hücresel Yanıt Antikora bağlı ve hücresel immün sistem birlikte çalışır.

Humoral yanıt -Antikora bağlı immünite 3 basamağı - antijeni tanır - Th hücrelerini aktive eder - antikor üretir Humoral yanıtta T helper hücrelerinin rolü - Makrofajlarca sunulan antijeni tanıma - Antikor üretimi için B hücrelerinin uyarılması Antikorlar; Ig G, IgA, IgM, IgD

Antijenler B hücrelerini direkt veya indirekt aktive edebilir Ancak - indirekt- ana yoldur

APC (makrofajlar)’in T helper hücrelerini aktivasyonu

Antikorlar - antikorlar antijenlere bağlanan proteinlerdir - antijenler – antikor üretimine yol açan protein veya diğer moleküllerdir - Antikorlar B hücrelerince üretilir B-hücreleri - bir lenfosit tipidir - kemik iliğinde olgunlaşır - kan ve lenf sisteminde dolaşır - bir antijene karşı üretilir – spesifik antikor - her B-hüc. sadece bir tip antikor üretir- klonal B- hücreleri Humoral yanıt (antikor-bağımlı immünite)’yi oluşturan lenfositlerdir.

Spesifik, Kazanılmış İmmünite - Kazanılmış Yanıt İnflamatuar cevap ve kompleman sistemi başarısız

olduğunda devreye girer - Uyarı gerektirir - Günler içinde yanıt verir

Başlıca özellikleri: • Çeşitlilik - bir çok patojeni tanır • Spesifik - her patojene farklı yanıt verir • Hafıza - sonraki temaslarda daha hızlı yanıt verir • Self-nonself ayırımı • Oto-regülasyon Primer immün yanıt ilk maruziyetteki yanıt

Sekonder immün yanıt ilk karşılaşma (primer immün yanıt)

sonrası gelişen hafızayı kullanarak gelişen yanıt.

Hücresel immünite - T helper hücreleri - antikor yapımı için B hücrelerini toplar ve aktive eder - T suppressor hücreleri - immün reaksiyonu baskılar veya ayarlar - T killer hücreler - enfekte hücre yıkımı - cytotoxic T hücreleri - a subset of T killer hücrelerinin bir alt grubu - T memory (hafıza) hücreleri - Antijen ile yeniden karşılaşıldığında hatırlayarak hızlı

yanıt vermeye hazır hücrelerdir

Cytotoxic T hücreleri kanser hücrelerini de yok eder

İmmün sistemin hafıza yeteneği vardır - sekonder immünite olarak adlandırılır Aşılar - primer immün yanıt oluşumunun ardından sekonder immünitenin gelişmesine yardımcıdır - Tekrarlayan aşılama - hafıza hücrelerinin sayısını artırır

İmmün hafıza immüniteyi oluşturur:

Primer İmmün Yanıt İşlem: antijenin tanınması, B ve T hücrelerinin üretimi ve

çoğalması

Özellikleri: antikor üretimi için 3–6 günden sonra yanıt verir, 10–12 günde pik yapar

Sekonder İmmün Yanıt İşlem: antijenin tanınması, T hücreleri ve plazma hücrelerinin

üretimi ve çoğalması

Özelliği: yanıt zamanı saatler içinde, birkaç gün içinde pik yapar

Kompleman aktivasyonu; mannoz bağlayan lectin yolu.

http://content.nejm.org/content/vol343/issue5/images/large/06f3.jpeg

Germinal merkez

T hücre aktivasyonu

Lenfosit yanıtı T hücreleri TCR res taşır ve bunlar MHC molekülleri ile etkileşir. Tüm sitotoksik T hüvreleri CD8 pozitif olup MHC-klas I molekülü taşır ve virusla infekte hücreleri öldürür. Aktive sitotoksik T hücreleriinterferon salgılar. CD4 T hücreleri, MHC-klas II molekülü taşır ve iki gruba ayrılır: Tip 1 (Th1) helper T hücreleri makrofaj ve sitotoksik T hücrelerinin intrasellüler killing aktive etmek için interferon ve interleukin-2 salgılar. Tip 2 (Th2) helper T hücreleri interleukin-4, 5 ve 6, salgılar bunlar da koruyucu antikorlar üreten B lenfositlerini uyarır. B hücreleri germinal merkezdeki folliküler dendtritik hücrelerce direkt antijen sunularak da aktive olabilirler.

Antikorların rolü

NK hücreleri normal hücrelerdeki MHC klas I moleküllerini tanıyarak reaksiyon vermez. Hücrenin tümörle infiltre olması veya virusla infekte olduğunda ise yüzeyindeki MHC molekülü kaybolur; o zaman NK hücresi bu hücre üzerinde granzim ve perforin içeren enzimlerle hücrede delikler açarak ölümüne neden olur.

Akut inflamatuar yanıt

B hücrelerince epitopların tanınması

Patojenlere Karşı Savaşta Tıbbi Yardım

Aktif immünizasyon: aşı Pasif immünizasyon: spesifik IgG Monoklonal antikorlar: Antibiyotikler

İMMÜN YETMEZLİKLER İmmün sistemin bir veya daha fazla kompenentinin yokluğu

veya hatalı çalışmasına bağlı gelişen bir grup hastalığı oluşturur

Sınıflama ◦ Kalıtsal (X-bağlı, otozomal dominant/otozomal resesif) Büyük çoğunluğu gen hasarlarına bağlıdır Embriyogenezde duraklama (DiGeorge sendr, Aspleni)

◦ Kazanılmış Malnütrisyon (PET, çinko, vit A, B12, folat vs), ilaçlar,

radyasyon, mikroorganizmalar (Kızamık, tbc, CMV, EBV, lepra, HIV enf vs), kanser (MM, lösemi vs), splenektomi, travma, KBY, alkolizm, hemoglobinopatiler, kronik enf, DM ve diğer metabolik bozukluklar

AIDS: Acquired immunodeficiency syndrome - HIV enf ile gelişen hastalık tablosudur

- HIV , human immunodeficiency virus (retrovirus). -virus makrofaj ve CD4(+) yani Thelper hücrelerini enfekte eder Problem - Viral çoğalmayla T hücreleri aktive olur - enfekte T helper hücreleri azalır (öldürülerek)

- Antikora bağlı immün yanıt bozulur Sonuç: enfeksiyonlar ve kanser

İmmün Yetmezlik: AIDS AIDS seyri: ◦ Faz I: Birkaç hafta-birkaç yıl; flu-like semptom, LAP,

ateş, halsizlik, yaygın vücut ağrısı. Virus çoğalır, antikor üretilir ancak virusu uzaklaştırmada yetersiz ◦ Faz II: 6 ay-10 yıl; opportunistik enf; T helper

hücreleri azalır; %5 ileri faza geçmez ◦ Faz III: T helper < 200 hücre/mm3, opportunistik

enf ve kanser varlığı ile klinik AIDS, ölüm

İmmün Yetmezlikli Hastalarda Klinik Bulgular

1. Kronik enfeksiyonlar 2. Tekrarlayan enfeksiyonlar (beklenenden fazla) Humoral

◦ Tekraralayan kapsüllü bakterlerle enfeksiyon (ot media, pnömoni, kronik diyare) Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Giardia enf

Hücresel ◦ Tekrarlayan opurtonistik enfeksiyonlar (mantar, protozoa ve

mantar enf) Pneumocystis carinii Tbc Candidiazis vs

3. Alışılmadık m.org enf veya opportunistik enf. 4. İki enf arasında tam olmayan iyileşme veya tedaviye kısmen yanıt

İmmün Yetmezlikli Hastalarda Klinik Bulgular 5. Cilt (egzema, kutanöz kandidiazis, raş, sebore, alopesi, ciddi genital wart,

telenjektazi) 6. Kronik diyare 7. Büyüme geriliği 8. Hepatosplenomegali 9. Hematolojik boz (lökopeni, anormal morfoloji, trombositopeni) 10. Tekrarlayan apse 11. Tekrarlayan osteomyelit 12. Otoimmünite varlığı 13. Mental gerilik 14. Ataksi 15. Kısa ekstremite, sağırlık, kartilaj-saç hipoplazisi 16. Parsiyel albinizm 17. Tetani 18. Umblikal kord ayrılmasında gecikme 19. Periodontitis

İmmün Yetmezlikli Hastanın Başlangıç Aşamasında Laboratuvar Testleri

Humoral ◦ Aşıdan önce ve sonra spesifik antikor yanıtı Influenza A virus, kızamık, kabakulak vs)

◦ Ig seviyesi IgM, IgG alt grupları, IgA alt grupları

Hücresel ◦ Lökosit sayımı ve dağılımı-total lenfosit sayısı ◦ T hücre ve alt gruplarının sayı ve oranlarının belirlenmesi ◦ Geç hipersensitivite deri testi (DHST: PPD, candididn deri testi) ◦ NK sayı ve fonks.

Fagositik aktivite ◦ Lökosit sayımı, PY-total nötrofil sayısı ◦ Nitroblue tetrazolium (NBT), Boyden Chamber test (kemotaksis),

chemiluminescence, superoksit üretimi, nötrofil oksidasyon fonksiyon ölçümü, kantitatif intrasellüler öldürme eğrisi

Kompleman ◦ Total hemolitik komplement (CH50)

İMMÜN YETMEZLİK HASTALIKLARI

WHO tarafından yaklaşık 100 primer immün yetmezlik hastalığı tanımlanmıştır

Genel Sınıflama ◦ Primer humoral yetmezlik ◦ Primer hücresel yetmezlik ◦ Humoral ve hücresel kombine yetmezlik ◦ Fagosit fonksiyon bozukluğu ve eksikliği ◦ Kompleman eksikliği

Sınıf Relative Duyarlılık Tedavi Sıklık B lenfositler 50% bakteriyel inf immunoglobulin injeksiyonlar T ve B kombine 20% viral, fungal, bakteriyel kemik iliği ve protozoal inf transplant T lenfositler 10% viral, fungal, ve kemik iliği protozoal inf transplant Fagosit 18% bakteriyel inf antibiyotik, sitokinler Kompleman 2% bakteriyel inf, infuzyon otoimmünite (kompleman komponentleri)

Primer İmmün Yetmezlikler

X-linked Agammglobulinemia* B-hücre tyrosine kinase (BTK) Gen mutasyonu sonucu gelişir

• BTK X-kromozomu üzerindedir - erkekler etkilenir; kadınlar taşıyıcıdır

• BTK; B hücrelerinin normal gelişimi için şarttır; yokluğunda olgun B hücreleri, plazma hücreleri, germinal merkez ve tüm Ig alt grupları yapılamaz

•Yeni doğanda anneden geçen antikorların azalması ile bulgu verir

• Tekrarlayan bakteriyel enf

• İntravenöz gama globulin ile tedavi

* Bruton’s agammaglobulinemia’olarak da bilinir

Primer Humoral Yetmezlik X-Bağlı Agamaglobulinemi (Bruton Hastalığı)

5-6. aydan itibaren tekrarlayan piyojenik enf., kr diyare T hücre yanıtı tamdır ve viral enf (kızamık, suçiçeği vs)

normal yanıt Canlı aşılarla immünizasyonda hafif enf IgG<200mg/dL ve IgM, IgA, IgE ve IgD yokluğu Periferik kanda B hücreleri bulunmaz Ig replasman tedavisine yanıt Görülme oranı: 1/100 000 Kemik iliği ve periferik kanda pre-B hücreleri vardır, ancak

geç maturasyon safhası oluşmaz ve pre-B hücreleri Ig salgılayamaz

B-cell progenitor kinaz (BTK) enz. eks. (Xq22 gen), Asla canlı attenüe aşı yapılmamalı AT; infantın geçici hipogamaglobulinemisi

Ogden Bruton 1952

Humoral İmmün Yetmezlik İnfantın Geçici Hipogamaglobulinemisi

5-6. aylarda, IgG ~350mg/dL, IgA ve IgM normal (XLA’dan farkı), 18-24 ayda düzelir

Humoral İmmün Yetmezlik Common Variable Immune Defiicency (CVID) Tekrarlayan piyojenik enf, HSV, HZ enf Otoimmünite riskinde artış B-hücreleri gn normal Ig<350mg/dL, IgG<250mg/dL 15-35 yaşına kadar asemptomatik olabilir Hastaların bir kısmında Th veya Tc azalabilir (CD4/CD8 oranı azalır, cilt testleri etkilenir, PHA yanıtı yok), B hücreleri plazma hücrelerine dönüşemez, CD40 ligant eks. K=E, 1/10 000-1/50 000, tüm ırklarda, 1-5 y, 16-20 y, 21 y üstü (%60) Bazı ailelerde ot res geçiş Lenfoma ve GİS malignite sık, yaygın LAP, SM (XLA tersine), İntestinal lenfoid hiperplazi – malabsorbsiyon Canlı attenüe aşı yapılmamalı Tedavi: IgG replasmanı kronik akciğer hastalığı sık

Humoral İmmün Yetmezlik

Hiper IgM ile birlikte immün yetmezlik IgG ve IgA düşük, IgM yüksek veya normal Gn X-e bağlı (erkeklerde), nadiren bağımsız (kadınlarda) Zayıf antikor fonksiyonu; hücresel immünite bozuk (CD40

ligandı kodlayan gende mutasyon) X-bağlı formunda değişken nötropeni Tekrarlayan piyojenik enfeksiyonlar, P carinii. Ig M üreten plazma hücreli tm Yetişkinlerde sklerozan kolanjit, hepatit ve hepatoma sık Tedavi: IVIG, nötropeni varsa G-CSF, stem cell

transplantasyonu

X-bağlı Hiper-IgM Sendromu T cell

B cell

Humoral İmmün Yetmezlik Selektif IgA Eksikliği En sık görülen imm yetm 1/400-1/800 IgA<15mg/dL, diğerleri normal Hücresel immünite gn normal Allerjilerle ilişkili (inek sütü all sık), tekrarlayan sinopulmoner

enf, GİS hast (Celiac sık, IBD ve crohn, pernisyöz anemi) ve otoimmün hastalık sık (SLE, RA, DM, pernisyöz anemi, SjS, tyroidit vs)

Sekresyonlarda IgA yoktur IgA’ya karşı yüksek titrede antikor taşıdıklarından transfüzyon

reaksiyonları sık (>%30-40 anaflaksi) Ot res/dom , 18q delesyonu Timoma, retikulin hücreli sarkom, squamoz hücreli AC kanseri Fenitoin ve diğer antikonvülzanlar IgA eks veya

hipogamaglobulinemiye neden olabilir Tedavide asla Ig verilmemeli. Antb.

Humoral İmmün Yetmezlik Selektif IgM eksikliği- çok nadir

Selektif IgG alt grup eksikliği -IgG normal fakat bir veya daha fazla alt grup IgG eks - T-hücreli immünite normal -tekrarlayan bakteriyel ve solunum yolu enf -Bazı diğer im yetm birliktelik; IgA eks, ataksi telenjektazi Timoma ile birlikte immün yetmezlik (Good’s sendr) - tekrarlayan enf - hipogamaglobulinemi timomadan önce veya takiben gelişebilir 5-Nükleoitidaz eks; -Lenfosit farklılaşmasında öz B len için önemli (IgA eks, XLA, Wiscott-

Aldrich sendr, AIDS ilişkili)

Transkobalamin II eks: -Hipogamaglobulinemi, makrositik anemi, lenfopeni,granülositopeni,

trombositopeni, malabs; B12 replasmanı ile tüm semptomlar iyileşir

T Hücreli İmmün Yetmezlikler - DiGeorge Sendromu (Konjenital Timik Aplazi)

• 3. ve 4. faringeal poş gelişmez veya geri kalmış

• Timus ve paratiroid glandların hipoplazi veya aplazi

• ( T-hücreleri yok) – Artmış viral, fungal (candidiazis) ve

protozoon enf (PCP) • Hipokalsemi, değişken T hücre

eksikliği • Karekteristik yüz görünümü (balık ağzı,

düşük kulaklar, hipertelorizm, mikrognati,

• Konjenital kalp hastalığı • 22q11 delesyon • T lenf<1500/µL veya N, PHA yanıt yok • Fötal timik inplantlarla ted, PCP profl

T Hücreli İmmün Yetmezlikler Kronik Mukokutanöz Kandidiyazis

Endokrinopati (addison, hipotroidizm vs) ile veya olmaksızın cilt tırnak ve mukozal membranların kronik kandida enf

Gecikmiş hipersensitivite deri testi negatif

Çoğu ag’e karşı T hücre yanıtı tam K=E Candidal ag geçikmiş reaks. yok Ot res/dom Tedavi: Antifungal

T Hücreli İmmün Yetmezlikler Diğer

•Natural killer (Doğal öldürücü: CD3) hücre eksikliği •İdyopatik CD4 lenfositopeni •Biyotine bağlı karboksilaz eksiklikleri

Kombine İmmün Yetmezlikler (Humoral ve Hücresel)

Severe Combined Immunodeficieny (SCID); Ciddi Kombine İmmün Yetmezlik

•3. aydan itibaren viral, bakteriyel, fungal ve protozoal enf •X-bağlı/otozomal/sporadik •T ve B hücre immünitesindeki bozukluk çeşitlilik gösterir •İmmünolojik defekt heterojendir •Stem cell transplantasyonu

T- B- SCID

• Adenosine Deaminase Eksikliği (ADA) – ADA pürin sentez yolağında önemli enzim

• Bu yol T ve B hücrelerinin gelişimi ve farklılaşması için önemli

• T- B- fenotip – Tüm SCID vakalarının %20 – Otozomal resesif – Tedavi

• Kemik iliği transplantasyonu • Devamlı enzim desteği • Gen tedavisi

Purine nucleoside phosphorylase eksikliği ve recombinase eksikliği (RAG-1 and -2); T-B- fenotip bozukluğu

SCID’ın Diğer Formları

T+B- fenotip ◦ Omenn Syndrome (partial RAG deficiency)

T+B+ fenotip ◦ Bare Lymphocyte Syndrome (no MHC class II) ◦ ZAP-70 eksikliği (T hücre sinyalizasyonunda defekt)

Multisistem Hastalıklar ◦ Wiskott-Aldrich Sendromu (WASP proteini kodlayan gende

mutasyon ◦ Ataxia Telangiectasia (ATM proteini kodlayan gende mutasyon)

Siklik nötropeni Ciddi konjenital nötropeni Swachman-Diamond sendromu Lökosit adhezyon eksikliği (Tip I ve II) Kr granülomatöz hastalık Miyeloperoksidaz eksikliği Chediak-Higashi Sendromu Nötrofil spesifik granül eksikliği IFN γ ve IL 12 eksikliği Rac 2 eksikliği

Fagosit Fonksiyon Bozukluğuna Bağlı İmmün Yetmezlikler

Tembel Lenfosit Sendromu

•MHC Class II Negatif APCs -Defektif Transcription Factors

-Normal T- & B-cell sayısı

- CD4:CD8 oranı ters

-CD4 hücreleri aktive olamaz

-Combined immunodeficiency

T cell

APC

•MHC Class I Negatif Hücreler -Defektif TAP geni

- CD8 hücrelerinde azalma

-Genellikle asemptomatik

Fagosit Fonksiyon Bozukluğu -Lökosit adhezyon eksikliği -Vasküler endotelle lökosit etkileşiminin bozulması

Lizozom oluşum defektine bağlı ‘intracellular killing’ azalma

Respiratuar burst defektine bağlı ‘intracellular killing’ azalma

http://content.nejm.org/content/vol343/issue23/images/large/07t1.jpeg

A: normal, B: Chédiak–Higashi sendromlu hastada perinükleer granüller, C: nötrofil spesifik granül eksikliği olan hastada sitoplazmadaki soluk boyanma. D: normal nötrofillerde nitro bue tetrazolium testi: fagositoza bağlı sitoplazmada siyah boyanma. E: kronik granülomatozlu bir hastada fagositozun olmayışı ve sitoplazmik siyah boyanmanın olmayışı. F: Chédiak–Higashi sendromlu hastanın saç telindeki dev granüller ve sağında normal olgunun saç teli.

Kompleman Eksikliğiyle İlişkili Hastalıklar Protein Geçiş yol Özellik

Ortak yol C3 eksikliği

Ot. res

Tekrarlayan piyojenik enf (kapsüllü bakteriler; N menengitis, S pneumonia, H influenza)

Klasik yol C1q,C1r,C1s, C4b, C2

Ot. res

Otoimmünite, enf yatkınlık

Alternatif Yol Faktör B,D Properdin

Ot. res X-bağlı

Meningokoksemi Tekrarlayan piyojenik enf

MBL yolu MBL

Ot. dom Tekrarlayan enf

Membran atak kompleks C5,C6,C7,C8

Ot. res

Tekrarlayan yaygın Neisseria enf Raynaud fenomeni Enfeksiyona yatkınlık

Sıvı faz kontrol protein C1 inh C4bp Fatör I ve H

Ot dom Ot res

Herediter anjiyo ödem, otoimmün hastalık Anjiyo ödem, Behçet benzeri sendrom Tekrarlayan piyojenik enf, otoimmün hastalık

Hücreye bağlı protein CR1 CR3 DAF/CD59/HRF

kazanılmış Ot res kazanılmış

SLE ve düşük eritrosit expresyonu Tekrarlayan piyojenik enf, lökositoz Paroksismal noktürnal hemoglobinüri