[MM2015-1-72] Jan Tatoń: Jak bezpieczne są nowe leki przeciwcukrzycowe? Jaka jest relacja ich...

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

72

JAN TATO

JAK BEZPIECZNE S NOWE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE? JAKA JEST RELACJA ICH

SKUTECZNOCI DO BEZPIECZESTWA?

HOW SAFE ARE THE CURRENT ANTIDIABETIC DRUGS? WHAT IS THE RELATION OF THEIR EFFECTIVENESS TO SAFETY?

Warszawski Uniwersytet Medyczny Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

STRESZCZENIE. Historia wielu lekw uczy zarwno rodowisko lekarskie jak i pacjentw o potrzebie zbiorczych, obserwacyjnych ocen ich skutecznoci i bezpieczestwa. Odnosi si to szczeglnie do przewlekle stosowanych lekw przeciwcukrzycowych. Z tego wzgldu przed-stawiono zbiorcz ocen wybranych grup nowych lekw tego rodzaju. Uwzgldni ona wiele kryteriw klinicznych i farmakoterapeutycznych. S to: patofizjologiczne i kliniczne uzasadnienia wyboru lekw oraz uwzgldnianie zasady patient-centered care, w zestawieniu profi-lw podanych i niepodanych efektw grup lekw (zapalenie trzustki, rak). Bardziej szczegowo odniesiono si do cigle istniejcych utrudnie w insulinoterapii i potrzeb w stosowaniu nowych analogw pomp insulinowych. Wanie stosowanie inkretynomimetykw oraz gliptyn tj. rnych lekw hamujcych dwupeptydylopeptydaz 4, czyli katabolizm endogennego GLP-1, wymaga uwzgldniania obecnego stanu wiedzy o ich bezpieczestwie w praktyce. Podobnie szybko powikszajca si grupa inhibitorw SLGT-2, czyli flozyn, poddawana jest ocenom zarwno z pozytywnymi jak i negatywnymi wynikami.Opracowanie zakoczono apelem do odpowiednich instytucji o jak najszybsze zorganizowanie bardziej skutecznego systemu kontroli jakoci farmakoterapii cukrzycy.

Sowa kluczowe Cukrzyca, bezpieczestwo farmakoterapii, patient centered care, nowe preparaty insuliny, inkretynomimetyki, gliptyny, zapalenie trzustki, rak, flozyny.

SUMMARY. The history of many drugs teaches the medical profession and also patients about the necessity of periodical performing the integrative, systematic assessments of their efficacy and safety. This statement particularly refers to the antidiabetic drugs.Due to these assumptions the integrative, critical review of the safety of new antidiabetic drugs is presented. It embraces many pathophy-siological and clinical criteria and assessments. They are: pathophysiological and clinical base of the antidiabetic drugs choice, the practical application of the patient centered care rule. This is discussed in the relation to positive and negative effects of the new pharmacothe-rapeutic propopasol in diabetes mellitus care. More detailed discussion of the still existing difficulties in the contemporary insulin therapy and technical status of insulin pump. The proper usage of incretinomimetics and of different enhancers of endogenous GLP-1, gliptins, is presented with emphasis on both their positive, therapeutic effects and also risk of long-term negative consequences (pancreatitis, cancer). Also the group of flozins is discussed in the regard to their positive and negative effects.The paper is ended with the postulate to the responsible institution of very much needed organization more effective system of monitoring the efficacy and safety of diabetes mellitus pharmacotherapy.

Key words Diabetes mellitus, safety of pharmacotherapy, patient centered care, new insulin preparations, incretinomimetics, gliptins, pancreatitis, cancer, flozins


73

JAK OCENIA SI LEK?

Oceniajc histori wielu lekw mona zauway szczeglne prawidowoci. Stwierdzenie to odnosi si w peni do nowych lekw przeciwcukrzycowych.

Najczciej pierwotn inspiracj do opracowania nowych lekw s postpy bada patofizjologicznych. S to odkrycia dotyczce mechanizmw regulacji pra-widowego metabolizmu, wyjanienia biologicznych sposobw powstawania jego zaburze, powodujcych powstanie objaww klinicznych cukrzycy i zagroe dla zdrowia i ycia. Pojawia si wtedy poszukiwanie lekw, ktre mogyby usuwa zaburzenia i przywra-ca funkcje mechanizmw fizjologicznych czyli leczy cukrzyc w oparciu o postpy wyjanienia jej etiopato-genezy (1, 2).

Powstajce w ten sposb pomysy lekw wcho-dz w ustalone ju fazy bada obejmujcych 6 faz 1. propozycje nowych czsteczek i ich eksperymentalne oceny, 2. zastosowanie wybranych odpowiednio czste-czek w modelach cukrzycy u zwierzt, 3. prbne eks-perymenty przeprowadzone w bezpieczny sposb na ludziach zdrowych i chorych, 4 rozszerzone badania kliniczne z obiektywnymi ocenami skutecznoci i bez-pieczestwa lekw, 5. uzyskanie rejestracji leku do prak-tycznego stosowania oraz 6 badania obserwacyjne doty-czce efektw leku stosowanego w praktyce w duszej perspektywie jako bdce podstaw jego utrzymywania w lekospisach lekarskich

Tego rodzaju naturalna historia bada i stosowania leku koczy si w rny sposb:1 lek jest utrzymywany, poznaje si nowe pozytywne

efekty jego dziaania i bezpieczestwa;2 nie wykazuje penej pierwotnie spodziewanej sku-

tecznoci ale jest bezpieczny i w pewnym zakresie dalej stosowany, oraz

3 lek okazuje si mao skuteczny z przewag dziaa niepodanych jest usuwany z zalece lekarskich i rynku farmaceutycznego Z rnych przyczyn nowe leki, czsto na pocztku

ich stosowania w praktyce, s zbyt szybko pozytywnie oceniane. Ustalenie wad leku zajmuje zwykle wicej czasu i dyskusji. Wynika to z rnych przyczyn jak: presja potrzeb leczniczych i nadzieje na ich spenienie, wpywy marketingowe i ekonomiczne producentw lekw, oraz niewaciwa obserwacja dziaania leku po jego wprowadzeniu do praktyki lecznictwa. Moe to take zalee od istotnych, ale mao wczeniej widocz-nych, dziaa niepodanych (3).

Powyej opisane przeksztacenia w ocenach warto-ci terapeutycznej dotycz wielu lekw stosowanych w praktyce opieki diabetologicznej przykadem s zmiany w ocenach dotyczcych np. pierwszych ge-neracji pochodnych sulfonylomocznika, niektrych

pochodnych biguanidw, tiazolidinedionw (4). Milio-ny ludzi otrzymao te leki zanim stwierdzono przewag niebezpieczestwa nad leczniczymi poytkami.

Powyszy opis naturalnej historii lekw stanowi powinien szans na obiektywn ocen aktualnie wpro-wadzanych do praktyki nowych lekw przeciwcukrzy-cowych Problem ten przedstawiono w tym opracowaniu wybierajc nastpujce, szczegowe tematy: 1. nowe moliwoci insulinoterapii, 2. leki oparte na normalizo-waniu dziaa glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) oraz 3. leki hamujce zwrotne wchanianie glukozy w proksymalnych cewkach nerkowych czyli flozyny.

Patient centered pharmacotherapyW ograniczaniu ryzyka niepodanych dziaa le-

kw istotne znaczenie ma ich wybr umiejtnie przy-stosowany do indywidualnie rnych, klinicznych cech pacjentw. Wanym kryterium wyboru lekw staje si wic diagnostyka patofizjologicznych mechanizmw powstawania choroby w indywidualnych przypadkach

W cukrzycy typu 2 ocenia si oddziaywanie 2 wspistniejcych patogenetycznych zaburze a miano-wicie dysfunkcji komrek beta oraz insulinoopornoci. Ukadaj si one w indywidualnie swoist histori natu-raln. W okresie stanu przedcukrzycowego typu 2 oraz we wczesnym okresie cukrzycy typu 2 moe domino-wa hiperinsulinizm, ktry niweluje w pewnym zakresie wpyw insulinoopornoci. Pniej pojawiaj si zmiany zwyrodnieniowe w komrkach beta, obnienie wydzie-lania insuliny najczciej w trwajcej wicej ni 5 lat cukrzycy typu 2, narasta hiperglikemia i jej chwiejno, konieczna staje si substytucja egzogenn insulin.

Tak patofizjologiczn ewolucj mona indywidual-nie oceni za pomoc oznacze w surowicy krwi insuli-ny i peptydu C na czczo oraz w 2 godziny po posiku lub testowej dawce glukozy Poziomy insuliny lub peptydu C we krwi np. odpowiedz na pytania czy zastosowanie lekw stymulujcych komrki beta jest uzasadnione.

Ocen insulinoopornoci do celw farmakoterapii mona przeprowadzi wyliczajc warto wskanika HOMA-IR. Warto wiksza od 2,0 wskazuje na insu-linooporno. Do tego celu mona take zaproponowa szybkie okrelanie poziomu insulinoopornoci za pomo-c schematu korelujcego wskanik BMI ze steniem trjglicerydw we krwi

Takie patofizjologiczne oceny indywidualnych przy-padkw cukrzycy typu 2 racjonalizuj wybr lekw hipoglikemizujcych bardziej anieli stosowanie stan-dardowych zalece. S jednak rzadko wykonywane ze wzgldu na utrudnienia organizacyjne i materialne. Nie speniaj take w peni roli kryteria wyboru lekw.

Mona oczekiwa, e do tego celu w przyszoci za-stosuje si klasyfikacj z uwzgldnieniem bada geno-micznych (tab. 1).


74

Patogenne zmiany w strukturze genw

Zaburzenia patofizjologiczne Hiperglikemia Wybr i dawkowanie lekw

Formy: Monogenowe Oligogenowe Poligenowe

autoagresja immunologiczna w stosunku do komrek

Rny charakter i nasilenie symptomatologii metabolicznej

Pogbienie diagnostyki rnicowej mechanizmw patofizjologicznych

przyspieszona apoptoza komrek

nieprawidowoci odbioru i przewodzenia sygnaw metabolicznych do syntezy insuliny

Niedobr insuliny bezwzgldny wzgldnyRne formy uszkodzenia wewntrzkomrkowego dziaania insuliny (wtroba, minie, tkanka tuszczowa)

upoledzenie biosyntezy insuliny oraz jej wydzielania enzymy, ATPendokrynne, parakrynne i autokrynne zaburzenia regulacji czynnoci komrek

Koordynacja gwnych mechanizmw patogenezy z mechanizmami dziaania lekw

insulinooporno enzymy i przekaniki sygnau insuliny do genw i enzymwzaburzenia regulacji metabolizmu wtroby, mini, tkanki tuszczowej

Postpujce zmiany zwyrodnieniowe w wielu narzdach: angiopatia, neuropatia i inne

powikaniaenzymopatie

Tab. 1. Potrzeba specjalistycznej klasyfikacji cukrzycy i zwikszenia sprawnoci diagnostyki rnicowej do celw indywidualizacji farmakoterapii.

Tab. 2. Praktyka indywidualizacji farmakoterapii.

Proponowane kryteria nowej klasyfikacji

Przykady klinicznych markerwdo celw praktycznej indywidualizacji farmakoterapii

Indywidualizacja wyboru farmakoterapii cukrzy-cy typu 2 umoliwia take zmniejszenie ryzyka bdw w wyborze farmakoterapii wynikajcych z okoliczno-ci spoecznych, psychologicznych i ekonomicznych. Wbudowanie tych kryteriw do praktyki umoliwia bar-dziej skuteczn komunikacj motywacyjn i edukacyj-n z pacjentem i jego otoczeniem. Zapewnia to lepsz przestrzegalno (compliance) w stosowaniu lekw oraz adaptacj do codziennego trybu ycia adherencj (adherence).

S to okolicznoci bardzo istotne w prowadzeniu sku-tecznej farmakoterapii w chorobach przewlekych, w tym cukrzycy typu 2 (Tab. 2 i tab. 3).

PROFILE NIEPODANYCH DZIAA LEKW PRZECIWCUKRZYCOWYCH

Poszczeglne grupy lekw przeciwcukrzycowych maj swoiste profile relacji skutecznoci i bezpieczestwa tab. 4, 5, 6. W tab. 4 i tab. 5 przedstawiono te zalenoci w odniesieniu do 11 grup lekw (4, 6, 7, 8).

MARKERY: Etiologiczne wiek, pe, BMI, W pacjenta, etniczno

oceny genetyczne pomiar sekrecji insuliny (insulina, C-peptyd, proinsulina) ocena insulinoopornoci badania przeciwcia GAD 65, IA-2, Zn18, ICA, p/insulinowe hormony diabetogenne, cytokiny

Metaboliczne cechy hiperglikemii, wartoci na czczo, przedposikowe, poposikowe, chwiejno glikemii, relacja do HbA1C ocena lipidemii skonno do ketozy predyspozycja do hipoglikemii dodatkowe zaburzenia metaboliczne np. kwas moczowy, foliowy, szczawiowy

Kliniczne specyfika symptomatologiczna cukrzyca o okrelonej etiologii okres chorowania powikania cukrzycy choroby dodatkowe

Spoeczne wyksztacenie, zawd, edukacja terapeutyczna, motywacja, wsparcie rodowiskowe, moliwoci ekonomiczne.


75

?Tab. 3. Kliniczne trudnoci w zapewnieniu bezpieczestwa stosowanych lekw.

Standardy,rekomendacje,zalecenia,opinie

Patient centered pharmacotherapy

Autorstwo rnych grup ekspertw Rne instytucjonalne patronaty Zmienno zalece nie adekwatna do postpw

bada Styl nakazowy lub dyskusyjny Rnice definicji Oglnikowo, imitacje Niepeno rdeBdy w badaniach lekw, take wieloorodko-wych, randomizowanych bada

Potrzeba wikszej wnikliwoci diagnostycznej Indywidualne rnicowanie

profilwpatofizjologicznych, klinicznych, spoecznych

Skuteczna komunikacja z pacjentem Indywidualne cele leczenia Indywidualny wybr lekw i monitoringu wynikw Szybka translacja postpw bada do celw

indywidualnie planowej farmakoterapii

Porwnanie profilw skutecznoci i bezpieczestwa lekw w odniesieniu do szczegowych cech patofizjo-logicznych i klinicznych pacjenta i jego choroby uatwia waciwy wybr leku, zwiksza skuteczno i bezpie-czestwo jego stosowania (6).

POSTPY W FARMAKOLOGII I FARMAKOTERAPII INSULINY I JEJ ANALOGW ZWIKSZAJ

SKUTECZNO I BEZPIECZESTWO

Insulina stosowana jest ju 92 lata (1922-2014), po-zostaje jednym z najwaniejszych lekw utrzymujcych

Uboczny wpyw lekwOBJAWY Met DPP-4 GLP-1RA TZD AGIHipoglikemia obojtny obojtny obojtny obojtny obojtnyMasa ciaa,BMI umiarkowanie

zmniejszonyobojtny zmniejszony zwikszony obojtny

Nerkii ukadmoczowy przeciwwskazana w okresie 3B, 4 i 5

konieczne przystosowanie dawki, z wyjtkiem linagliptyny

Exenatyd przeciwwskazany jeli GFR < 30 ml/min

retencja pynw obojtny

Ukad pokarmowy umiarkowany obojtny umiarkowany, znaczny obojtny umiarkowanyNiewydolno serca obojtny obojtny obojtny umiarkowany obojtnyChoroby sercowo-naczyniowe

korzystny obojtny obojtny umiarkowany obojtny

Koci obojtny obojtny obojtny osteoporoza obojtnyMet metformina, DPP-4 gliptyny, GLP-1 RA agonisci receptora GLP-1, TZD tiazolidinediony, AGI inhibitory alfa-glukozydaz jelitowych.

Uboczny wpyw lekwOBJAWY Colesevelam Bromokryptyna

szybko uwalnianaPochodne sulfonylomocznika i glinidy

Insulina Inhibitory kotransporterw reabsorpcji sodu i glukozy SGLT-2

Pramlinty

Hipoglikemia obojtny obojtny umiarkowany do silnego

umiarkowany i silny obojtny obojtny

Masa ciaa,BMI obojtny obojtny zwikszenie zwikszenie zmniejszenie zmniejszenieNerkii ukadmoczowy

obojtny obojtny zwikszenie ryzyka hipoglikemii kahipoglikemii

zwikszenie ryzykahipoglikemiii retencja pynw

zwikszenie diurezy, infekcje

obojtny

Ukad pokarmowy rednionasilony umiarkowany obojtny obojtny obojtny umiarkowanyNiewydolno serca obojtny obojtny obojtny obojtny obojtny umiarkowanyChoroby sercowo-naczyniowe

obojtny bezpieczny ? korzystny obojtny obojtny

Koci obojtny obojtny obojtny obojtny/korzystny osteoporoza obojtny

Tab. 4. Kliniczne profile lekw przeciwcukrzycowych.

Tab. 5. Kliniczne profile lekw przeciwcukrzycowych.


76

przy yciu ok. 30 mln osb z cukrzyc na wiecie. Zuy-wa si jej ok. 22 ton rocznie, o wartoci ok. 10 mld. USD.

Dziki rozwojowi insulinoterapii ok. 30 milionw osb z cukrzyc typu 1 osiga redni okres trwania y-cia coraz bardziej zbliony do wielkoci spotykanych w oglnych populacjach

W cukrzycy typu 2 wskazaniem do insulinoterapii jest niemono uzyskania zalecanych kryteriw meta-bolicznego wyrwnania za pomoc stosowanych w odpo-wiednich kombinacjach lekw doustnych. Istniej take badania wskazujce, e wczesne zastosowanie insuliny w skojarzeniu z odpowiednio wybranymi lekami doust-nymi umoliwia dusze zachowanie witalnoci komrek beta oraz ich czynno sekrecyjn a nawet remisji obja-ww cukrzycy (9).

W odniesieniu do optymalizacji insulinoterapii istnie-j jednak cigle nie rozwizane w peni postulaty.

S to:1 wysokie ryzyko hipoglikemii (tab. 6) (11, 13, 14)2 istotne ryzyko poinsulinowej otyoci,3 odczyny skrne i lipodystrofia w miejscu wstrzykiwa,4 odczyny alergiczne,5 trudnoci praktyczne wstrzykiwanie podskrne, czyli

do ukadu krenia duego a nie - jak to jest fizjolo-gicznie wrotnego i zwizana z tym faktem polekowa hiperinsulinemiaZ powyszych przyczyn mona zada nastpujce

pytania:1 Czy potrzebne s nowe preparaty insuliny np analogi

w celu bardziej skutecznej, patofizjologicznej adapta-cji insulinoterapii oraz zwikszenia skutecznoci i bez-pieczestwa terapii? Odpowied jest oczywicie twierdzca. Odnosi si

szczeglnie do wprowadzenia analogw insuliny o bar-dzo szybkiej i bardzo wolnej farmakodynamice

Wyrnia si w ten sposb analogi: Bardzo szybkie wiele preparatw w okresie bada,

czas dziaania ok. 3-4 godz., Szybkie rne, czas dziaania 4-6 godz., Wolne Lantus czas dziaania ok. 24 godz., Levemir

czas dziaania ok. 14-18 godz.,

Bardzo wolne - Treshiba (degludec) czas dziaania wikszy od 24 godz.,

Mieszanki analogowe o bardzo rnych proporcjach preparatw szybkich i wolnych - rne proporcje rni-cuj wpyw na posiki i w okresie midzyposikowym.

2 Czy potrzebujemy wikszych moliwoci w ustalaniu algorytmw insulinoterapii? Wyrni mona obecnie nastpujce rodzaje

algorytmw: skojarzone w sposb cigy z poziomem glikemii nowe

rodzaje osobistych pomp insulinowych cige ozna-czanie stenia glikemii w pynie rdkomrkowym za pomoc instrumentw nadajcych sygnay do pompy. Powstaje moliwo utrzymywania glikemii w fizjolo-gicznym zakresie i redukcji ryzyka hipoglikemii;

umoliwiajce osignicie zblionej do fizjologicznej charakterystyki dobowych ste glikemii wielo-krotne wstrzyknicia szybkich analogw w skojarzeniu z wieczornym podaniem analogu wolnego lub bardzo wolnego;

zapewniajce utrzymywanie tylko podwyszonej insu-linemii podstawowej 1 wstrzykniecie analogw wol-nych lub bardzo wolnych w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi;

poczone podawanie zmiennych dawek szybkich ana-logw w skojarzeniu z ocen spoywanych posikw, take w nieregularnym ukadzie, w cisym skojarze-niu z glukometrycznym oznaczaniem glikemii (zmien-no dawek ad hoc) np.Diabetes Free Nutrition and Exercise

Nowe analogi insuliny oraz nowatorskie ulepsze-nia w czynnociowej sprawnoci technicznej osobistych pomp insulinowych umoliwiaj obecnie wybr algoryt-mu lepiej przystosowanego do indywidualnych cech pa-cjentw z chwiejn cukrzyc typu 1 anieli byo to mo-liwe dawniej3 Czy potrzebujemy nowych technik podawania insuliny? Podawanie insuliny do tkanki podskrnej powoduje

rne utrudnienia w ksztatowaniu fizjologicznych po-ziomw insuliny, poniewa:

Badanie % HbA1C Czsto cikiej hipoglikemii,w %, na 1 rok

Wszystkie rodzaje hipoglikemii,w %, na 1 rok

UKPDS 7,1 1.8 28Kumamoto Study 7,1 0 1.9ACCORD 6,5 Przerwano intensywn nsulnoterapi z powodu zwikszonej czstoci

incydentw sercowo-naczyniowych prawdopodobnie w nastpstwie hipoglikemii

Hipoglikemia poinsulinowa: Najczstrza przyczyna hospitalizacji w grupie ostrych powika cukrzycy Znaczna czsto powika - uszkodze mzgu, zawau serca, zaburze czynnoci wtroby i nerek, urazw Szczeglna predyspozycja u osb z zaburzeniami fizjologicznych reakcji przeciwglikemicznych np. w wyniku neuropatii autonomicznej interakcje insuliny - antyzdrowotny styl ycia pacjentw.

Tab. 6. Ryzyko hipoglikemii u osb z cukrzyc leczonych intensywnie insulin.


77

- insulina z tkanki podskrnej wchania si do krenia duego fizjologicznie insulina z trzustki przedosta-je si do krenia wrotnego. Obnia si fizjologiczna proporcja stenia insuliny w wtrobie i tkankach obwodowych przy podskrnym podaniu insuliny,

- wchanianie insuliny z tkanki podskrnej jest z r-nych powodw zmienne (topografia).

Szans jest upowszechnienie nowych ulepszonych, osobistych pomp insulinowych poczonych z systemem cigego oznaczania glikemii w pynie rdtkankowym, z automatycznymi funkcjami zmian w infuzji insuliny, np. typu VEO (16) oraz w przyszoci pomp wszczepio-nych do jamy brzusznej (9).

ANALIZA BEZPIECZESTWA STOSOWANIA INKRETYN

Grupa inkretynomimetykw obejmuje ju wiele ana-logw glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). R-ne liczne czsteczki o takim dziaaniu znajduj si we wczesnych fazach bada (9, 17, 18).

Dokonajmy przegldu gwnych, fizjologicznych efektw inkretyn (GLP-1) jak i - oczekiwanych w lecze-niu - dziaa inkretynomimetykw.

Komrki beta a take alfa podlegaj wanej fizjolo-gicznej regulacji przez hormony wydzielane przez ko-mrki bony luzowej jelita. Dziaaj one stymulujco na sekrecj insuliny tylko po spoyciu posikw w okresie poposikowego zwikszania si glikemii. Jednoczenie hamuj wydzielanie glukagonu w II fazie poposikowych zmian w sekrecji insuliny, to znaczy w okresie zbliania si do przedposikowych wartoci insuliny i glikemii.

GLP-1 jest wic peptydem, ktry zwiksza wydziela-nie insuliny, hamuje sekrecj glukagonu oraz take opnia oprnianie odka z treci pokarmowej i hamuje apetyt (19). Szacuje si, e efekt inkretynowy (GLP-1, GIP) daje ok. 50-70% cakowitej iloci insuliny wydzielanej po poda-niu glukozy. Do innych terapeutycznych waciwoci GLP-1 naley pobudzanie wzrostu i proliferacja komrek beta (badania dowiadczalne gryzoni w okresie dojrzewania).

W cukrzycy typu 2 stwierdza si upoledzenie dzia-ania GLP-1.

Wiele bada wskazuje na jeszcze bardziej wielo-kierunkowe podane i niepodane dziaania GLP-1 i jego analogw

Receptory GLP-1 znajduj si w prawie wszystkich rodzajach komrek i narzdw. Ich dziaanie jest gene-tycznie uwarunkowane (bad. GWAS).

Z tego powodu inkretyny wywieraj wiele wpyww regulacyjnych: Przewd pokarmowy zwolnienie perystaltyki Trzustka - ukad wyspowy, komrki beta i alfa - zwik-

szanie zalenej od hiperglikemii sekrecji insuliny, zmniejszenie sekrecji glukagonu

Cz zewntrzwydzielnicza trzustki - podwyszenie stenia lipazy i amylazy w surowicy krwi

Serce (tachykardia), ttnice, rdbonek, cinienie tt-nicze - ochrona

Adypocyty cytokiny, zwikszenie adiponektyny Wpyw na lipidogram zwikszenie HDL-Chol Mzg - orodki sytoci i godu, zmniejszenie apetytu Redukcja insulinoopornoci Dziaania przeciwzapalne Efekt proliferacyjny ontogeneza

GLP-1 ma bardzo krtki okres ptrwania (ok. 2 min), jego zwikszone wydzielanie i dziaanie na jego re-ceptory jest szybkie i przejciowe i cile regulowane u zdrowych osb W cukrzycy efekt inkretynowy jest upoledzony. Leczenie tych zaburze analogami GLP-1 ma je wyrwna. W praktyce terapeutycznej peny efekt hipoglikemizujcy osiga si za pomoc ponadfizjolo-gicznych dawek tak analogw GLP-1 jak i inhibitorw dwupeptydylopeptydazy-4 (gliptyn) hamujcych kata-bolizm endogennego GLP-1. Ten ostatni efekt moe by osabiony przez obnione w cukrzycy typu 2 wydzielanie endogennego GLP-1 (20).

Bezpieczestwo stosowania inkretynomimetykwWprowadzone aktualnie do lecznictwa inkretynomi-

metyki to:1 Przygotowany do wstrzykiwania podskrnie 1 x ty-

dzie 2 mg exenatyd Bydureon (Elli Lilly). Zawiera on 53% ukadu aminokwasw zgodnych z naturalnym GLP-1 (21).

2 Liraglutyd, wstrzykiwanie podskrne 0,6-1,8 mg co-dziennie, zawiera 93% ukadu aminokwasw jak w na-turalnym GLP-1 (9, 22).

3 Lixisenatyd (Lyxumia), wstrzykiwany podskornie 1 raz na dob w dawce 20 g.

4 Liczne inne analogi GLP-1 znajdujce si w fazie III lub IV bada jak Albiglutyd, Taspoglutyd i inne.Stosowanie inkretynomimetykw obok wielu efektw

podanych przynosi take dziaania uboczne. W ocenach klinicznych do najbardziej istotnych nie-

podanych dziaa analogw GLP-1 (inkretynomimety-kw) zalicza si: Nudnoci, wymioty, biegunka - 10-20% leczonych;

przemijajce po 3-5 tygodniach Zapalne zmiany w trzustce Powstawanie przeciwcia (Exanatide) Rak rdzeniasty tarczycy - podejrzenie?

Do cech indywidualnych pacjenta, ktre powoduj, e nie s oni dobrym kandydatem do stosowania inkretyno-mimetykw nale (23): GFR < 30 ml/min, zaburzenia odkowo-jelitowe, np. gastropareza, ryzyko zapalenia trzustki u osb:

- naduywajcych alkohol - z kamic pcherzyka ciowego


78

- przebytym zapaleniem trzustki w wywiadach MEN-2 (Multiple Exdocrine Neoplasia) z reakcjami alergicznymi na leki planowanie ciy, cia, laktacja wiek < 18 lat

W zakresie bada terapii inkretynami szczeglnie wa-ne s obserwacje dotyczce wpywu inkretyn na struktur i funkcj trzustki u ludzi. W tym zakresie stwierdzono: W trzustkach osb leczonych w porwnaniu do nie-

-leczonych inkretynomimetykami - 40% wzrost masy trzustki - zwikszon proliferacj komrek egzokrynnych

oraz dysplazj w formie nowotworzenia komrek nabonkowych

- hiperplazj komrek alfa oraz obecno w 3 trzust-kach mikrogruczolakw wydzielajcych glukagon (jeden z nich mia charakter guza neuroendokrynne-go wydzielajcego glukagon)

- szeciokrotne zwikszenie masy komrek beta W trzustkach osb z cukrzyc nieleczonych inkretyno-

mimetykami w porwnaniu do osb bez cukrzycy - zmniejszenie o 60% masy komrek beta (24, 25, 26)Zapalenie trzustkiPo wprowadzeniu do lecznictwa eksenatydu w 2005 r

pojawiy si doniesienia, e moe on powodowa ostre zapalenie trzustki (27, 28, 29). Obok takich spostrzee publikowano prace wskazujce, e u osb z cukrzyc typu 2 nie leczonych eksenatydem ostre i przewleke zapalenie trzustki wystpuje take czciej anieli w oglnej popu-lacji (30).

W odniesieniu do niepodanego dziaania inkretyno-mimetykw w postaci zmian zapalnych w trzustce egzo-krynnej naley stwierdzi e:1 w badaniach dowiadczalnych wykazano, e komrki

przewodw trzustkowych s bogato zaopatrzone w re-ceptory GLP-1. Pod wpywem GLP-1 wykazuj ce-chy proliferacji, masa trzustki si zwiksza. Podobnie mog dziaa gliptyny. Jednoczenie moe zwiksza si stenie enzymw trzustkowych w soku trzustko-wym (9, 10). S to zmiany, ktre mog sprzyja zapa-leniu trzustki (31, 32).

2 spostrzeenia dotyczce powodowania zmian w egzo-krynnej trzustce, obserwowane w cukrzycy dowiad-czalnej u szczurw nie musz si odnosi do patologii u ludzi. Wskazywano te, e zapalenie trzustki zdarza si czciej u ludzi z cukrzyc typu 2 nie leczonych inkretynami. W niektrych jednak duych opracowa-niach wykazano, e zapalenie trzustki byo bardziej czste u osb, ktre otrzymyway eksenatyd (RR 1,56 vs 1,08/1000 osb leczonych) (33).Zwikszone ryzyko zapalenia trzustki obserwowano

take u osb leczonych gliptynami - saksagliptyn i li-nagliptyn (34, 35).

Tak wic istnieje podejrzenie, e inkretyny mog po-wodowa proliferacj i metaplazj przewodw trzustko-wych i komrek okooprzewodowych oraz egzokrynnych komrek zrazikw o subklinicznym charakterze (24). Tego rodzaju spostrzeenia mog by nawet przyczyn dalszych pyta o niepodane dziaanie inkretyn szcze-glnie w odniesieniu do rakotwrczoci. W tym zakresie trwa wana dyskusja. W populacji osb z cukrzyc typu 2 zapadalno na raka trzustki jest wiksza anieli w ogl-nej populacji (9, 36). Komrki raka trzustki wykazuj re-ceptory dla GLP-1 (37, 38). W podsumowaniu dotychcza-sowych bada naley jednak stwierdzi, e inkretyny nie s kancerogenami ale jak wiele czynnikw wzrostu by moe - mog pobudza powstanie raka u osb predyspo-nowanych do jego powstania z innych powodw (39). Wan obserwacj jest take pojawianie si u osb le-czonych inkretynami hipoplazji komrek alfa a take po-wstawanie mikrogruczolakw wydzielajcych glukagon. Jest to zjawisko zaskakujce poniewa z drugiej strony podanie inkretyn zmniejsza poposikowe (poinsulinowe) wydzielanie glukagonu

Inne kontrowersje dotycz spostrzeenia, e podawanie liraglutydu zwiksza ryzyko powstawania guzw z kom-rek C tarczycy u gryzoni co moe zagraa pojawieniem si rdzeniastego raka tarczycy (74, 57). S jednak badania, ktre nie potwierdzaj takich efektw inkretyn u ludzi.

Dla ostatecznego rozstrzygnicia tych problemw ko-nieczne s dalsze badania, ktre ju trwaj.

BEZPIECZESTWO STOSOWANIA GLIPTYN

Grup nowych lekw o duej dynamice rozwojowej s inhibitory dwupeptydylo-peptydazy 4 enzymu, ktry prowadzi katabolizm GLP-1. Zahamowanie jego aktyw-noci zwiksza stenie i okres ptrwania tego hormonu. Leki te obejmuje si zbiorczym okreleniem gliptyny.

Wyrnia si 2 grupy gliptyn 1. z piercieniem cyja-nopyrolidynowym saksagliptyna i wildagliptyna oraz 2. bez piercienia cyjanopyrolidynowego sitagliptyna, alogliptyna, linagliptyna

Dziaanie gliptyn ma szeroki zakres.Enzym DPP-4 znajduje si w formie wolnej we krwi,

przylega do rdbonka i komrek nabonkowych np. bo-ny luzowej przewodu pokarmowego.

DPP-4 ma bardzo liczne substraty, ktre katabolizuje: Bradykinin Enkefalin Neuropeptyd Y Peptyd YYA-36 Polipeptyd uwalniajcy gastryn Substancj P Insulinopodobny czynnik wzrostu Wazostatyn Alfa acuchy tyreotropiny


79

Hormon luteinizujcy kosmwkowe gonadotropiny Rne chemokiny np. biaka chemotaktyczne monocy-

tw (MCP-1)Stosowanie gliptyn jako inhibitorw DPP-4 modyfi-

kuje w rnym stopniu te efekty.Dotychczasowe dowiadczenia kliniczne przewanie

trwajace 6-12 miesicy nie wykazay istotnych dziaa nie-podanych gliptyn w porwnaniu z placebo (40, 41, 42).

Zaobserwowano w odniesieniu do wildagliptyny zwik-szenie stenia enzymw wtrobowych (ALAT) przy dawce 100 mg, ale nie przy 50 mg. Nie obserwuje si objaww od-kowo-jelitowych z powodu osabienia funkcji skurczowych.

W wielu badaniach podkrela si, e stosowanie glip-tyn nie zwiksza w perspektywie wzgldnie krtkich okresw ryzyka raka. Wywieraj natomiast korzystne dziaanie kardioprotekcyjne.

NIEKTRE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE A RYZYKO RAKA

Specjalnym problemem w zakresie bezpieczestwa stosowania lekw przeciwcukrzycowych jest moliwo ich rakotwrczego wpywu. Nie zosta on jednoznacznie udowodniony. Wiele prac wskazuje, e takiego niepo-danego dziaania nie ma, inne kliniczno-epidemiologicz-ne opracowania wskazuj na tak moliwo. Moe ona jednak zalee od wpywu samej cukrzycy typu 2. Spo-strzeenia te podsumowuj tab. 7 i tab. 8.

Niektre leki wykazuj podwyszenie prawdopodobie-stwa wpywu rakotwrczego (Hazard Ratio > 1,0), Metfor-mina ma wpyw przeciwrakowy (Hazard Ratio < 1,0).

BEZPIECZESTWO STOSOWANIA FLOZYN

Grup nowych lekw hipoglikemizujcych o dziaaniu niezalenym od sekrecji insuliny a take insulinoopornoci

s flozyny. Zmniejszaj one glikemi i HbA1C w wyniku hamowania SGLT2 i zwrotnej, nerkowej resorbcji glukozy do 70 g/24h np. dapagliflozyna.

Proponowane wskazania do tych lekw to cukrzy-ca u osb, u ktrych leczenie diet, poprawa stylu ycia i metformina nie powoduj kontroli zaburze metabolicz-nych. Kojarzy si je take z metformin (np. Xigaduo), pochodnymi sulfonylomocznika lub insulin.

Do niepodanych dziaa jak dotd zalicza si (44, 45, 46, 47, 48): Zwikszenie sekrecji i dziaania glukagonu Infekcje ukadu moczowo-pciowego Rak pcherza moczowego? (dapagliflozyna) Odwodnienie/niewydolno nerek Zmniejszone bezpieczestwo u osb z upoledzon

czynnoci nerek Hiperlipidemia (kanagliflozyna - LDL) Ograniczenie - stosowanie u osb > 18 lat.

Stosowanie flozyn nie zwiksza przenikania glukozy do komrek, nie zwiksza jej metabolizmu czyli nie usu-wa podstawowego zaburzenia w kadej formie cukrzycy.

TIAZOLIDINEDIONY POUCZAJCA HISTORIA OCENY LEKW

Tiazolidinediony s grup lekw o szczeglnej histo-rii. S agonistami receptorw aktywowanych proliferato-rem peroksysomw (Perixosome Proliferator Activated Receptor PPAR, np. PPAR gamma) Receptory te zloka-lizowane s w jdrach komrkowych, przede wszystkim w tkance tuszczowej, wtrobie i miniach. Po aktywa-cji cz si z wybranymi genami i zmieniaj ich aktyw-no transkrypcyjn. Ograniczaj w ten sposb midzy innymi insulinooporno. Jest to istotny cel dziaania terapeutycznego. Wykazuj jednak wiele niepodanych dziaa (49, 50).

Autorzy Rodzaj raka Liczba przypadkw Wielko ryzykaLarsson i wsp., 2007Larsson i wsp., 2005Friberg, 2007Larsson i Wolk, 2011Huxley i wsp., 2005El-Serag i wsp., 2006Kasper i wsp., 2006

sutekjelito grube

macicanerki

trzustkawtroba

gruczo krokowy

30.40726.306 7.596 9.757 9.220

20.373

1.20 (1.12, 1.28)1.30 (1.20, 1.40)2.10 (1.93, 3.24)1.42 (1.06, 1.91)1.82 (1.71, 1.94)2.50 (1.93, 3.24)0.84 (0.76, 0.93)

Tab. 7. Skojarzenie midzy cukrzyc a ryzykiem zachorowania na raka: wynniki meta-analizy, Diabetologia 2012, 55, 1607.

Rodzaj lekw Osoby z cukrzycWielko OR (95% Cl) warto

Insulina 4.99 (2.59 9.61)/ < 001Leki pobudzajce wydzielanie insuliny 2.52 (1.32 4.84)/005Metformina 0.38 (0.22 0.69)/001Tiazolidinediony 1.55 (0.78 3.07)/213OR obliczono po eliminacji wpyww wieku, rasy, pci, palenia tytoniu, spoywania alkoholu, wystpowaniu raka w rodzinie, okresu trwania cukrzycy.

Tab. 8. Rodzaj terapii a ryzyko raka trzustki u osb z cukrzyc (Li. D. i wsp., Gastroenterology 2009, 137, 482-488).


80

Pierwszy wprowadzony do lecznictwa troglitazon zosta usunity powodowa zgony z powodu cikiego uszko-dzenia wtroby. Podobnie usunito z lecznictwa rosiglita-zon, poniewa powodowa zagroenie ycia z powodu cho-rb sercowo-naczyniowych. Obecnie stosuje si z tej grupy tylko pioglitazon. W badaniach Proactive wykazano, e nie zwiksza on ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczynio-wych. Wywiera profilaktyczny wpyw na proces aterogenny (Periscope Study). Zwraca si jednak uwag, e potrzebne s dalsze badania dotyczce ryzyka takich niepodanych dziaa jak ryzyko raka pcherza moczowego, zwikszenie retencji pynw (obrzki) i zamania koci u kobiet.

BDY W WYBORZE I STOSOWANIU LEKW ZWIKSZAJ RYZYKO DZIAA

NIEPODANYCH

Stosowanie lekw u osb z cukrzyc jest czsto skom-plikowane ze wzgldu na potrzeb korelowania sposobu ich przyjmowania ze stylem ycia, diet a take ze wzgl-du na czsto konieczne zalecanie wielu lekw oraz nie-waciw compliance pacjentw i niewaciw ich ad-herencj do zalece.

Przyczyn bdw w tym zakresie jest wiele. Oto ich lista:1. Osoby z cukrzyc - swoiste okolicznoci: Brak edukacji - szczeglnie brak edukacji

terapeutycznej, Upoledzenie komunikacji lekarz-pacjent, Subiektywna ocena objaww i rokowania przez pacjen-

ta, negacja wpyww choroby, Stres, dodatkowe choroby, depresja, wpywy

reklamowe, Trudnoci ekonomiczno-spoeczne, Zaniedbania w opiece lekarskiej zalene od wad

systemowych2. Lekarz - swoiste okolicznoci: Za organizacja pracy, Brak moliwoci monitorowania wynikw leczenia

i oceny jakoci leczenia, Przecienie zadaniami zawodowymi, Bierna postawa, wypalenie zawodowe, Brak odpowiednich informacji i rodkw.3. System opieki zdrowotnej - swoiste okolicznoci: Bdy organizacyjne, brak integracji dziaa

medyczno-spoecznych, Niedostateczno rodkw, Wady formalne praktyki medycznej, Standardy i zalecenia o zej jakoci, Brak informacji o postpach naukowych.

Wiedza i dowiadczenie medykw, waciwa komuni-kacja z pacjentem oraz ich wysoka adherencja do zalece znaczco ograniczaj ryzyko niepodanych dziaa lekw.

W tym zakresie istnieje dodatkowa palca potrze-ba organizacyjna a mianowicie wprowadzenie do realnej

praktyki skutecznego systemu monitorowania niepoda-nych dziaa lekw, ktry umoliwiby szybkie zbieranie danych w tym zakresie oraz praktyczne interwencje

PODSUMOWANIE

Stosowanie lekw w cukrzycy obejmuje wiele szeroko rozbudowanych systemw terapeutycznych odpowied-nio przystosowanych do indywidualnych potrzeb pa-cjentw ich patofizjologii, ocen klinicznych i szcze-gowych wskaza, poziomu edukacji terapeutycznej i stylu ycia patient centered pharmacotherapy

Leczenie cukrzycy ma te charakter przewleky ozna-cza to, e stosowanie lekw umoliwia eliminacj ob-jaww i powika choroby ale nie daje obecnie moli-woci wyleczenia.

Z tego powodu nadzieje budzi coraz szersze stosowa-nie farmakoterapii do celw profilaktycznych w stanie przedcukrzycowym oraz w przebiegu cukrzycy do pro-filaktyki powika.

Wzgldy patofizjologiczne, kliniczne a take spoeczne nakazuj stosowanie farmakoterapii cukrzycy w spo-sb kontrolowany testy kontrolne, kontrolne oceny kliniczne

Do leczenia cukrzycy cigle powstaj nowe leki ist-nieje konieczno intensywnego nadzoru w zakresie ich stosowania oraz odpowiednich bada obserwacyjnych oceniajcych skuteczno i bezpieczestwo lekw.

Konieczne jest z tych wzgldw palce wprowadze-nie do praktyki systemu monitorowania niepodanych dziaa lekw dla zwikszenia ich bezpieczestwa. Nadzieje na dalszy postp w farmakoterapii tworz

nowe zakresy bada, propozycji terapii w opiece diabe-tologicznej. Stwarzaj j takie badania jak:

Epigenetyka Proteonomika Metabolomika Nowe markery Nowe punkty uchwytu dla farmakoterapii

Te kierunki bada stwarzaj nowe moliwoci far-makoterapeutycznej profilaktyki stanu przedcukrzycowego, ,,przednadcinieniowego profilaktyka powika cukrzycy - zespow mikroan-

giopatii, cukrzycowej miadycy, neuropatii.Inne dziaania daj te szans na rozwj medycy-

ny regeneracyjnej w cukrzycy (komrki macierzyste), medycyny transplantacyjnej komrek oraz farmakote-rapeutyczn regulacj funkcji genw.

PIMIENNICTWO

1 Deter DM: How incretin based-therapies address the spectrum of physiologic disturbances in type 2 diabe-tes, Internal I Acad Phys Assist, 2010, 8, 1


81

2 Nauck MA, Meier JJ: Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and its derivatives in the treatment of diabe-tes, Regul Pept, 2005, 128, 135

3 Gale E.A.M.: GLP-1-based therapies and the exocri-ne pancreas: more light, or just more heat? Diabetes 2012, 61

4 Philippe J, Raccah D: Treating type 2 diabetes: how safe are current therapeutic agents, Int J Clinical Pra-ctice, 2009, 63, 121

5 Herman W.H., Kinmonth A.L., Wareham N.J., Wil-liams R: The Evidence Base for Diabetes Care, Wi-ley-Blackwell, 2010

6 Tato J., Czech A., Bernas M.: Diabetologia kliniczna, Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008.

7 Morgensen CE: Pharmacotherapy of Diabetes, New Developments, Springer, New York, 2007

8 Holt R, Cockram CS, Flyvbjerg A, Goldstein BJ: Textbook of Diabetes, Wiley-Blackwell, New York 2010

9 Morgensen CE: Pharmacotherapy of Diabetes, New Developments, rozdz: Hermansen K: Insulin and New Insulin Analogues, Insulin Pumps and Inhaled Insulin, Springer, New York, 2007

10 Tato J., Czech A.: Insulinoterapia cukrzycy, Wyd. Medyczne Termedia, Pozna, 2010.

11 Treatment intensification with IDegAsp BID vs IDeg OD plus IAsp in insulin-treated patients with type 2 dia-betes: a randomised controlled, phase 3 trial, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014, Cooper J.G. i wsp..

12 Fichna P, Franek E, Gajos G: Porwnanie skutecz-noci i bezpieczestwa insulin analogowych Novo Nordsk z preparatami insuliny ludzkiej na podstawie dowodw Evidence Based Medicine (EBM). Diabeto-logia Kliniczna 2012, 1, 121

13 Raz I i wsp: Predisposing factors for hypoglycaemia: analysis from the SAVOR-TIMI 53 trial, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.

14 Khunti K, Alsifris S, Aronson R i wsp: Self-repor-ted hypoglycaemia: a global study of 24 countries with 27,585 insulin-treated patients with diabetes: the HAT study, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.

15 Franek E i wsp: DegAsp provides superior FPG con-trol and reduced hypoglycaemia vs BIAsp 30 in insulin-nave adults with type 2 diabetes: a randomized phase 3 trial, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.

16 Meneghini L., Mersebach H., Kumar S. i wsp.: Com-parison of 2 intensification regimens with rapid-acting insulin aspart in type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by once-daily insulin detemir and oral an-tidiabetes drugs: the step-wise randomized study, En-docr Pract, 2011, 17, 727

17 Barnard K i wsp: High reported treatment satisfaction in people with type 1 diabetes switching to latest ge-neration insulin pump regardless of previous therapy, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.

18 Czech A: Inkretynomimetyki nowa szansa skutecz-nej farmakoterapii cukrzycy typu 2, Medycyna Meta-boliczna, 2008, 3, 42

19 Giorgino F. i wsp.: Efficacy and safety of once weekly dulaglutide versus once daily liraglutide in type 2 dia-betes (AWARD-6), program 50 Zjazdu EASD, Wie-de, 2014.

20 Morgensen CE: Pharmacotherapy of Diabetes, New Developments, rozdz: Nauck MA, Schmidt WE, Meier JJ The Incretin Modulators Incretin Mimetics (GLP-1 Receptor Agonists) and Incretin Eukancers (DPP-4 Inhibitors), Springer, New York, 2007.

21 Nauck M.A.: A Critical Analysis of the Clinical Use of Incretin-based Therapies, Diabetes Care, 2013, 36, 2126

22 Bydureon: Summary of product characteristics Bri-stol-Myers Squbb/AstraZeneca, December, 2013

23 Amori R.E., Lan J., Pitas A.G.: Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes, JAMA, 2007, 298, 194

24 Bolek T., Mokan I., Kubisz P., Mokan M.: Efficacy and safety of liraglutide vs placebo when added to ba-sal insulin analogues in subjects with type 2 diabetes (LIRA-ADD2BASAL): a randomised, placebo-con-trolled trial, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014, Lahtela J. i wsp.

25 Butler A, Campbell-Thompson M, Gurlo T i wsp: Marked Expansion of Exocrine and Endocrine Pancre-as With Incretin Therapy in Humans With Increased Exocrine Pancreas Dysplasia and the Potential for Glucagon Producing Neuroendocrine Tumors, Diabe-tes, 2013, 62, 2595

26 Perletti R, Zhou J, Doyle ME, Egan JM: Glucagon--like peptide-1 induces cell proliferation and pancrea-tic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose--intolerant rats, Endocrinology 2000, 141, 600-6

27 Kahn SE: Incretin Therapy and Islet Pathology: A Time for Caution, Diabetes, 2013, 62, 2178

28 Singh S, Chang HY, Richards T i wsp: Glucagon-like peptide 1-based therapies and risk of hospitali-zation for acute pancreatitis in type 2 diabetes mel-litus a population-based matched case-control study JAMA, 2013, 173

29 Dore D.D., Bloomgren G.L., Wenten M. i wsp.: A co-hort study of acute pancreatitis in relation to exenatide use Diabetes Obes Metab 2011, l3, 559

30 Franks A.S., Lee P.H., George C.M.: Pancreatitis: a potential complication of liraglutide? Ann Pharma-cother 2012, 46, 1547-3

31 Nyborg N.C., Molck A.M., Madsen L.W., Knudsen L.B.: The human GLP-1 analog liraglutide and the pancreas: evidence for the absence of structural pancre-atic changes in three species Diabetes 2012, 61, 1243

32 Nauck M.A.: A Critical Analysis of the Clinical Use of Incretin-based Therapies, Diabetes Care, 2013, 36, 2126


82

33 Nachnani JS, Bulchandani DG, Nookala A i wsp: Biochemical and histological effects of exendin-4 (exenatide) on the rat pancreas, Diabetologia, 2010, 53, 153

34 Nauck MA: Incretin-based treatment of type 2 diabe-tes mellitus i properties, functions and clinical impli-cations, Am J Med, 2011, 124 (Supl), S3-S180.

35 Monani M, Dicembrini I, Martelli D: Safety of di-peptidylpeptidase inhibitors: a meta-analysis of ran-domized clinical trials, Curr Med Research Opinion, 2011, 27, 57

36 Schernthamer G, von Eynatten M, Emser A i wsp: Safety and tolerability of linagliptin: a pooled analysis of data from 3572 patients with type 2 diabetes melli-tus, 71 Scientifics Sessions of ADA, San Diego, Cali-fornia 2011, poster 2274 PO

37 Wideroff L., Gridley G., Mellemkjaer L. i wsp.: Can-cer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark J Natl Cancer Inst 1997, 89, 1360

38 Sipos B., Frank S., Gress L. i wsp.: Pancreatic intrae-pithelial neoplasia revisited and updated Pancreato-logy, 2009, 9, 45

39 Elasholl M, Matveyenko AV, Gier B i wsp: Pancre-atitis, pancreatic and thyroid cancer with glucagon--like peptide-1-based therapies Gastroenterology 2011,141, 150

40 Spranger I., Gundert-Remy U., Stammschutte T.: GLP-1-based therapies the dilemma of uncertainty. Gastroenterology 2011,141, 20

41 Monami M, Dicembrini I, Martelli D, Mannucci E: Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a meta--analysis of randomized clinical trials, Curr Med Res Opin, 2011, 27, 57

42 Williams-Herman D, Engel SS, Round E i wsp: Sa-fety and tolerability of sitagliptin in clinical studies: a pooled analysis of data from 10246 patients with type 2 diabetes, BMC, 2011, Endocr Disord, 10

43 Ahren B: Clinical results of treating type 2 diabetic patients with sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin--diabetes control and potential adverse events Best Pract Res, Clin Endocrinol Metab, 2009, 23, 487-498

44 De Bruijn KM, Ruiter R, De Keyser TE: Diabetes and cancer risk in a population-based study with 20 years of follow-up: the Rotterdam Study, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.

45 Mansfield T.A., Weber M.A., List J.F., Ptaszynska A.: Safety of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension inadequately controlled by a renin-angiotensin system blocker with/without a se-cond agent, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.

46 Stenlf B., Bode S., Harris D. i wsp.: Long-term effi-cacy and safety of canagliflozin in older patients with type 2 diabetes mellitus over 104 weeks, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.

47 Johnsson E., Johnsson K.M., Mansfield T.A.: Diure-sis-related safety and tolerability of dapagliflozin in type 2 diabetes mellitus over 24 weeks, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.

48 Holt R, Cockram CS, Flyvbjerg A, Goldstein BJ: Textbook of Diabetes, rozdz. Larsson H.E., Delli A.J., Ivarsson S.A., Lernmark A.: Future Drug Treatment for Type 1 Diabetes, Wiley-Blackwell, 2010

49 Holt RIG, Cockram CS, Flyvbjerg A, Goldstein BJ: Textbook of Diabetes, rozdz Bailey CJ: Futu-re Drug Treatment for Type 2 Diabetes, Wiley-Bla-ckwell, 2010

50 Nesto R, Bell D, Bonow RD i wsp: Thiazolidine-dione use, fluid retention, and congestive heart failure, A Consensus Statement from American Heart Asso-ciation and American Diabetes Association Circula-tion 2003, 108, 2941

Adres do korespondencji:Jan Tatoul. Pocka 15C/7301-231 Warszawajtaton@interiapl506 203 860

[MM2015-1-72] Jan Tatoń: Jak bezpieczne są nowe leki przeciwcukrzycowe? Jaka jest relacja ich...

Documents

Transcript of [MM2015-1-72] Jan Tatoń: Jak bezpieczne są nowe leki przeciwcukrzycowe? Jaka jest relacja ich...