Miyokard Korumasının Patofizyolojisi · Dr. Aslı DEMİR Kalp cerrahisi sırasında ve...

B Ö L Ü M

9Miyokard KorumasınınPatofizyolojisiDr. Aslı DEMİR

Kalp cerrahisi sırasında ve sonrasında postiskemik miyokard fonksiyon bozukluğunu önlemek veya hafifletmek için kullanılan strateji ve yöntemlere ‘’miyokard koruması’’ denir. ‘’Postiskemik miyokard fonksiyon bozukluğu’’, iskemi-reperfüzyon hasarı fe-nomeninin bir parçası olarak nitelendirilebilir. Perio-peratif dönemde miyokard hasarından olabildiğince kaçınmak gerekir. Miyokard kan akımı ve oksijen su-numunun değişmesi, enerji üretimi ve hücresel mor-folojiyi zedeleyebilir. Miyokard oksijen tüketimi, tüm vücut oksijen tüketiminin %7’sinden fazlasını oluş-turmaktadır. Miyokardın, %50 olan kandaki oksijeni alma oranı diğer dokulardaki %25 oranına kıyasla oldukça yüksek olduğundan kalbin oksijen ihtiyacı-nın arttığı durumlar, miyokardın kan akımı artışı ile kompanze edilir. Ancak kan akımı hasta kalpte her zaman ideal olarak arttırılamayabilir. Kalp cerrahisi geçirecek miyokardda, preoperatif dönemde mev-cut bir takım talep/sunum bozukluklarına ek olarak, cerrahi ve kardiyopulmoner bypass döneminin de kendine ait stres arttırıcı özellikleri vardır. Bu neden-le, kalp cerrahisinin başladığı günden bu yana miyo-kard koruması ile ilgili araştırmalar, üzerinde en çok durulan konulardan biri olarak ortaya çıkmaktadır. Kalp metabolizmasını yavaşlatmak ve iskemi-reper-

füzyon hasarından korunmak amacı güden etkin bir miyokard koruması, kalp cerrahı ve kardiyak aneste-zistin, kardiyak fizyopatolojiyi ve iskemi-reperfüzyon hasarının mekanizmasını iyi bilmesini gerektirir.

TarihçeMiyokard koruması ile ilgili olarak özel bir meto-du ilk kimin düşündüğünü kesin olarak saptamak oldukça zordur. Swan ve ark1 tarafından 1953’te ‘’hipotermik arrest’’ ve Melrose ve ark2 tarafından 1955 yılında ortaya sürülen ’’elektif kimyasal kardi-yak arrest’’ önerileri kalbi korumak için değil, kansız ve rahat operasyon sahası elde etmek için yapılmış-tır. Bu nedenle, muhtemelen miyokard korumasıya ilişkin ilk bildiri 1956’da Lillehei ve ark3 tarafından yapılan aort kapak cerrahisinde, retrograd koroner perfüzyon tekniğidir. Bu tarihlerden sonra çeşitli yöntemler ve teknikler araştırılmaya devam edilir-ken bir yandan da kalp cerrahisi geçiren hastaların postmortem incelemeleri miyokard hasarın daha iyi anlaşılmasına ışık tutmuştur. Açık kalp cerrahisi sonrası erken dönemde görülen düşük kalp debisi ile ilgili 1965 ve 1966 yıllarında iki derleme yayın-lanmış ancak miyokard stunningi ve nekrozundan hiç bahsedilmemiştir4,5. Takiben, 1967 yılında Taber

142 Miyokard Korumasının Patofizyolojisi

ve ark6, kalp cerrahisi sonrası erken dönemde ölen hastaların sol ventriküllerinin yaklaşık %30’unu içi-ne alan miyokard nekroz alanları tanımlamışlardır. Najafi ve ark7 1969 yılında kapak replasmanı sonrası erken dönemde ölen hastaların kalbinde akut diffüz subendokardiyal miyokard infarktı alanları saptamış ve bunu intraoperatif yönetim metodlarıyla ilişki-lendirmiştir. Miyokardın oksijen talep/sunum bo-zukluğu ve kardiyopulmoner bypass (KPB) sırasında subendokardiyal tabakanın perfüzyonunun düzgün sağlanamaması olası nedenler olarak tartışılmış-tır. Koroner arter bypass greftlemenin yaygınlaştığı 1970’li yıllarda hastalarda önemli oranda periopera-tif transmural miyokard infarktüsü saptanmış, 1973 yılında ise normal koroner arterleri olan ve çeşitli nedenlerle açık kalp cerrahisi geçirecek hastalarda, %7 oranında transmural miyokard infarktüsü oldu-ğu gösterilmiştir8. Bu gelişmelerle beraber iskemik hasar, nekroz ve ‘’stone heart’’ terimlerinden bah-sedilir olmuş, sonrasında ‘’stunning’’ terimi daha açık hale gelmeye başlamıştır. İskemi-reperfüzyon hasarının patofizyolojisi, çeşitli hücresel mekaniz-malar, inflamatuvar süreç gibi durumların giderek daha anlaşılır olması hasarı önlemek veya azaltmak için çeşitli yöntemlerin doğmasına neden olmuştur. Kısa süreli iskemi-reperfüzyon dönemleri uygulana-rak kalbin iskemiye daha uzun dayanmasını öngören ‘’iskemik önkoşullanma’’ fenomeni de 1986’da Mur-ray ve ark9 tarafından literatüre sunulmuş, ardından ‘’farmakolojik ön koşullanma’’, ‘’ard koşullanma’’, ‘’uzak iskemik önkoşullanma’’ gibi çeşitli tanımlama-lar gündeme gelmeye başlamıştır.

Kalp Cerrahisi GeçirecekHasta KalpKalp cerrahisi geçirecek birçok hastada koroner kan sunumu, miyokard veya her ikisi birden normal ol-madığından iskemi-reperfüzyon hasarına karşı özel-likle duyarlılık vardır. Yine, hipertrofik ventrikülün iskemi-reperfüzyona hassas olduğu uzun zamandır bilinmektedir10. Çeşitli faktörler bu duyarlılığa ne-den olmaktadır. Miyokard transmural geriliminin yüksekliği ve enerji-substrat kullanımının fazla ol-

ması subendokardiyal tabakayı özellikle iskemiye hassas hale getirmektedir11. Hipertrofik kalpte ksan-tin oksidaz artmış, süperoksit dismutaz azalmıştır12. Miyokardın içine doğru dik olarak giren koroner da-mar dalları üzerindeki basınç, subendokardiyal taba-kanın perfüzyonunu güçleştirmektedir.

Kronik kalp yetmezlikli hastada ‘’enerji üretme ka-pasitesi’’ kronik olarak azalmış olduğundan akut perfüzyon düşüşlerine karşı çok duyarlıdır. Enerji üretme kapasitesi miyositlerin sitoplazma ve mito-kondrisindeki adenin nükleotidi kombinasyonlarının özelliklerini tanımlamak için kullanılır ve normal de-ğeri 0.85’tir. Nükleotidler sadece adenozin trifosfat-tan oluşursa bu oran bir, sadece adenozin monofos-fattan oluşursa sıfırdır13,14.

Siyanotik kalp hastalıklarında iskemi-reperfüzyon hasarına duyarlılığın arttığı deneysel çalışmalarda gösterilmiştir15. Stabil olmayan hemodinami veya kardiyojenik şok ile ameliyat odasına gelen hastalar-da bu duyarlılığın fazlasıyla artmış olacağını öngör-mek zor değildir.

Kardiyopulmoner Bypass Sırasındaki KoşullarKalbin perfüzyonu sol ventrikülden fırlatılan kanın aort yoluyla sağ ve sol koroner arterlere dağılmasıy-la gerçekleşir. Miyokard kan akımı ve oksijen sunu-munun miktarı ve dağılımı, kalbin oksijen ihtiyacına göre devamlı düzenlenir. Koroner kan akımı, koroner perfüzyon basıncı, miyokard katmanların gerginliği ve koroner vasküler dirençle belirlenir. Uygun koro-ner vasküler direnç koroner endotelin ve altındaki düz kas hücrelerinin düzgün fonksiyon göstermesi-ne bağlıdır. Normal kalpte subendokardiyal ve su-bepikardiyal tabakalar arasındaki kan akımı oranı 1 veya hafifçe fazladır, 0.8 değerinin altı patolojik ka-bul edilir. Subepikardiyal tabakanın kan akımı sistol ve diastol sırasında devamlı olmasına rağmen su-bendokardiyal tabakanın kan akımı neredeyse sade-ce diastolde olur. Çünkü intramiyokardiyal gerilim, sistol sırasında miyokardın içine dik olarak dallanan damarları kapatır. Hem bu nedenle hem de nispeten

143Kalp ve Anestezi

daha fazla oksijen tüketimi nedeniyle sol ventrikülün subendokardiyal tabakası iskemiye çok duyarlıdır11. Şok, ventriküler hipertrofi, koroner arter hastalığı, kalp cerrahisi gibi durumlarda subendokardiyal ta-bakanın bu hassasiyeti göz önüne alınmalıdır.

Kardiyopulmoner bypass sırasında kalp, koruyu-cu mekanizmaların çoğundan mahrum kalır. Total KPB’de kan, arteriyel sisteme, çıkan aorta konulan bir kanülle ulaştırılır. Bu kan retrograd olarak aortun proksimal kısmının içinde ve sağ-sol koroner osti-umlar içinde koroner arterlere doğru yayılır. Akım nonpulsatildir, ortalama arter basıncı değişkendir. Kalp genellikle çok boş veya çok doludur. Dolayısı ile intramiyokardiyal ve transmural basınç artar. Su-bendokardiyal vasküler direnç artar, subendokardi-yal alanın kan akımı azalır16. Bu etki küçük boyutlu kalplerde ve hipotermik kalplerde daha belirgindir17. Ventriküler fibrilasyon intramiyokardiyal basıncı daha da arttırır. Dolaşan vazoaktif maddeler nede-niyle KPB sırasında koroner vasküler direnç yükselir. Ayrıca yüksek oranda anormal fizikokimyasal özellik-ler içeren perfüzatla çeşitli oranlarda dilüe olan kan, çok çeşitli mikroemboliler, lökositler ve trombositler içerir. Bütün bunlar humoral ve mekanik fonksiyon-ları değiştirir. Sonuçta KPB sırasında perfüze olan boş kalbin (kalp çalışıyor olsa da) ideal olarak yöne-tildiğini söylemek mümkün değildir.

Cerrahi GerekliliklerKalp ameliyatları; kalp perfüze edilerek, ventriküler fibrilasyon yapılarak, atan kalp koşullarında veya di-astolik arrest sağlanarak yapılabilir. Hava embolisi olmadan tam ve düzgün bir cerrahi girişim gerçek-leştirme olasılığı kalbin elektromekanik olarak sessiz olması ve kansız bir cerrahi alan sağlanması ile ar-tar. Cerrahi için ideal koşulların elde edilmesi global miyokard iskemi ile sağlanır. Ancak bu sırada hasarı sınırlayacak birtakım uygun miyokard yönetim yak-laşımlarının uygulanması gerekir.

Miyokardın İskemik Hasarıİskemi, enerji sunumu ve talebi arasındaki dengesiz-liktir. İskemi periyodunun meydana getirdiği hasar

ve hasarın ilerleme hızı oldukça heterojen ve değiş-kendir. Miyokardda aynı anda geri dönüşlü veya geri dönüşsüz hasarlanmış alanlar bir arada bulunabilir. Normotermik iskemiden 20 dk sonra gibi kısa bir sürenin ardından subendokardiyal nekrozun gelişti-ği gösterilen çalışmaların yanında18,19, 6 saat sonra hala canlı kalmış miyokard alanları olduğunu göste-ren çalışmalar da vardır20. ‘’Global miyokard iskemi-si’’ terimi kalp cerrahisinde aortun klemplendiği za-manı tanımlar. Bu dönemde mediastinal arterlerden kaynaklanan nonkoroner kollateral kan akımı devam eder21. Genelde nonkoroner kollateral kan akımı to-tal koroner kan akımının %3’ünden azdır. Ancak si-yanotik kalp hastalığı, iskemik kalp hastalığı, ağır pe-rikardit ve diğer bazı durumlarda bu kollateral akım elektromekanik aktiviteyi başlatmak için yeterli ola-bilir. İskemik hasar; miyositleri, vasküler endoteli ve özelleşmiş iletim hücrelerini etkilemesinin yanında geri dönüşümlü stunning, geri dönüşümsüz nekroz gibi birçok patolojik durumu içinde barındıran kar-maşık bir süreçtir.

Stunning ve HibernasyonKan akımı normale dönmüş olmasına rağmen, sa-atler veya günler boyu devam edebilen, kas nekro-zu olmaksızın sistolik-diastolik fonksiyon bozuk-luğu görülmesine miyokard stunningi denir22,23. Ultrastrüktürel hasar işareti yoktur. Bu durum, kalp cerrahisi sonrası miyokard fonksiyonlarını önemli ölçüde deprese edebilir. Postoperatif düşük kalp de-bisi sendromunun altında yatan etiyolojilerden biri bu durumdur. Kardiyak fonksiyonun gecikmiş iyileş-mesi kalbin mikrovasküler reperfüzyonunun tam olmaması ile ilişkilendirilir. Genel olarak stunning yeterli perfüzyon sağlanmadan önceki dönemde bir iskemik durum yaşanması ile ortaya çıkar22,24. Bu is-kemi periyodu çok kısa süreli de olabilir. Normal kan akımı kurulmuş olmasına rağmen kontraksiyon za-yıflığı devam eder, yani bir perfüzyon/kontraksiyon uyumsuzluğu vardır. Başlangıçta stunning’in oksijen tüketiminin azalmasına katkıda bulunarak nekroza karşı koruma sağladığı öne sürülmüşse de, sonradan bu alanların yüksek oksijen tükettiği gösterilmiştir25.


Anormal enerji transdüksiyonu veya yüksek ener-jili fosfatların tükenmesi bu durumun nedeni ola-rak ortaya sunulmuştur, ancak afallamış miyokard inotropik ilaçlara cevap verebilmektedir ve bu da aktif transport üretmek için yeterli ATP varlığının bir işaretidir26. Tıpkı nekroz gibi stunning de suben-dokardiyal tabakadan başlayıp dışarı doğru yayılma eğilimindedir27. Mekanizması için net şeyler söy-lemek iddialı olsa da, aktive nötrofillerden salınan serbest oksijen radikalleri ile ilişkili bağlantılar nede-niyle reperfüzyonla daha büyük oranda görüldüğü söylenebilir. Sonuçta, nekroz gibi geri dönüşümsüz yıkımların, olayın daha da ilerlemesi sonucu ortaya çıktığını düşünürsek hasar mekanizmasını yakından incelemek doğru olacaktır.

İskemi reperfüzyon (İR) hasarının primer mediya-törleri intraselüler kalsiyum yüklenmesi ve reper-füzyon başlangıcı ile oluşan reaktif oksijen türleridir (ROS)28,29. Atomik oksijen eşlenmemiş elektronu olması nedeniyle serbest radikal olarak tanımlanır. Oksijenin tek değerlikli redüksiyonu reaktif oksijen türlerinin açığa çıkmasına neden olur. Nitrik oksit (NO) molekülü de ROS molekülleriyle etkileşerek çeşitli nitrojen türleri ortaya çıkarır, bunların İR sü-

recinde hem hasarı arttırıcı hem de azaltıcı katkısı olur30,31. Azalmış sitozolik fosforilasyon potansiye-li (ATP/ADPxPi) ATP hidrolizinden daha az serbest enerji ile sonuçlanır. Sarkoplazmik retikulum-kalsi-yum-ATPaz veya sarkolemmal kalsiyum-ATPaz gibi enerji bağımlı pompalar sayesinde hücre içindeki ideal kalsiyum dengesi sürdürülür32. Reperfüzyo-nun başlaması ile hücre içi pH’nın restorasyonu için çalışan Na-H değişimi, Na-Ca değişimi yapan kanalı tersine doğru çevirerek hücre içi kalsiyumun artmasına katkıda bulunur33,34 (Şekil 1). İskemide görülen metabolik değişiklikler kalp miyozitlerinin endojen antioksidan savunma mekanizmasını azal-tır. Mitokondriyal ROS formasyonu ve bunun yıkıcı etkileri, glutatyon redüktaz enzimi yoluyla NADPH:-NADP+ oranı ile direkt bağlantılı olan GSH (azalmış glutatyon)/GSSG (okside glutatyon) sistemi üzerin-de görülür. Glutatyon seviyelerinin azalması ROS formasyonunu, oksidatif stresi ve kalsiyumu arttı-rır35-38. İskemi sırasında NADP şekillenemediği için azalmış glutatyon ile normal metabolik mekanizma çalışmaz. Hücrenin primer redox durumu belirleyi-cisi NADPH:NADP+ oranıdır ve bu da NO’nun redox durumu ve biyoaktivitesinin primer belirleyicisidir31. Birçok çalışmada nitrik oksit sentazın kofaktörlerinin

Şekil 1: Kardiyomiyozit içinde kalsiyum dengesi regülasyonu ve reaktif oksijen türleri formasyonu168

145Kalp ve Anestezi

normal seviyede olmadığı durumlarda bizzat ken-disinin süperoksit anyonu oluşturduğu gösterilmiş-tir39,40. Reperfüzyonu başlamış olan stunned kalpte erken dönemde sitozolik kalsiyum normale dönse de, intraselüler kalsiyumun geçici artışı kalsiyumla aktive olan bağlı protein kinazı, calpain gibi prote-azları ve endonükleazları arttırır41-43. Calpain akti-vasyonu ve bunun kontraktil proteinler üzerindeki etkisi miyoflaman kalsiyum duyarlılığında azalmaya neden olur44,45. Kardiyak miyositlerde intraselüler ROS’un primer kaynağı mitokondridir. Reperfüzyo-nun hemen öncesinde veya başlangıcında ROS sü-püren antioksidanların verilmesi stunning’i zayıfla-tır46. ROS, sarkoplazmik retikulum-kalsiyum-ATPaz, riyanodin reseptörü ve kontraktil proteinlerin tiol rezidülerine saldırır47-49. Bu durum reperfüze olmuş stunned miyokardda kalsiyum duyarlılığı azalmış mi-yofibrillerin neden görüldüğünü açıklar50. İskemik miyokardda bu durum görülmez. İskemi uzayınca endojen antioksidanlar giderek tükenir, ROS üretimi artar. Normal miyosit hücresi reperfüzyonla exojen ROS’a maruz kalınca L tipi kalsiyum kanal akımı artar ve hücre içi kalsiyum artar51,52. Kalsiyum artışı mito-kondri fonksiyonunu etkiler ve daha fazla ROS üre-timine neden olur53,54. Mitokondri küçük kalsiyum artışlarını membran potansiyeli ve tercihan enerji bağımlı kalsiyum gradienti ile çalışan ‘’Ca uniporter’’ ile tamponlayabilir. Aşırı sitozolik kalsiyum artışları miyosit canlılığını yok ederken, mitokondriyal kalsi-yum tamponlaması başlangıçta kalp için koruyucu etki gösterir55. Sitozolik kalsiyum artışı mitokondri-yal kalsiyum alımını arttırır ve işin sonunda antioksi-dan depoları tükenir, mitokondri membranı çöker ve miyozit canlılığı kaybolur54. Kalsiyum yüklenmesi ve ROS formasyonu arasındaki sinerjik etki, antioksidan depolarının azaldığı durumlarda geri dönüşsüz ha-sarı azaltmada ROS süpürücülerinin neden pek işe yaramadığınını açıklayabilir56,57.

Eskiden İR hasarının ya geri dönüşlü ya da geri dö-nüşsüz olduğu düşünülürken şimdi hasarın geri dö-nüşlüden dönüşsüze doğru çeşitli geçiş formların-dan meydana geldiği düşünülmektedir.

Miyokard hibernasyonu, istirahat halinde kronik ola-rak miyokard kan akımının azaldığı, fonksiyonlarının gerilediği patolojik bir durumdur. Kronik olarak kan akımının azalmasına bir adaptasyon olduğu düşü-nülmektedir. Akım azalması aylarca veya yıllarca sü-rer, akım/kontraksiyon uyumu vardır. Akım azalması ile beraber hücrede metabolik aktivite sınırlı olarak devam eder ve nekroz oluşmaz. Geri dönüşlüdür ve reperfüzyonu takiben kısmen veya tamamen geri döner. Hibernasyon tanısı için Rahimtoola ve ark.58 üç temel kriter tanımlamıştır. Bunlar; kronik duvar hareket bozuklukları, kronik hipoperfüzyon ve re-perfüzyon sonrası iyileşmenin saptanması olarak sıralanabilir.

NekrozKalp cerrahisi sonrası miyokard nekrozu, global miyo-kard iskemisinin başlaması, sürmesi ve reperfüzyon-la şiddetlenmesi ile gelişen kompleks bir sürecin son aşamasıdır. İskemi süresi ‘’aşırı’’olmadıkça ki aşırı ne kadar bilinmiyor, nekrozun önlenmesi için reperfüz-yon uygun şekilde modifiye edilebilir59. İskemi başla-dıktan hemen sonra kontraktil güç, miyokard pH’sı, mitokondrideki oksidatif fosforilasyonla ATP üretimi, oksidatif metabolizma ve elektron transportu hızla azalır60,61. Bu aşamada anaerobik glikolizle bir miktar daha ATP üretilmeye devam edilir. Miyokard hücre-leri tarafından yağ asiti alımı devam ettiğinden yağ asiti kullanımı da hızla azalır. Laktat ve protonların sitoplazmaya birikmesi ile intraselüler asidoz gelişir. Bu durum anaerobik glikolizi suprese eder. Bütün bu olaylar hücre membranının hasarına katkıda bulu-nur ve hücre şişer, kalsiyum artar, iyon transportu bozulur, miyokardın enerji ve glikojen depoları akut olarak azalır62. Adenozin, inozin ve diğer nükleotid-ler hücreden ayrılır. Erken fazdaki ultrastrüktürel de-ğişiklikler glikojen granüllerinin kaybı ve bazı orga-nellerin şişmesiyle sınırlıdır. İskemi süresi uzadıkça hücre içine daha fazla yağ asiti girmeye devam eder, diastolik arrest gelişir. İskemi başlangıcından sonraki 15 dakika içinde sarkolemmal membran geçirgen-liğinin kontrolü kaybolur63. Nonspesifik membran geçirgenliği artar. Sitoplazmik proteinler, enzimler,


adenozin, laktat ve diğer küçük moleküller hücre dı-şına kaçmaya devam eder. Bunlar kalp interstisyumu ve lenfde açıkça görülür62. Hücre metabolik dönü-şümle ortaya çıkan aktif moleküller sonucu giderek şişer. Hücresel metabolizma ve ATP üretimi kesilir, glikojen depoları tükenir64. Glikoliz ve mitokondriyal fonksiyon total olarak kaybolur, hücresel otoliz olur ve hücre içeriği boşalır. ATP tükenmeye devam ettik-çe sonunda kritik bir seviyeye ulaşılır ve bu aşamada miyokardda kontraktür görülmeye başlar65. ATP de-polarının boşaldığı ve nekrozun geliştiği bu kritik eşik noktayı kontraktür görünümün saptanması belirler. Beklendiği üzere kontraktür önce subendokardiyum tabakasından başlar. Hipertrofide kontraktür erken gelişirken, hipotermi uygulaması ile gecikir. Klasik inanışa göre bir kere kontraktür tamamlanırsa, ar-tık geri dönüş çok zordur. Kontraktür gelişim zamanı yüksek oranda tür bağımlıdır. Rat kalbinde kristaloid ve kan ile perfüze edilen preparatlarda bile büyük farklılıklar görülmüştür66. Tahminen insan kalbinde bu kritik noktaya erişme süresi daha uzundur.

ApopitozisApopitozis ilk kez Kerr ve ark67 tarafından nekrozdan farklı fizyolojik bir ölüm biçimi olarak tanımlanmış-

tır. Çeşitli hücre dışı olaylar veya genetik faktörlerle aktive edilen ve hücrenin kendisi tarafından prog-ramlanmış bir mekanizma aracılığıyla hücre ölümü-nü kontrol eden aktif süreç olup, hücrenin intiharı olarak da tanımlanabilir. Hücre içinde ATP’nin ciddi şekilde tükendiği durumlarda membran bütünlüğü kaybolur ve hücre ölür. Bu fenomen, reperfüzyon sırasında intraselüler kalsiyum yüklenmesi ve ROS formasyonu gelişimi ile daha da ağırlaşır68-70. Bu süreç apopitotik proteinler olan Bad ve Bax’ın sito-zolden mitokondri membranına translokasyonu ile başlatılır. Bad veya Bax proteinlerinin heterodimeri-zasyonu antiapopitotik Bcl-2 veya Bcl-xl ile beraber mitokondride lokalize olan sitokrom c’nin sitozole salınımına neden olur71-73. Sitokrom c, apopitozis ak-tive edici faktör 1 (APAF-1) ve caspase-9 ‘dan oluşan sitozolik kompleks formasyonu caspase-3’ün aktive olmasına ve poli (ADP)-ribozilating protein’in (PARP) bölünmesine neden olur. PARP bölünmesi apopito-zisin son basamağıdır ve bu DNA fragmantasyonuna neden olur74 (Şekil 2). Daha önce bahsedilen ROS ve kalsiyum artışı mitokondriyal membran potansiyeli-ni kollapsa uğratır, mitokondriyal permeabilite tran-sisyonel porlarının (MPTP) açılmasına neden olur. Bu durum geri dönmediği takdirde sitokrom c gibi mito-

Şekil 2: Kardiyomiyozitte iskemi reperfüzyon hasarı sonrası apopitozis mekanizması168

147Kalp ve Anestezi

kondriyal proteinlerin kaybına yol açar52. Apopitozi-sin son basamağı olan DNA fragmantasyonu bir kez oluştuğunda yeni proteinler sentez etme ve kendini onarma yeteneği baskılanır. Bu hücreler iskeminin ilk epizodunda yaşıyor olsalar da bir sonraki stres veya iskemi ile hızla ölürler. İzole hücrelerle yapılan ça-lışmalar göstermiştir ki, apopitotik program bu son aşamalardan çok daha önce belirlenir. Apopitozisin en erken belirtilerinden biri plazma membranının iç yüzünden hücrenin yüzeyine fosfatidilserinin trans-loke olmasıdır. Bu durum fosfotidilserine yüksek afi-nitesi olan annexin-V ile belirlenir75,76. Kardiyak myo-sitlerinin apopitozisi, DNA fragmantasyonundan çok önce plazma membranında floresan izotiyosiyanat (FITC) ile boyanan konjuge annexin-V görülmesiyle tanınabilir77-80. Apopitozisin erken belirtileri; pozitif annexin V-FITC boyaması, membranı sağlam hüc-re ölümü, azalmış hücre genişliği ve mitokondriyal kalsiyum artışıdır. İskemi reperfüzyon hasarı apo-pitozisten nekroza doğru ilerleyici bir süreç ise ve erken apopitozis dönemi gerçekten geri dönüşlü ise temel hedef bu hasarı önlemek olmalıdır. Günümüz kardiyoprotektif stratejileri özel bir basamağı hedef almaksızın selüler ve subselüler ROS formasyonunu azaltmak, oksidatif stresi azaltmak, kalbin endojen antioksidan savunma mekanizmasını arttırmak ve kalsiyum yüklenmesini önlemek üzere kurgulanmış-tır80-82.

Endotel Hücresi ve Glikokaliks HasarıMiyokard içinde iskemik endotelyal hasar ile reper-füzyon hasarını ayırt etmek çok güçtür. İskemi sıra-sında hücre şişmesi gelişir ve reperfüzyon sırasında bu daha da belirginleşir. Konstrükte edici faktör en-dotelin ve endotelyal gevşeme faktörü salınımları etkilenir. Hipoksi, anoksi ve/veya iskemi ile endo-telyal hücre aktivasyonu olur83. Aktive endotelyal hücreler, lökosit adezyon molekülleri de dahil pro-inflamatuar özellikler ortaya çıkarır. Bu arterial alana nötrofil göçü ve serbest oksijen radikallerinin salını-mı ile sonuçlanır. İntraselüler adezyon molekülleri (ICAM) upregüle olur. Endotelyal hücre selektinleri olan Selektin E ve P de inflamatuvar yanıta katıla-rak ‘’no reflow’’ fenomenine katkıda bulunur. Küçük

damar oklüzyonları ile bozulan mikrosirkülatuvar akım, membran degradasyonu ve enzim fonksiyon bozukluğu zayıf mekanik fonksiyona yol açar. Uzamış iskeminin ardından belirginleşen endotelyal hücre hasarı, basıncı ayarlanmamış, modifiye edilmemiş reperfüzyon kanı ile akım sağlandığında nekroza ka-dar giden daha ağır bir hasara ilerler84.

Starling’e göre vasküler bariyer fonksiyondan sade-ce endotel hücre dizisi sorumluydu. Ancak bugün biliniyor ki her sağlıklı vasküler endotel glikokaliks tabakası ile kaplıdır. Glikokaliks, syndecan ve glypi-can ailesinden çekirdek proteoglikanlardan oluşur. Bağlı plazma proteinleri, heparan sülfat, kondroidin sülfat, hyaluran gibi çözünmüş glikozaminglikanlar glikokalikse eklenerek ‘’endotelyal yüzey tabakası-nı’’ (EYT) oluştururlar. Bu tabaka periyodik olarak yıkılıp yeniden yapılır. Fizyolojik koşullarda kalınlığı 1 µm’dir ve yaklaşık 800 ml kan plazması bağlar. Bu durumda plazma volümü sirküle olan ve olmayan şekilde ikiye ayrılır. EYT içindeki glikokaliks onkotik basıncı arttıran, proteinleri tutan bir moleküler filtre gibi iş görmektedir. Anatomik damar duvarı ve EYT arasında protein içermeyen çok küçük bir aralık bu-lunur. EYT, kan ve doku arasındaki ilk temas yüzeyi olmasının yanında inflamasyon, koagülasyon, komp-leman gibi birçok sürecin esas oluşum yeridir. İske-mi-reperfüzyon, hipoksi-reoksijenasyon, inflamatu-ar sitokinler, proteazlar, ilaçlar gibi çeşitli hasarlayıcı patolojik durumlar EYT’de dökülmeye ve kalınlık azalmasına yol açar. EYT hasarlanması durumunda syndecan-1, heparan sülfat ve benzeri glikokaliks yapı maddelerinin kan seviyeleri artar. EYT kalınlığı azalınca lökosit adezyonu ve transendotelyal geçir-genlik artışı tetiklenir. Hipervolemide atrial natriüre-tik peptid salınımı artar ve bu durum bilinmeyen bir mekanizma ile EYT’de dökülmeye yol açar. Sekonder bariyer özelliğini kaybeden glikokaliks transendotel-yal geçirgenliği çok arttırır ve bunu interstisyel ödem takip eder85. Stres yanıt endokrin ve inflamatuvar or-jinli kombine bir olaydır. Endokrin yanıt mediyatörü temelde antidiüretik hormon, diğerleri ise renin-an-jiyotensin-aldosteron sistemi ve kortizoldür. Bun-lardan sodyum-su tutulumuna, potasyum atılımına


neden olurken, kortizol inflamatuvar yanıtı baskılar. İnflamatuar kaynaklı stres yanıt ise interlökin 1,6 ve 8, tümör nekrozis faktör, substans P, bradikinin gibi mediyatörlerle oluşur. Stresin şiddeti ile bu mediya-törlerin salınımı doğru orantılıdır. Temelde vazodila-tasyon, EYT hasarı, vasküler geçirgenlik artışı, ödem ve sıvı şifti yapma gibi etkileri vardır86.

Endotel hücresi hipotermi ile iskemik hasara karşı korunurken, reperfüzyon hasarından korunamaz. Hipotermi ancak hasarı geciktirmeyi sağlayabilir. En-dotelden salınan P-selektin-nötrofil ilişkisi İR hasarı-nın şiddetini belirleyen bir basamaktır. Yine endotel hücresinde yapılan, vasküler tonusu kontrol eden lo-kal etkili bileşikler nitrik oksit, prostasiklin ve adeno-zindir. Nitrik oksit güçlü bir düz kas gevşetici, endo-tele trombosit ve nötrofil yapışmasını inhibe edici, agregasyon ve adezyonu önleyici, L-argininden sen-tezlenen bir maddedir. Nitrik oksit sentaz (NOS) ile sentezlenir. Konstitutif (cNOS) ve uyarılabilir (iNOS) olmak üzere iki çeşidi vardır. iNOS sadece hücrenin sitokinler ve mikroorganizmalar ile uyarılmasın-dan sonra sentezlenir. L-arginin hücrede yeterince var olduğundan, NO üretiminin miktarı ve süresi ortamda bulunan NOS tipine bağlanmıştır. Ancak kardiyoplejik arrest sonrası alınan miyokard biyopsi-lerde L-arginin seviyesinin de azaldığı gösterilmiştir.Prostasiklin, NO gibi vazodilatördür ancak sadece trombosit agregasyonunu inhibe eder, adezyon üze-rine etkisizdir. Diğer bir endotel kaynaklı substrat adenozindir. Düz kas gevşetici ve vazodilatör etkisi-nin yanında, trombosit ve nötrofillerin yapışmasını inhibe eder, sempatik sinir uçlarından norepinefrin salınımını azaltarak mikrosirkülasyonu kolaylaştırır. Endotel hücresi bu koruyucu substratların yanında endotelin, lökotrien ve anjiyotensin 2 gibi bileşikler de üretir. Bu maddeler endotel hasarı ile ortaya çık-maktadır. Normalde dilatasyon yapıcı maddelerin etkileri ortamda baskın iken hipoksi ile gelişen fonk-siyon bozukluğu da konstrüktif faktörlerinin etkileri baskın hale geçer. Bu karşılıksız vazokonstrüksiyonla perfüzyon daha da güçleşir87.

İletim Hücreleri Hasarıİnsanlarda global miyokard iskemisinin erken faz-larında özelleşmiş iletim hücreleri non fonksiyonel hale gelmeye başlar. Özelleşmiş iletim hücrelerinde fonksiyonların tam geri dönüşünün myositlerden daha uzun sürdüğü düşünülmektedir. Kardiyopul-moner bypass çıkışında sık meydana gelen atriyo-ventriküler iletim bozukluğu nekrozdan çok iletim hücre stunningi olarak adlandırılabilir. Birçok has-tada hastaneden taburcu olana kadar bozukluğun düzeldiği görülmektedir88.

Miyokard İskemi Hasarı YönetimiMiyokard iskemi hasarı yönetimi, iskemik hasar sı-rasında miyokardın hipotezsel kritik eşik noktaya ulaşmasını engellemek için yapılan girişimlerdir. Bütün bunların ortak paydası miyokardın enerji depolarının hızlıca azalmasını geciktirmektir. ATP kullanım hızını azaltan durumlar ‘’güvenli iskemik aralık’’ oluştururlar89. Bu durumlar, elektromekanik aktivitenin hızla durdurulması ve hipotermi uygula-masıdır. Miyokard sıcaklığı 37°C‘den 27°C’ye düşü-rüldüğünde büyük avantaj elde edilir. Oysa 27°C’den 17°C’ye düşürmek daha az avantaj sağlar. Ancak ar-restin uzadığı durumlarda 20°C’den 4°C’ye aşamalı soğuma sağlanarak korumanın 6 saate kadar uzatıl-dığı saptanmıştır90.

Preoperatif dönemden başlayarak kalbe substrat sağlanması avantajlı görünmekle beraber kalp cerra-hisinde yaygın kullanım bulmamıştır. Operasyondan önceki 12 saat boyunca glukoz-insülin-potasyum (GIK) solüsyonu verilerek miyokardın glikojen içeriği arttırılabilir. Bu uygulama, iskemik periyod sırasında benzer solüsyonun koroner sinüsten retrograd ola-rak devamlı verilmesiyle kombine edilebilir91. Soğuk kardiyoplejiden önce hiperkalemik, substratlarla zenginleştirilmiş ılık kan ile başlangıç solüsyonu ve-rilmesinin yararlı olduğu bulunmuştur92. Etki meka-nizması tartışmalı olsa da ‘’Lidoflazin’’ gibi ilaçların avantajlı olduğu gösterilmiştir93.

İskemik önkoşullanma ve ardkoşullanma, İR pato-fizyolojisinde iyi tanımlanmış olsalar da, kalp cer-

149Kalp ve Anestezi

rahisinde genel uygulama bulmamıştır. İskemik önkoşullanma; uzun iskemi döneminden önce kısa periyotlarla kan akımının kesilmesi iken, iskemik ardkoşullanma; tam reperfüzyondan önce kısa sü-relerle reperfüzyon sağlanmasıdır. Uzak iskemik önkoşullanma ise, kol iskelet kası gibi uzak diğer or-ganların kısa süreli iskemisi ile sağlanan miyokard korunmasını tanımlar. Ön ve ardkoşullanma konusu-na daha sonra tekrar ayrıntılı olarak değinilecektir.

Miyokard Reperfüzyon HasarıNormal kan ile reperfüze olan iskemik miyokardda, hücre şişmesi, kontraksiyon band nekrozu, mito-kondride kalsiyum yüklenmesi, kreatin kinazın hızla yıkanması, subendokardiyal aşırı duyarlılık gibi kar-maşık morfolojik değişiklikler ortaya çıkar94.

İskemi reperfüzyon hasarı hakkında açık olan şudur ki, öncesinde ‘’iskemi’’ olmadan reperfüzyon hasa-rı olmaz. Açık olmayan durum ise ‘’iskemik hasar’’ olmadan reperfüzyon hasarının olup olmadığıdır95. İskeminin süresi ve iskemi sırasındaki koşulların modifikasyonu reperfüzyon hasarını sınırlayan esas durumlardır. Koroner arter hastalığına bağlı geli-şen spontan iskemi veya aortik kros klempe bağlı indüklenen iskemi gibi çeşitli derecedeki iskemi-lerden sonra reperfüzyon hasarı gelişir. Miyokard hücrelerin kontrolsüz reperfüzyona cevabı büyük oranda, iskemi sırasında hücre ölümüne giden yolda gelinen noktaya bağlıdır. Kontrolsüz reperfüzyonda ‘’Patlayıcı hücresel yanıt’’ denen kritik nokta henüz kesinlik kazanmamıştır. Geçmişte izole rat kalbinde kontraktürlerin görüldüğü zaman olarak tanımlan-mış, ancak insan kalbinde kontraktür gelişim zamanı bilinmemekle birlikte tahminen rat kalbinden daha uzun bir zaman olduğu öngörülmüştür96. Kalp cer-rahisinde global miyokard iskemisi sonrası kontrol-süz reperfüzyon başlatılırsa yanıt sadece stunning olabilir. Daha ciddi cevaplar ise aritmiler, ventriküler taşikardi, fibrilasyon gibi durumlardır. Uzun süren ve daha geniş alanı etkileyen iskemide daha sık oranda ve daha dirençli ciddi aritmiler ortaya çıkar97. Daha ciddi yanıt ise sert ve fibrile kalptir ki bu bazen ‘’sto-ne heart’’ olarak isimlenir98,99. Stone heart fenomeni

kalbin sadece bazı bölgelerini içerebilir, tipik olarak bu bölgeler sol ventrikülün baziller kısmı ve suben-dokardiyumdur. Bu fenomen, kalbin ciddi hasara uğ-radığını ve hatta kritik ‘’dönüşü olmayan nokta’’ya doğru yaklaştığını işaret eder. Tam olarak bu noktaya ulaşmış olmak şart değildir, çünkü en azından bazı şartlar sağlandığında stone heart geri dönüşlü olabi-lir. Bu ilerlemiş reperfüzyon hasarının histopatolojik özellikleri düzenli miyofibriler paternin kesintiye uğ-raması ve kontraksiyon bantları gelişimidir100.

Reperfüzyon hasarının en temel özelliği miyosit içi-ne ve özellikle mitokondri içine yoğun şekilde kalsi-yum girişi olmasıdır. Kalp kasının sertliği bu kalsiyum girişi, ödem ve kapiller bozulma dolayısıyla meyda-na gelir. Ancak kontrolsüz reperfüzyonun ilk 1-2 da-kikasında meydana gelen birçok başka olay da hasar mekanizmasında rol alır101.

İskemik miyokard alanlardan sitokinler, kardiyak subselüler orjinli kemotaktik faktörler, endotelde aktive olmuş faktörler, C5a gibi aktive kompleman fragmanları açığa çıkar. Bu süreç dolaşan nötrofilleri aktive eder ve bu da reperfüzyon hasarının başla-ması ve sürmesinde önemli rol oynar. Reperfüzyon devam ettikçe, yapılarının büyük olması ve iskemik hasarlı endotel hücrelerine yapışmalarından dolayı nötrofiller miyokard kapillerlerini tıkar. Lökositler ve özellikle nötrofiller büyük miktarda oksijen kaynaklı serbest radikaller salarlar. Aktive nötrofiller aynı za-manda endotel hasarı, vazokonstrüksiyon ve trom-bosit agregasyonu yapan araşidonik asit metabolit-lerinin salınımına da neden olur102.

Serbest oksijen radikalleri hasar oluşumunun temel öğelerinden biridir. Serbest oksijen radikalleri çift-lenmemiş elektron taşıyan moleküllerdir ve süpe-roksit (O2), hidrojen peroksit (H2O2) ve hidroksi radi-kalinden (OH) oluşur. Normalde miyokard hücreleri oksijen radikallerine çok az miktarda maruz kalırlar. Katekolamin katabolizması (monoaminoksidaz), mi-tokondri içi elektron transportu (sitokrom oksidaz), adenin nükleotid katabolizması (ksantin oksidaz), ve normal lökosit aktivitesi sonucunda oksijen radikal-leri oluşur. Normalde ve iskeminin erken fazlarında


bu az orandaki serbest oksijen radikalleri süperoksit dismutaz, katalaz, peroksidaz, gibi enzimlerle, glu-tatyon, E vitamini ve hemoglobin gibi bazı antiok-sidanlarla iyi kontrol edilirler. Miyositlerde bulunan süperoksit dismutaz enzimi, süperoksit anyonların hidrojen peroksit ve suya transformasyonunu kata-lizler103.

İskemi ile etkilenen bu hassas sistemde reperfüz-yonun başlamasıyla büyük oranda serbest oksijen radikali salınır. Süperoksit dismutazın süpürücü et-kisiyle iskemi progresif olarak azalır ve hipoksantin, ksantin gibi ATP yıkımının son ürünleri artar. Bu ka-tabolitler endoteliyal ksantin oksidaza serbest radi-kal substratları sağlayarak serbest oksijen radikal-lerinin üretimine katılırlar. İskemi sırasında ksantin dehidrogenaz, ksantin oksidaza dönüşür. Ksantin oksidaz reoksijenasyon için bir katalizördür ve iske-mi sırasında önemli oranda hipoksantin ve ksantin metabolize eder. Bu zincir reaksiyonlar sonucunda hücre membranlarındaki doymamış yağ asitlerine direkt saldıran diğer serbest radikaller ortaya çıkar. Bu reaksiyonlarda demir çok önemli rol oynar. Çün-kü nispeten zararsız süperoksit radikallerini yüksek hasara yol açan radikallere dönüştürür. Membran li-pitlerinin peroksidasyonu, membran geçirgenliğinin artması, sarkoplazmik retikulum içine kalsiyum girişi azalması ve mitokondriyal fonksiyonun değişmesi ile sonuçlanır104,105.

Endotel Hücresi ve Glikokaliks HasarıReperfüzyon hasarı miyozitlerden fazlasını etkiler. Geniş koroner arterlerdeki endotelyal hücreler iske-mi reperfüzyon hasarından az etkilenirken, koroner mikrovasküler ağın etkilenme oranı daha fazladır. İskemi ile başlayan glikokaliks dökülmesi ve endotel fonksiyon bozukluğu reperfüzyonla daha da ağırla-şır. Endotel hücresinde şişme, nötrofil aktivasyonu, trombosit adezyon-agregasyonu ve mikrovasküler obstrüksiyon görülür. Endotel hücresinin normal dilatasyonu bozulur, endotel altındaki düz kas hüc-releri direkt mediyatörlerle temas eder ve kasılır. Dolayısıyla koroner vasküler direnç progresif olarak artar. Direncin artması, yüksek gerilime sahip mi-

yokard alanları ve hücre şişmesi koroner damarları komprese eder. Bütün bunlar homojen olmayan, kontrolsüz, düzensiz kan dağılımına sebep olur ve reperfüzyon hasarını arttırır106.

“No Reflow” Fenomeniİskemi sonrası dönemde reperfüzyona rağmen mi-yokardın bazı bölgelerine kan akımı sağlanamaz. Daha önce iskemik olan bir bölgenin reperfüzyona rağmen perfüze olmaması ‘’no reflow’’ fenomeni olarak adlandırılır. Başlıca nedeni hipoksik endotel aktivasyonudur. Aktive olmuş inflamatuvar süreç sonucunda zaten diğer hücrelere göre daha büyük olan nötrofillerin vasküler adezyonu, endotel hüc-resi bazal membranlarının proteolitik hasara uğ-raması, hücre şişmesi, hücresel yıkım ürünlerinin oluşturduğu atıklar gibi birçok durum mikrovasküler tıkanıklıktan sorumludur107.

Miyokard ReperfüzyonHasarı YönetimiReperfüzyon hasarını yönetmenin başlıca amaçları; kardiyopulmoner bypass sonrası dönemde dirençli stunning’i azaltmak, geri dönüşü hasarlanmış kalbin geri dönüşünü sağlamak ve miyositleri resüsite ede-rek nekroza gitmesini önlemektir. Follette ve ark. ile Buckberg ve ark.108,109 bunun için izlenecek yolları ve kontrollü reperfüzyonun avantajlarını şöyle sırala-mıştır:

1- Reperfüzyonun ilk 3-5 dakikasında elektro-mekanik sessizliği sürdürerek daha hızlı miyo-kard enerji depolanmasına izin vermek, bölgesel heterojeniteyi, tam geri dönüş sağlanana kadar enerji harcanımını ve kalsiyumun intraselüler akümülasyonunu azaltmak

2- Başlangıç reperfüzatının pH’sını geniş tampon kapasitesi sağlayacak şekilde ayarlayarak morfo-lojik, biyokimyasal ve fonksiyonel iyileşmeyi des-teklemek

3- Serbest oksijen radikal hasarını zayıflatmak

4- Başlangıç reperfüzatındaki iyonize kalsiyumu azaltarak hücre içinde kalsiyum birikimini azalt-mak

151Kalp ve Anestezi

5- Miyokardın enerji depolaması için substrat sağlamayı kolaylaştırmak

6- Reperfüzyonun ilk 60-120 saniyesinde 30 mmHg gibi düşük bir perfüzyon basıncı sürdüre-rek endotel hücresi ve glikokaliks hasarını azalt-mak, reaktif hiperemi sırasında düşük basınç ve yeterli volümle akımın dağılımını sağlamak

7- Reperfüzatın uniform dağılımını sağlamak için devamlı akımın sürdürülmesini teşvik etmek

8- Miyosit ve endotel hücresi fonksiyonu tam olarak geri dönene kadar reperfüzyon basıncını devamlı kontrol etmek

Miyokard Koruma MekanizmalarıÖnkoşullanmave Uzak İskemik Önkoşullanmaİskemik önkoşullanma bir adaptif biyolojik fenomen-dir. Önceden kısa iskemi reperfüzyon epizodlarına maruz kalan kalp, uzun iskemiye daha toleranslı hale gelir. İlk kez Murray ve ark9 tarafından ‘’klasik’’ veya ‘’erken faz önkoşullanma’’ olarak tanımlanmıştır. İs-kemiye toleransın artması infarkt boyutunu, apopi-tozisi ve reperfüzyon ilişkili aritmiyi küçültür. Bütün hayvan türlerinin iskemik önkoşullanma periyodu

sonrasında 1-2 saat kadar iskemiye toleransı sür-dürdüğü gösterilmiştir110. İskemi süresi 3 saati geç-tiğinde ise bu durum etkisiz hale gelmektedir111. Bu koruma mekanizması, uzamış iskemiyi zamanında olan bir reperfüzyon takip ederse geçerli görünmek-tedir112. Önkoşullanmanın akut faz koruması kaybol-duktan sonra ikinci faz koruma 24 saat sonra ortaya çıkar ve 72 saate kadar devam eder. Bu durum ‘’ko-rumanın ikinci penceresi’’, ‘’geç faz önkoşullanma’’ veya ‘’gecikmiş önkoşullanma’’ olarak adlandırılabi-lir (Şekil 3). Sadece infarkta karşı koruma sağlayan klasik önkoşullanmanın aksine geç faz koruma hem infarkta hem de stunning’e karşı korur113. İskemi re-perfüzyon hasarının oluşum mekanizması anlaşıldık-ça önleme ve güçlü yeni tedavi seçenekleri de daha etkili olacaktır. Bu konudaki ilk hipotezlerden birinde kardiyomiyozitte bulunan adenozin A1 ve/veya A3 reseptörünün stimülasyonu akut iskemik önkoşul-lanmanın başlıca mediyatörü olarak tanımlanır110-114. Sonraki çalışmalarda ise adenozine ek olarak birçok guanin nükleotidi bağlayan protein ve eş reseptör-lerinin (bradikinin, endotelin, α1 adrenerjik, mus-karinik, anjiyotensin II ve delta opioid reseptörleri) aktive olduklarında iskemik önkoşullanmanın infarkt azaltıcı etkisini taklit edebildiği gösterilmiştir115,116.

Şekil 3: Akut ve geç faz önkoşullanma mekanizması168


Dışardan geçici süre bir ajan uygulayarak iskemik ön-koşullanmayı taklit etmeye ‘’farmakolojik önkoşul-lanma’’ denir. Bu fenomen için hangi reseptörlerin en önemli olduğu açığa çıkmamıştır ancak iskemik önkoşullanma tetikleyicisinin tirozin kinaz, prote-in kinaz C izoformları, mitojen aktive edici protein kinaz gibi belli bazı enzimler olduğu düşünülmek-tedir115,116. Perkütan kardiyak girişimler öncesinde verilen adenozin, bradikinin, nikorandil gibi ajanlar da farmakolojik önkoşullanmayı tetiklemekte, aksi-ne aminofilin, glibenklamid ve naloksonun iskemik önkoşullanmanın olumlu etkisini bozduğu düşünül-mektedir117-124. Koruma mekanizmasındaki aktüel etkileyicinin ne olduğu henüz bilinmese de, önemli kanıtlar miyozit mitokondrisinin anahtar rol oynadı-ğı yönündedir. Erken önkoşullanma ve geç faz önko-şullanma aynı sinyal mekanizmasını paylaşır. Ancak bu iki fenomen arasındaki temel fark geç fazda pro-tein sentezi gereksinimidir125. Geç faz önkoşullanma çeşitli proteinlerin (ısı-şok proteinleri, iNOS, COX-2, manganez süperoksit dismutaz) upregülasyonu ile beraberdir. Ancak, uyarana özel yanıt ve tür farklılı-ğına bağlı nedenlerden dolayı bu dönemde upregüle olan özel proteinlerle ilgili kafa karıştırıcı sonuçlar da vardır. İskemik önkoşullanma mekanizmasında mi-tokondriyal potasyum kanallarının (mit-K-ATP) da rol oynadığı düşünülmektedir. Bu kanalların açılmasıyla açığa çıkan ROS, koruyucu sinyal yollarındaki kinaz-ları aktive etmektedir. İskemi sırasında ROS, mito-kondriyal permeabilite transizyon poru’nun (mPTP) aktivasyonunu tetikleyip, mitokondriyal depolariza-yona yol açıp, reperfüzyon sırasında hücre ölümüne neden olmaktadır. Önkoşullanma sırasında ROS artı-şı ile birlikte antioksidan seviyesinde de artış olmak-ta, K kanal açıcıları verilince ROS parçalanması bloke olmakta ve hücreler korunmaktadır. P-1075, mit-K-ATP kanalı üzerinde önemli etkiye sahiptir ve tavşan kalbinde infarkt boyutunu küçülterek kalp koruyucu etkisinin olduğundan bahsedilmektedir126.

Uzak iskemik önkoşullanma ‘’interorgan önkoşullan-ma’’ olarak da adlandırılır127. Renal, mezenterik ve iskelet kası arterleri gibi kalbe uzak arterlerin kısa oklüzyonlarının koruma sağladığı128-131 ve bu şekilde-

ki kardiyak korunmanın humoral ve/veya nörolojik mekanizmalarla indüklendiği gösterilmiştir. Etkisi hekzametonyum tarafından inhibe edilen adeno-zinin uzak iskemik önkoşullanmanın mediyatörü olduğu düşünülmektedir. Ancak adenozin vasküler endotel ve eritositlerde hızla metabolize olduğun-dan, etkinin humoral mekanizmalarla olma olasılığı azalır. Önkoşullanma, interstisyel adenozin seviyele-rinde artışa yol açmaz ancak olumlu etki hekzame-tonyumla bloke olur125. Alternatif olarak kalsitonin gen related peptid (CGRP) humoral mekanizmayla uzak iskemik önkoşullanma yapar ve bu da nörolojik bir mekanizma değildir132.

ArdkoşullanmaReperfüzyonun başlangıcında kısa koroner oklüz-yonlar yapılarak perfüzyon sağlandığında tıpkı is-kemik önkoşullanmaya benzer sonuçlar elde edilir. Buna iskemik ardkoşullanma denir. Nispeten yeni tanımlandığı için mekanizması ile ilgili veya kardiyo-miyozit üzerine direkt etkisinin olup olmadığına dair çok az bilgi vardır. Ancak adenozin A2a reseptörü-nün etkide rol oynadığı ve önkoşullanma mekaniz-masıyla aynı yolakları kullandığı düşünülmektedir133. Kanıtlar koşullara bağlıdır. Yani miyokard infarktüsü geçiren hasta eğer öncesinde angina deneyimi yaşa-mışsa daha iyi prognoza ve daha yüksek uzun dönem sağkalıma sahip görünmektedir. Ardkoşullanma için bugüne kadar öne sürülen mekanizmalar; internal mitokondriyal membrandaki kalsiyum etkili mP-TP’nun açılmasının geciktirilmesi, RISK (reperfusion injury salvage kinase pathway) yolunun özellikle de PI3K-Akt (phosphatidylinositol 3-kinase pathway) yolu ve guanilil siklaz aktivasyonu, protein kinaz B, protein kinaz C, mitokondriyal ATP bağımlı potas-yum kanalları, mitokondrinin peroksit üretiminin önlenmesi, glutatyon azalmasının önlenmesi, ROS üretimi ve hücre içi kalsiyum birikiminin inhibisyo-nu, K-ATP kanal aktivasyonu, apopitotik-nekrotik-o-tofajik kardiyomiyozitik hücre ölümünün önlenmesi-dir. Bu mekanizmalar yoluyla olumlu ardkoşullanma etkisi ortaya çıkıyor dense de, her iki koşullanmanın da mekanizması henüz kesinlik kazanmamıştır134-143.

153Kalp ve Anestezi

Basınçİskemi sonrası koroner vasküler endotel hücresi yüksek reperfüzyon basıncı ile kolayca hasarlanabi-lir hale gelir, ancak nazik yapılan bir reperfüzyon ile hasar hızla geri döndürülebilir. Klinik kalp cerrahisin-de tedbirli yaklaşım reperfüzyonun ilk 60-120 sani-yesinde reperfüzyon basıncını 30 mmHg civarında tutmaktır144. Bazı deneysel çalışmalar bu basıncın 50 mmHg’nın üstünde olmaması gerektiğini söylerken, bazıları da 100 mmHg’ya kadar tolere edilebileceğini öne sürmüştür. Bu ciddi fark deneysel çalışmalarda kullanılan tür farklılığından kaynaklanıyor olabilir145. Kirklin kliniği UAB hastanesinin stunning klinik de-neyimlerine göre, reperfüzyonun ilk 60-120 saniye-sinde basıncın 50-75 mmHg arasında tutulması veya hastanın preoperatif diyastolik basıncının seviyesin-de veya altında sürdürülmesi etkin ve güvenilirdir146.

Akım ve DirençReperfüzyonun başlangıcında koroner direnç çok düşüktür. Nedeni reaktif hiperemi ve adenozin ile birlikte laktik asit gibi iskemik dönemde salınan va-zoaktif substansların yaptığı vazodilatasyondur. Bu nedenle düşük reperfüzyon basınçlarında bile kan akımı başlangıçta yüksektir, ancak bunu izleyen daki-kalar içinde akım düşmeye başlar. Reperfüzyon akı-mı genelde 150 ml/dk’dır (yaklaşık 100 ml/dk/m2). Bu yaklaşık 100 gr kalp kası başına 40 ml/dk’dır. Bu değer normalin yarısı kadar olsa da, bu koşullardaki çalışmayan boş kalp için yeterli görünmektedir147.

SıcaklıkReperfüzyon hatlarının ısı değiştirici mekanizma-sının karakteristiği nedeniyle başlangıçta reperfü-zatın sıcaklığı 35°C civarındadır. İki üç dakika sonra 37°C’ye yükselir. Normal sıcaklığa doğru dereceli artış bir avantajdır, çünkü normotermide enzim sis-temi daha iyi çalışır.

İyileşme SüresiDüzelme yani geri dönüşüm kontrollü reperfüzyo-nun hiperkalemik fazının sonunda tamamlanmaz. Çünkü iskemiden sonra hücresel iyileşme tam değil-

dir ve miyokard perfüzyonun nonhomojen dağılımı devam eder. Kalp sinüs ritminde ve güçlü şekilde kasılana kadar yeterli aortik kök basıncı ile kontrol-lü normokalemik reperfüzyon devam etmelidir. Bu aşamaya reperfüzyonun başlamasından yaklaşık 10-20 dakika sonra ulaşılır. Bu süre zarfında normal vas-küler direnç, miyokardın oksijen tüketimi, laktat se-viyesi ve ventrikül fonksiyonu ancak normale döner. ATP seviyeleri tam normale dönmemesine rağmen bu aşamada kalp yeterli koroner perfüzyon basıncı-nı sağlar. Böylece kontrollü aortik kök reperfüzyonu sona erer ve aortik kros klemp kaldırılır. Bu reperfüz-yonun adına ‘’hot shot’’ denir148. Pratikte aort klem-pi ile kontrollü reperfüzyon çok şart değildir. Pompa akımı tarafından desteklenen reperfüzyon farmako-lojik manüplasyonla beraber yeterli olabilir.

Serbest Oksijen Radikali SüpürücüleriKsantin oksidaz inhibitörü allopurinol’ün, reperfüz-yonun hemen öncesinde verildiğinde hasarı azalttığı söylenmektedir. Desferoksamin’in hasarlayıcı mad-de olan demiri bağlayarak iş gördüğü, süperoksit dismutaz ve katalaz’ın da serbest oksijen radikalleri-ni süpürerek hasarı azalttığı düşünülmektedir149. An-cak reperfüzat olarak kan kullanmak bu maddelerin eklenmesine gerek kalmadan doğal olarak serbest radikallerin süpürülmesini sağlar.

Adenozin, Glutamat, AspartatAdenozinin preiskemik uygulamasının, iskeminin indüklediği ATP tükenmesini yavaşlattığı, iskemik kontraktür başlamasını yavaşlattığı, stunning’i zayıf-lattığı, postiskemik enerji metabolizmasını iyileştir-diği, infarkt büyüklüğünü azalttığı yönünde önemli klinik ve deneysel kanıtlar mevcuttur150. Kısa süreli adenozin infüzyonu veya belli bazı adenozin resep-tör agonistlerinin uygulaması tıpkı iskemik önkoşul-lanma gibi infarkt büyüklüğünü azaltır. Adenozin reseptör antagonistlerinin iskemik önkoşullanma-yı bloke ettiği hakkında ise kafa karıştırıcı sonuçlar mevcuttur. Bu karışık sonuçlar sunan çalışmalar iyi analiz edildiğinde ‘’adenozin önkoşullanması’’ ve ‘’adenozin öntedavisi’’ kavramlarının ayrılması ge-

rektiği fark edilir. Eskiden iskemiden önce kısa süre adenozin infüzyonu yapılıyordu (‘’adenozin önko-şullanması’’), sonraları ise iskemi başlayana kadar devamlı infüzyon yapılmaya başlandı (‘’adenozin ön-tedavisi’’). Bunun nedeni, adenozin ön tedavisinin stunning’i zayıflatırken, önkoşullanmanın böyle bir etkisinin olmadığının gösterilmesidir151,152. Bu olum-lu etki adenozinin miyozit üzerindeki direkt etkisine bağlanmış, iskemik-hipoksik izole miyozit preparat-larında adenozin seviyesinin düştüğü gözlenmiş ve bütün bunlar nedeniyle adenozinin kalp miyozitini çevreleyen interstisyel dokuya ulaşacak dozda infü-ze edilmesi gerektiği ortaya çıkmıştır153,154. Genetik, biyokimyasal ve farmakolojik çalışmalar en az 4 tane sarkolemmal adenozin subtipi tanımlamıştır: A1, A2a, A2b, A3 reseptör subtipleri. Bunlar, çeşitli gu-anin nükleotid bağlayan proteinler (G0, Giα2, Giα3, Gq, Gs) ile doku ve reseptör subtipine göre eşleşir-ler. Bugünkü kanıtlara göre insan kalbinde 2 veya 3 reseptör bulunmaktadır. Radioligand bağlayan ça-lışmalar memeli miyokardında A1 ve A2a adenozin reseptörlerini göstermişlerdir ve hala birçok çalışma bunların görevlerini araştırmaktadır155. Sonuç olarak klinik ve preklinik kanıtlar adenozinin kardiyopro-tektif etkilerinin olduğunu işaret etmektedir. An-cak yüksek dozları önemli derecede hipotansiyona neden olduğundan klinik kullanımı bir şekilde kısıt-lanmaktadır. Hipotansiyon kardiyopulmoner bypass sırasında kolayca yönetilebilir olmasına rağmen periferik vazodilatasyon olmaksızın koruma sağla-mak için daha selektif A1 reseptör agonisti kullanı-mı tercih sebebidir. Böyle bir ajanı cerrahiden önce vermek postoperatif stunning ve infarkt ihtimalini azaltacaktır.

Reperfüzata L-glutamat ve aspartat aminoasitleri ilave edilince olumlu metabolik ve fonksiyonel iyi-leşme sağlandığı Rosenkranz ve ark. ile Lazar ve ark. tarafından gösterilmiştir156,157.

Hidrojen İyonu veSodyum-Hidrojen Değiştirici ProteinSodyum hidrojen değiştiricisi (NHE) membran pro-teinleri ailesinin bir üyesidir. Transmembran sod-

yum ve kalsiyum gradienti ve membran potansiyeli ile sodyum-hidrojen değişimi sağlanır. Değiştirici protein üzerindeki sensör bölgesi ile hidrojen iyonu etkileşimi sayesinde hücre içi pH ve gradient regüle edilir. Bugüne kadar 9 adet NHE izoformu tanımlan-mıştır. NHE’nin normal eksitasyon-kontraksiyon bağ-lantısında rol oynadığı bilinmekle beraber aslında daha birçok patofizyolojik durumda görev yaptığına dair giderek artan kanıtlar mevcuttur158,159. Bunlar aritmi, stunning, apopitozis, nekroz, akut miyokard iskemi-reperfüzyon hasarı, postinfarkt ventrikül re-modelling ve kalp yetmezliği gibi durumlardır. Hasa-rın en önemli nedenlerinden biri kalsiyum artışıdır. Normalde NHE miyozitteki kalsiyum regülasyonun-da çok önemli rol oynar. Dışardaki sodyum, konsant-rasyon gradiyentine göre içeri girerken, hidrojen dı-şarı çıkar. Sodyum-kalsiyum değiştiricisi normal Na gradientini kullanarak kalsiyumu hücre dışına çıkarır, bu sayede hücre içinde kalsiyum dengesi sağlanır. Ancak iskemi durumunda Na-K-ATPaz pompasının azalmış aktivitesi yüzünden hücre içi sodyum artar, anaerobik glikoliz yüzünden hidrojen de artar. Re-perfüzyonun başlangıcı sırasında NHE, intraselüler pH’yı restore etmek için hızla girişimde bulunur. Bu durum hücre içinde önce sodyumun sonra kalsiyu-mun aşırı artışına sebep olur. Sonuçta hücrede art-mış sodyum nedeni ile NHE ters yönde hareket eder. Bu hareket hücre içinde kalsiyum artışına ve buna bağlı olarak çeşitli enzim sistemlerinin ve sinyal yol-larının aktivasyonuna neden olur. Sürecin sonunda ise hücre kontraktürü, membran rüptürü, gap junc-tion fonksiyon bozukluğu ile hücre ölümü meydana gelir160,161. EXPEDITION çalışması NHE1 inhibitörü ‘’Cariporide’’ kullanımının miyokard iskemi-reper-füzyon hasarını azalttığını ancak toksisite riski yü-zünden yarar/zarar oranının iyi değerlendirilmesi gerektiğini önerir162.

Nitrik OksitKalbin iskemiye toleransında nitrik oksit (NO) mole-külünün önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Fakat nitrik oksitin kısa yarı ömürlü olması, çoklu redox durumlarında bulunabilmesi, NOS izoformlarının


subselüler bölümlere ayrılması ve etkisinin çoklu hedeflerinin bulunması gibi durumlar bir araya gel-diğinde bu molekülün iskemi-reperfüzyon hasarı modülasyonunda oynadığı spesifik rolün belirlen-mesi zor olmaktadır. Bu durum NO ve ilişkili reaktif nitrojen türlerinin bir yandan hasarı arttırırken, bir yandan nasıl kardiyak koruyucu etkili olduğunu bir parça anlamaya yarar163,164. Çalışmaların çoğu invivo preparatlar kullanır ve NO verilmesinin infarkt ala-nını küçülttüğünü söyler. Yine bazı çalışmalar reper-füzyon sırasında NOS inhibitörü infüzyonunun iske-mi-reperfüzyon hasarını arttırdığını rapor etmiştir. Bu çalışmalara göre NO, koroner kan akımını düzen-ler, endotele nötrofil yapışmasını azaltır ve trombo-sit agregasyonunu azaltır. Oksidatif stres altındaki hücrelerde reperfüzyon sırasında düşük doz ve sabit

155Kalp ve Anestezi

şekilde NO’ya maruziyet, süperoksit serbest radika-lini temizleyebilir165-166.

PotasyumHiperkalemik reperfüzyon, iskemik kontraktür ve myosite kalsiyum doluşu olmuş olsa bile ATP’nin hız-la replase olmasına izin verir, fonksiyonel iyileşmeyi geliştirir. Ayrıca daha iyi miyokard kan akımı sağlar. Böylece eğer kontrollü reperfüzyon tercih edilirse başlangıç reperfüzatı yeterli potasyum içermelidir. Bu sayede en az 2-3 dakika (tercihan 5-10 dakika) daha elektromekanik sessizlik devam edebilir. Bu-nun için yeterli ideal potasyum miktarı 12 mmol/L olarak klinik randomize çalışmalarda doğrulanmış-tır148,167.

Kaynaklar1. Swan H, Zeavın I, Blount Sg Jr, Virtue RW. Surgery by direct vision in the open heart during hypothermia.J Am Med Assoc 1953: 21;153:1081-1085

2. Melrose DG, Dreyer B, Bentall HH, Baker JB. Elective cardiac arrest.Lancet 1955:2;269:21-22

3. Lillehei CW, Dewall Ra, Gott Vl, Varco Rl.The direct vision cor-rection of calcific aortic stenosis by means of a pump-oxyge-nator and retrograde coronary sinus perfusion.Dis Chest 1956; 30:123-132

4. Williams JF, Morrow AG, Braunwald E. The incidence and ma-nagement of “medical” complications following cardiac opera-tions. Circulation 1965; 32:608-619

5. Rosky LP, Rodman T. Medical aspects of open-heart surgery.N Engl J Med 1966; 14;274:833-840

6. Taber RE, Morales AR, Fine G. Myocardial necrosis and the postoperative low-cardiac-output syndrome. Ann Thorac Surg 1967;4:12

7. Najafi H, Henson D, Dye WS, Javid H, Hunter JA, Callaghan R, Eisenstein R, Julian OC. Left ventricular hemorrhagic necrosis. Ann Thorac Surg 1969; 7:550-561

8. Hultgren HN, Miyagawa M, Buch W, Angell WW. Ischemic myocardial injury during cardiopulmonary bypass surgery. Am Heart J 1973; 85:167-176

9. Murray CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with is-chemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986; 74:1124-1136

10. Schaper J, Scheld HH, Schmidt U, Hehrlein F. Ultrastructural study comparing the efficacy of five different methods of intra-operative myocardial protection in the human heart. J Thorac Cardiovasc Surg 1986;92:47-55

11. Bladergroen MR, Takei H, Christopher TD, Cummings RG, Blanchard SM, Lowe JE. Accelerated transmural gradients of energy compound metabolism resulting from left ventricular hypertrophy. J Thorac Cardiovasc Surg 1990;100:506-516

12. Batist G, Mersereau W, Malashenko BA, Chiu RC. Respon-se to ischemia-reperfusion injury in hypertrophic heart, role of free-radical metabolic pathways. Circulation 1989;80:10-13

13. Acar C, Partington MT, Buckberg GD. Studies of controlled reperfusion after ischemia. xvııı. reperfusion conditions: atte-nuation of the regional ischemic effect by temporary total ven-ted bypass before controlled reperfusion.J Thorac Cardiovasc Surg 1990;100:737-744

14. Atkinson DF. The Control Of Citrate Synthesis And Break-down. In: Lowenstein Jm,Ed. Citric Acid Cycle, Control And Com-partmentation.Newyork: Marcel Dekker, 1967,137

15. Julia P, Kofsky ER, Buckberg GD, Young HH, Bugyi HI. Stu-dies of myocardial protection in the immature heart. models of ischemic and hypoxic/ischemic injury in the immature puppy heart.J Thorac Cardiovasc Surg 1991;101:14-22


16. Archie JP Jr. Determinants of regional intramyocardial pres-sure.J Surg Res 1973;14:338-346

17. Steed D, Follette D, Foglia R, Buckberg G. Unavoidable su-bendo-cardial underperfusion during bypass, especially in in-fants (abstract). Circulation 1977; 56:248-250

18. Jennings RB, Sommers HM, Herdson PB, Kaltenbach JP. Isc-hemic injury of myocardium.Ann N Y Acad Sci 1969; 31;156:61-78

19. Jennings RB, Sommers HM, Smyth GA, Flack HA, Lınn H. Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of a coro-nary artery in the dog. Arch Pathol 1960;70:68-78

20. Beyersdorf F, Allen BS, Buckberg GD, Acar C, Okamoto F, Sjöstrand F, Young HH, Bugyi HI. Studies on prolonged acute re-gional ischemia. I. evidence for preserved cellular viability after 6 hours of coronary occlusion.J Thorac Cardiovasc Surg 1989; 98:112-126

21. Brazier J, Hottenrott C, Buckberg G. Noncoronary collateral myocardial blood flow. Ann Thorac Surg 1975;19:426-435

22. Ellis SG, Henschke CI, Sandor T, Wynne J, Braunwald E, Klo-ner RA. Time course of functional and biochemical recovery of myocardium salvaged by reperfusion.J Am Coll Cardiol 1983;1: 1047-1055

23. Braunwald E.The stunned myocardium: newer insights into mechanisms and clinical implications.J Thorac Cardiovasc Surg 1990;100:310-311

24. Braunwald E, Kloner RA. The stunned myocardium: prolon-ged, postischemic ventricular dysfunction. Circulation 1982;66: 1146-1149

25. Bavaria JE, Furukawa S, Kreiner G, Ratcliffe MB, Streicher J, Bogen DK, Edmunds LH Jr. Myocardial oxygen utilization after reversible global ischemia.J Thorac Cardiovasc Surg 1990;100: 210-220

26. Ellis SG, Wynne J, Braunwald E, Henschke CI, Sandor T, Klo-ner RA. Response of reperfusion-salvaged, stunned myocardi-um to inotropic stimulation.Am Heart J 1984;107:13-19

27. Bolli R, Patel BS, Hartley CJ, Thornby JI, Jeroudi MO, Roberts R. Nonuniform transmural recovery of contractile function in stunned myocardium. Am J Physiol 1989;257:H375-385

28. Bolli R, Marbán E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning. Physiol Rev 1999;79:609-634

29. Piper HM, García-Dorado D. Prime causes of rapid car-diomyocyte death during reperfusion. Ann Thorac Surg 1999;68:1913-1919

30. Beckman JS, Koppenol WH. Nitric oxide, superoxide, and pe-roxynitrite: the good, the bad, and ugly. Am J Physiol 1996;271: C1424-1437

31. Dröge W. Free radicals in the physiological control of cell function.Physiol Rev 2002;82:47-95

32. Mallet Rt, Bunger R. Energetic modulation of cardiac inot-ropism and sarcoplasmic reticular Ca2 uptake. Biochim Biophys Acta 1994; 1224:22-32

33. Lemasters JJ, Bond JM, Chacon E, Harper IS, Kaplan SH, Ohata H, Trollinger DR, Herman B, Cascio WE. The Ph paradox in ischemia-reperfusion injury to cardiac myocytes. Exs 1996; 76:99-114

34. Eigel BN, Hadley RW. Antisense inhibition of Na/Ca2 exchan-ge during anoxia-reoxygenation in ventricular myocytes. Am J Physiol 2001; 281:H2184-2190

35. Verbunt RJ, Van Der Laarse A. Glutathione metabolism in nonischemic and postischemic rat hearts in response to an exogenous prooxidant. Mol Cell Biochem 1997;167:127-134

36. Vaage J, Antonelli M, Bufi M, Irtun O, DeBlasi RA, Corbucci GG, Gasparetto A, Semb AG. Exogenous reactive oxygen species deplete the isolated rat heart of antioxidants. Free Radic Biol Med 1997; 22:85-92

37. Palace V, Kumar D, Hill Mf, Khaper N, Singal PK. Regional differences in nonenzymatic antioxidants in the heart under control and oxidative stress conditions. J Mol Cell Cardiol 1999; 31:193-202

38. Sharikabad MN, Hagelin EM, Hagberg IA, Lyberg T, Brørs O. Effect of calcium on reactive oxygen species in isolated rat cardi-omyocytes during hypoxia and reoxygenation. J Mol Cell Cardiol 2000; 32:441-452

39. Xia Y, Tsai Al, Berka V, Zweier JL. Superoxide generation from endothelial nitric-oxide synthase: a Ca2_/calmodulin-depen-dent and tetrahydrobiopterin regulatory process. J Biol Chem 1998;273:25804-25808

40. Gao Wd, Atar D, Backx Ph, Marban E. Relationship between intracellular calcium and contractile force in stunned myocardi-um:direct evidence for decreased myofilament Ca2+ responsi-veness and altered diastolic function in intact ventricular musc-le. Circ Res 1995; 76:1036-1048

41. Vásquez-Vivar J, Kalyanaraman B, Martásek P, Hogg N, Mas-ters BS, Karoui H, Tordo P, Pritchard KA Jr. Superoxide generati-on by endothelial nitric oxide synthase: the influence of cofac-tors. Proc Nat Acad Sci Usa 1998; 95:9220-9225

157Kalp ve Anestezi

42. Kositprapa C, Zhang B, Berger S, Canty JM Jr, Lee TC. Cal-pain-Mediated proteolytic cleavage of troponin ı induced by hypoxia or metabolic inhibition in cultured neonatal cardiom-yocytes. Mol Cell Biochem 2000; 214:47-55

43. Matsumura Y, Saeki E, Otsu K, Morita T, Takeda H, Kuzuya T, Hori M, Kusuoka H. Intracellular calcium level required for calpain activation in a single myocardial cell. J Mol Cell Cardiol 2001; 33:1133-1142

44. Urthaler F, Wolkowicz Pe, Digerness Sb, Harris KD, Walker AA. Mdl-28170, A membrane-permeant calpain inhibitor, atte-nuates stunning and pkc epsilon proteolysis in reperfused ferret hearts. Cardiovasc Res 1997; 35:60-67

45. Tsuji T, Ohga Y, Yoshikawa Y, Sakata S, Abe T, Tabayashi N, Ko-bayashi S, Kohzuki H, Yoshida KI, Suga H, Kitamura S, Taniguchi S, Takaki M. Rat cardiac contractile dysfunction induced by Ca2 overload: possible link to the proteolysis of alpha-fodrin. Am J Physiol 2001; 281:H1286-1294

46. Li Q, Bolli R, Qiu Y, Tang XL, Murphree SS, French BA. Gene therapy with extracellular superoxide dismutase attenuates myocardial stunning in conscious rabbits. Circulation 1998; 98:1438-1448

47. Sun JZ, Tang Xl, Park Sw,Qiu Y, Turrens JF, Bolli R. Evidence for an essential role of reactive oxygen species in the genesis of late preconditioning against myocardial stunning in conscious pigs. J Clin Invest 1996;97:562-576

48. Xu KY, Zweier Jl, Becker LC. Hydroxyl radical inhibits sarcop-lasmic reticulum Ca(2_)ATPase function by direct attack on the atp binding site. Circ Res 1997; 80:76-81

49. Sulakhe PV, Vo XT, Phan TD, Morris TE. Phosphorylation of inhibitory subunit of troponin and phospholamban in rat cardi-omyocytes: modulation by exposure of cardiomyocytes to hyd-roxyl radicals and sulfhydryl group reagents. Mol Cell Biochem 1997; 175:98-107

50. Kawakami M, Okabe E. Superoxide anion radical–triggered Ca2 release from cardiac sarcoplasmic reticulum through rya-nodine receptor Ca2 channel. Mol Pharmacol 1998; 53:497-503

51. Miller WP, Mcdonald KS, Moss Rl. Onset of reduced Ca2 sen-sitivity of tension during stunning in porcine myocardium. J Mol Cell Cardiol 1996; 28:689-697

52. Josephson Ra, Silverman HS, Lakatta EG, Stern MD, Zweier JL. Study of the mechanisms of hydrogen peroxide and hydroxyl free radicalinduced cellular injury and calcium overload in car-diac myocytes. J Biol Chem 1991; 266:2354-2361

53. Thomas GP, Sims SM, Cook MA, Karmazyn M. Hydrogen pe-roxideinduced stimulation of l-type calcium current in guinea pig ventricular myocytes and its inhibition by adenosine a1 re-ceptor activation. J Pharmacol Exp Ther 1998; 286:1208-1214

54. Halestrap AP, Kerr PM, Javadov S, Woodfield KY. Elucidating the molecular mechanism of the permeability transition pore and its role in reperfusion injury of the heart. Biochim Biophys Acta 1998;1366:79-94

55. Delcamp TJ, Dales C, Ralenkotter L, Cole PS, Hadley RW. Int-ramitochondrial [Ca2_] and membrane potential in ventricular myocytes exposed to anoxia-reoxygenation. Am J Physiol 1998; 275:H484-494

56. Miyata H, Lakatta EG, Stern MD, Silverman HS. Relation of mitochondrial and cytosolic free calcium to cardiac myocyte re-covery after exposure to anoxia. Circ Res 1992; 71:605-613

57. Tanaka M, Richard VJ, Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Superoxide dismutase plus catalase therapy delays neither cell death nor the loss of the ttc reaction in experimental myocardi-al infarction in dogs. J Mol Cell Cardiol 1993; 25:367-378

58. Rahimtoola SH, Griffith GC. The hibernatig myocardium Am Heart J 1989; 117-211

59. Braunwald E. Myocardial reperfusion, limitation of infar-ct size, reduction of left ventricular dysfunction, and impro-ved survival. should the paradigm be expanded? Circulation 1989;79:441-444

60. Cobbe Sm, Poole-Wilson Pa. The time of onset and se-verity of acidosis in myocardial ischaemia.J Mol Cell Cardiol 1980;12:745-760

61. Garlick Pb, Radda Gk, Seeley Pj. Studies of acidosis in the ischaemic heart by phosphorus nuclear magnetic resonance. Biochem J 1979; 15;184:547-554

62. Leaf A. Maintenance of concentration gradients and regula-tion of cell volume.Ann N Y Acad Sci 1959; 6;72:396-404

63. Harper IS, Lochner A. Sarcolemmal integrity during ischae-mia and reperfusion of the isolated rat heart.Basic Res Cardiol 1989;84:208-226

64. Moulder PV, Blackstone EH, Eckner FA, Lev M. Pressu-re-derivative loop for left ventricular resuscitation.Arch Surg 1968;96:323-327

65. Gott Vl, Dutton RC, Young WP. Myocardial rigor mor-tis as an indicator of cardiac metabolic function.Surg Forum 1962;13:172-174


66. Allen DG, Orchard CH. Myocardial contractile function du-ring ischemia and hypoxia.Circ Res 1987;60:153-168

67. Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: A basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972 26:239-257

68. Watanabe BI, Premaratne S, Limm W, Mugiishi MM, McNa-mara JJ. High- and low-dose superoxide dismutase plus catalase does not reduce myocardial infarct size in a subhuman primate model. Am Heart J 1993;126:840-846

69. Gottlieb RA, Burleson KO, Kloner RA, Babior BM, Engler RL. Reperfusion injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes. J Clin Invest 1994; 94:1621-1628

70. Maulik N, Yoshida T, Das DK. Oxidative stress developed du-ring the reperfusion of ischemic myocardium induces apopto-sis. Free Radic Biol Med 1998; 24:869-875

71. Freude B, Masters TN, Robicsek F, Fokin A, Kostin S, Zimmer-mann R, Ullmann C, Lorenz-Meyer S, Schaper J. Apoptosis is ini-tiated by myocardial ischemia and executed during reperfusion. J Mol Cell Cardiol 2000; 32:197-208

72. Kirshenbaum LA, De Moissac D. The Bcl-2 Gene product pre-vents programmed cell death of ventricular myocytes. Circulati-on 1997;96:1580-1585

73. Kluck RM, Bossy-Wetzel E, Green DR, Newmeyer DD. The release of cytochrome c from mitochondria: a primary site for bcl-2 regulation of apoptosis. Science 1997; 275:1132-1136

74. Yang J, Liu X, Bhalla K, Kim CN, Ibrado AM, Cai J, Peng TI, Jones DP, Wang X. Prevention of apoptosis by bcl-2: release of cytochrome c from mitochondria blocked. Science 1997; 275: 1129-1132

75. Haunstetter A, Izumo S. Apoptosis: Basic mechanisms and implications for cardiovascular disease. Circ Res 1998; 82:1111-1129

76. Martin SJ, Reutelingsperger CP, Mcgahon AJ, Rader JA, Van Schie RC, LaFace DM, Green DR. Early redistribution of plasma membrane phosphatidylserine is a general feature of apoptosis regardless of the initiating stimulus: ınhibition by overexpressi-on of Bcl-2 And Abl. J Exp Med 1995; 182:1545-1556

77. Van Engeland M, Nieland LJ, Ramaekers FC, Schutte B, Reu-telingsperger CP. Annexin V affinity assay: a review on an apop-tosis detection system based on phosphatidylserine exposure. Cytometry 1998; 31:1-9

78. Maulik N, Kagan VE, Tyurin VA, Das DK. Redistribution of phosphatidylethanolamine and phosphatidylserine precedes reperfusion induced apoptosis. Am J Physiol 1998; 274:H242- H248

79. Rucker-Martin C,Henaff M,Hatem SN, Delpy E, Mercadier JJ. Early Redistribution of plasma membrane phosphatidylserine during apoptosis of adult rat ventricular myocytes in vitro. Basic Res Cardiol 1999; 94:171-179

80. Van Heerde Wl, Robert-Offerman S, Dumont E, Hofstra L, Doevendans PA, Smits JF, Daemen MJ, Reutelingsperger CP. Markers of apoptosis in cardiovascular tissues: focus on An-nexin V. Cardiovasc Res 2000; 45:549-559

81. Narayan P,Mentzer RM, Lasley RD. Annexin V staining fol-lowing reperfusion detects cardiomyocytes with unique pro-perties. Am J Physiol 2001; 281:H1931-1937

82. Hammill AK, Uhr JW, Scheuermann RH. Annexin V staining due to loss of membrane asymmetry can be reversible and pre-cede commitment to apoptotic death. Exp Cell Res 1999; 251: 16-21

83. Boyle EM Jr, Pohlman TH, Cornejo CJ, Verrier ED. Endothelial cell injury in cardiovascular surgery: ischemia-reperfusion. Ann Thorac Surg 1996;62:1868-1875

84. Kloner RA, Ganote CE, Jennings RB. The ‘No-Reflow’ phe-nomenon after temporary coronary occlusion in the dog. Clin Invest 1974; 54: 1496–1508

85. Strunden MS, Heckel K, Goetz AE, Reuter DA. Perioperative fluid and volume management: physiological basis, tools and strategies. Ann Intensive Care 2011;1:2

86. Holte K, Sharrock Ne, Kehlet H.Pathophysiology and cli-nical implications of perioperative fluid excess. Br J Anaesth 2002;89:622-632

87. Aka SA, Sargın M. Miyokard İskemi Reperfüzyon Hasarı. Tür-kiye Klinikleri J Cardiovascular Surgery 2004;5:202-206

88. Baerman JM, Kirsch MM, De Buitleir M, Hyatt L, Juni JE, Pitt B, Morady F. Natural history and determinants of conduction defects following coronary artery bypass surgery. Ann Thorac Surg 1987; 44: 150-153

89. Freedman BM, Pasque MK, Pellom Gl, Deaton DW, Frame JR, Wechsler AS. Effects of delay in administration of potassium cardioplegia to the ısolated rat heart. Annals Of Thoracic Sur-gery 1984; 37: 309-313

90. Rosenfeldt Fl. The relationship between myocardial tem-perature and recovery after experimental cardioplegic arrest. J Thorac Car- Diovasc Surg 1982;84:656-666

91. Lolley DM, Ray JF, Myers WO, Sautter RD, Tewksbury DA. Im-portance of preoperative myocardial glycogen levels in human cardiac preservation. Preliminary Report. J Thorac Cardiovasc Surg 1979;78:678-687

159Kalp ve Anestezi

92. Gregg DE, Sabıston DC, Jr. Effect of cardiac contraction on coronary blood flow. Circulation 1957 ;15:14-20

93. Flameng W, Borgers M, Van Der Vusse GJ, Demeyere R, Vandermeersch E, Thoné F, Suy R. Cardioprotective effects of lidoflazine in extensive aorta-coronary bypass grafting.J Thorac Cardiovasc Surg 1983;85:758-768

94. Jennings RB, Reimer KA. factors involved in salvaging ische-mic myocardium: effect of reperfusion of arterial blood.Circula-tion 1983;68:I25-I36

95. Robicsek F, Schaper J. Reperfusion injury: fact or myth? J Card Surg 1997;12:133-137; Discussion 138

96. Walters Hl 3rd, Digerness SB, Naftel DC, Waggoner JR 3rd, Blackstone EH, W. The response to ischemia in blood perfused vs. crystalloid perfused isolated rat heart preparations.J Mol Cell Cardiol 1992;24:1063-1077

97. Bolli R, Patel B.Factors that determine the occurrence of re-perfusion arrhythmias.Am Heart J 1988;115; 20-29

98. Cooley DA, Reul GJ, Wukasch DC.Ischemic contracture of the heart: “stone heart”.Am J Cardiol 1972;29:575-577

99. Katz AM, Tada M. The “Stone Heart” and other challenges to the biochemist. Am J Cardiol 1977;39:1073-1077

100. Martin AM Jr, Hackel DB. an electron microscopic study of the progression of myocardial lesions in the dog after hemorr-hagic shock.Lab Invest 1966;15:243-260

101. Opie LH.Proposed Role of calcium in reperfusion injury.Int J Cardiol 1989;23:159-164

102. Rossen RD, Swain Jl, Michael LH, Weakley S, Giannini E, Entman Ml. Selective accumulation of the first component of complement and leukocytes in ischemic canine heart muscle. A possible initiator of an extra myocardial mechanism of ischemic injury.Circ Res 1985;57:119-1130

103. Kavas GÖ. Reaktif Oksijen Metabolitlerine Fizyopatolojik Yaklaşım. Ankara Tıp Mecmuası 1994; 47: 579-592

104. Hammond B, Hess Ml. The oxygen free radical system: po-tential mediator of myocardial injury. J Am Coll Cardiol 1985;6: 215-220

105. Mc-cord JM. Superoxide dismutase: rationale for use in re-perfusion injury and inflammation. J Free Radic Biol Med 1986; 2:307-310

106. Quillen JE, Sellke FW, Brooks LA, Harrison DG. Ischemia-re-perfusion impairs endothelium-dependent relaxation of coro-nary microvessels but does not affect large arteries.Circulati-on;82:586-594

107. Susilo AW, Van Der Laarse A, Scheltema H, Van Ark E, Los GJ, Van Rijk Gl, Huysmans HA. Progressive coronary vasocons-triction during 25 hours of myocardial preservation in vitro im-pairs functional capacity following preservation. Eur J Cardiot-horac Surg 1989;3:544-548

108. Follette Dm, Fey K, Buckberg GD, Helly JJ Jr, Steed Dl, Foglia RP, Maloney JV Jr. Reducing postischemic damage by temporary modification of reperfusate calcium, potassium, ph, and osmo-larity.J Thorac Cardiovasc Surg 1981;82:221-238

109. Follette DM, Fey KH, Steed Dl, Foglia RP, Buckberg GD. Reducing reperfusion injury with hypocalcemic, hyperkalemic, alkalotic blood during reoxygenation. Surg Forum 1978;29:284-286

110. Cohen MV, Baines CP, Downey JM. Ischemic preconditio-ning: From adenosine receptor of KATP channel. Annu Rev Phy-siol 2000; 62:79-109

111. Yellon DM, Baxter GF, Garcia-Dorado D, Heusch G, Sume-ray MS. Ischaemic preconditioning:Present position and future directions. Cardiovasc Res 1998; 37:21-33

112. Yellon DM, Dana A. The preconditioning phenomenon: A tool for the scientist or a clinical reality? Circ Res 2000; 87:543-50

113. Bolli R.The late phase of preconditioning. Circ Res 2000; 87:972-83

114. Schulz R, Cohen MV, Behrends M, Downey JM, Heusch G. Signal transduction of ischemic preconditioning. Cardiovasc Res 2001; 52:181-198

115. Downey JM, Cohen MV, Ytrehus K, Liu Y. Cellular mecha-nisms in ischemic preconditioning: The role of adenosine and protein kinase C. Ann NY Acad Sci 1994; 723:82-98

116. Lasley RD, Konyn PJ, Hegge JO, Mentzer RM Jr. The effe-cts of ischemic and adenosine preconditioning on interstitial fluid adenosine and myocardial infarct size. Am J Physiol 1995; 269:H1460-1466

117. Okishige K, Yamashita K, Yoshinaga HAzegami K, Satoh T, Goseki Y, Fujii S, Ohira H, Satake S. Electrophysiologic effects of ischemic preconditioning on QT dispersion during coronary an-gioplasty. J Am Coll Cardiol 1996; 28:70-73

118. Airaksinen KE, Huikuri HV. Antiarrhythmic effect of repe-ated coronary occlusion during balloon angioplasty. J Am Coll Cardiol 1997; 29:1035-1038

119. Laskey WK, Beach D. Frequency and clinical significance of ischemic preconditioning during percutaneous coronary inter-vention. J Am Coll Cardiol 2003; 42:998-1003


120. Heidland UE, Heintzen MP, Schwartzkopff B, Strauer BE. Preconditioning during percutaneous transluminal coronary an-gioplasty by endogenous and exogenous adenosine. Am Heart J 2000;140:813-820

121. Leesar MA, Stoddard MF, Xuan YT, Tang XL, Bolli R. Nonele-ctrocardiographic evidence that both ischemic preconditioning and adenosine preconditioning exist in humans. J Am Coll Car-diol 2003;42:437-445

122. Leesar MA, Stoddard MF, Manchikalapudi S, Bolli R. Brady-kinin induced preconditioning in patients undergoing coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1999; 34:639-650

123. Ishii H, Ichimiya S, Kanashiro M, Amano T, Imai K, Murohara T, Matsubara T. Impact of a single intravenous administration of nicorandil before reperfusion in patients with ST-segment-ele-vation myocardial infarction. Circulation 2005; 112:1284-1288

124. Jneid H, Leessar M, Bolli R. Cardiac preconditioning during percutaneous coronary interventions. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:211-217

125. Guo Y, Bao W, Wu WJ, Shinmura K, Tang XL, Bolli R. Eviden-ce for an essential role of cyclooxygenase-2 as a mediator of the late phase of ischemic preconditioning in mice. Basic Res Cardiol 2000; 95:479-484

126. llker Şengül, Demet Şengül. Place of Mitochondrial Potassi-um-ATP Channels in The Mechanism of Effect of Ischemic Con-ditionings. J Clin Anal Med 2012;3: 370-373

127. Przyklenk K, Darling CE, Dickson EW, Whittaker P. Cardi-oprotection “outside the box”: The evolving paradigm of remo-te preconditioning. Circulation 2003; 98:149-157

128. Gho BC, Schoemaker RG, van den Doel MA, Duncker DJ, Verdouw PD. Myocardial protection by brief ischemia in non-cardiac tissue. Circulation 1996; 94:2193-200

129. Dickson EW, Lorbar M, Porcaro WA, Fenton RA, Reinhardt CP, Gysembergh A, Przyklenk K. Rabbit heart can be “precon-ditioned” via transfer of coronary effluent. Am J Physiol 1999; 277:H2451-2457

130. Liem DA, Verdouw PD, Ploeg H, Kazim S, Duncker DJ. Sites of action of adenosine in interorgan preconditioning of the he-art. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 283:H29-37

131. Weinbrenner C, Nelles M, Herzog N, Sárváry L, Strasser RH. Remote preconditioning by intrarenal occlusion of the aor-ta protects the heart from infarction: A newly identified non- neuronal but PKC-dependent pathway. Cardiovasc Res 2002; 55:590-601

132. Kodani E, Shinmura K, Xuan YT, Takano H, Auchampach JA, Tang XL, Bolli R. Cyclooxygenase-2 does not mediate late

preconditioning induced by activation of adenosine A1 or A3 receptors. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 281:H959-968

133. Lasley RD, Keith BJ, Kristo G, Yoshimura Y, Mentzer RM Jr. Delayed adenosine A1 receptor preconditioning in rat myocar-dium is MAPK dependent but iNOS independent. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289:H785-791

134. Argaud L, Gateau-Roesch O, Raisky O, Loufouat J, Robert D, Ovize M. Postconditioning inhib-its mitochondrial permeability transition. Circulation 2005;111:194-197

135. Yao Y, Li L, Li L, Gao C, Shi C. Sevoflurane postconditioning protects chronically-infarcted rat hearts against ischemia-reper-fusion injury by activation of pro-survival kinases and inhibi-ti-on of mitochondrial permeability transition pore opening upon reperfusion. Biol Pharm Bull 2009;32:1854-1861

136. Tsang A, Hausenloy DJ, Mocanu MM, Yellon DM. Postcon-ditioning: a form of “modified reperfusion” protects the myo-cardium by activating the phosphatidylinositol 3-kinase-akt pathway. Circ Res 2004;95:230-232

137. Bopassa JC, Ferrera R, Gateau-Roesch O, Couture-Lepetit E, Ovize M. PI3-kinase regulates the mitochondrial transition pore in controlled reperfusion and postconditioning. Cardio-vasc Res 2006;69:178-185

138. Yang XM, Philipp S, Downey JM, Cohen MV. Postconditio-ning’s protection is not depended on circulating blood factors or cells but involves adenosine receptors and requires PI3-kinase and guanyl cyclase activation. Basic Res Cardiol 2005;100:57-63

139. Yang XM, Proctor JB, Cui L, Krieg T, Doney JM, Cohen MV. Multiple brief coronary occlusions during early reperfusion pro-tects rabbit hearts by targeting cell signal pathways. J Am Coll 2004;44:1103-1110

140. Serviddio G, Venosa N.D, Fedrici A, D’Agostino D, Rollo T, Prigigallo F, Altomare E, Fiore T, Vendemiale G. Brief hypoxia be-fore normoxic reperfusion(postconditioning) protects the heart against ischemia-reperfusion injury by preventing mitochond-ria peroxyde production and gluta-thione depletion. FASEB J 2005;19,354-361

141. Sun YH, Wang NP, Kerendi F, Halkos ME, Kin H, Guyton RA, Vinten-Johansen J, Zhao ZQ. Hypoxic postconditioning reduce cardiomyocyte loss by inhibiting ROS generation and intracelu-lar Ca+2 overload. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;4,1900-1908

142. Obal D, Dettwiler S, Favoccia C, Scharbatke H, Preckel B, Schlak W. The influence of mito-chondrial K-ATP-channels in the cardioprotection of preconditioning and postconditioning by sevoflurane in the rat in vivo. Anesth Analg 2005;101:1252-1260

143. Dosenko NE, Nagibin VS, Tumanovskaya LV, Moibenko AA, Vaage J. Postconditioning pre-vents apoptotic necrotic and au-tophagic cell death in culture. Fiziol Zh 2005;51:12-17

144. Digerness SB, Tracy WG, Andrews NF, Bowdoin B, Kirklin JW. Reversal of myocardial ischemic contracture and the rela-tionship to functional recovery and tissue calcium. Circulation 1983;68:II34-1140

145. Addetia AM, O’Reilly BF, Walsh GW, Reid P. Prolonged asys-tole during intraoperative myocardial reperfusion. An experimental study. Ann Thorac Surg 1988;45:482-448

146. Kirklin/Barratt-Boyes Cardiac Surgery, 4th Edition, Elsevier Science Health Science Division, 2012,Chapter 3: Myocardial Management during Cardiac Surgery with Cardiopulmonary Bypass, p 143

147. Digerness SB, Kirklin JW Naftel DC, Blackstone EH, Kirklin JW, Samuelson PN. Coronary and systemic vascular resistance during reperfusion after global myocardial ischemia. Ann Tho-rac Surg 1988;46:447-454

148. Teoh KH, Christakis GT, Weisel RD, Fremes SE, Mickle DA, Romaschin AD, Harding RS, Ivanov J, Madonik MM, Ross IM. Ac-celerated myocardial metabolic recovery with terminal warm blood cardioplegia. J Thorac Cardiovasc Surg 1986;91:888-895

149. Bodenhamer RM, DeBoer LW, Geffin GA, O’Keefe DD, Fal-lon JT, Aretz TH, Haas GS, Daggett WM. Enhanced myocardial protection during ischemic arrest. Oxygenation of a crystalloid cardioplegic solution. J Thorac Cardiovasc Surg1983;85:769-780

150. Bonney S, Hughes K, Eckle T. Anesthetic Cardioprotection: The Role of Adenosine. Curr Pharm Des 2014 Feb 3 [Epub ahead of print]

151. Armstrong S, Downey JM, Ganote CE. Preconditioning of isolated rabbit cardiomyocytes: Induction by metabolic stress and blockade by the adenosine antagonist SPT and calphostin C, a protein kinase C inhibitor. Cardiovasc Res 1994; 28:72-77

152. Lasley RD, Noble MA, Konyn PJ. Different effects of an ade-nosine A1 analogue and ischemic preconditioning in isolated rabbit hearts. Ann Thorac Surg 1995; 60:1698-1703

153. Lasley RD, Mentzer RM. Dose-dependent effects of adeno-sine on interstitial fluid adenosine and postischemic function in the isolated rat heart. J Pharmacol Exp Ther 1998; 286:806-811

154. Rice PJ, Armstrong SC, Ganote CE. Concentration-response relationships for adenosine agonists during preconditioning of rabbit cardiomyocytes. J Mol Cell Cardiol 1996; 28:1355-1365

155. Morrison RR, Talukder MA, Ledent C, Mustafa SJ. Cardiac effects of adenosine in A(2A) receptor knockout hearts: uncove-ring A(2B) receptors. Am J Physiol 2002; 282:H437-444

161Kalp ve Anestezi

156. Rosenkranz ER, Buckberg GD, Laks H, Mulder, DG. Warm induction of cardioplegia with glutamate- -enriched blood in co-ronary patients with cardiogenic shock who are dependent on inotropic drugs and intra-aortic balloon support.J Thorac Cardi-ovas Surg 1983; 86:507-518

157. Lazar HL, Buckberg GD, Manganaro AM, Becker H. Malo-ney JV. Reversal of ischemic damage with amino acid substrate enhancement during reperfusion. Surgery 1980;88:702-709

158. Karmazyn M, Sostaric JV, Gan XT. The myocardial Na_/H_exchanger: A potential therapeutic target for the prevention of myocardial ischaemic and reperfusion injury and attenuation of postinfarction heart failure. Drugs 2001; 61:375-389

159. Orlowski J. Na/H exchangers: Molecular diversity and rele-vance to heart. Ann NY Acad Sci 1999; 874:346-353

160. Karmazyn M, Gan XT, Humphreys RA, Yoshida H, Kusumoto K. The myocardial Na-H exchange: Structure, regulation, and its role in heart disease. Circ Res 1999; 85:777-786

161. Avkiran M, Marber MS: Na/H exchange inhibitors for car-dioprotective therapy: Progress, problems and prospects. J Am Coll Cardiol 2002; 39:747-753

162. Juhaszova M, Rabuel C, Zorov DB, Lakatta EG, Sollott SJ. Protection in the aged heart: preventing the heart-break of old age? Cardiovasc Res 2005;66:233-244

163. Schulz R, Kelm M, Heusch G. Nitric oxide in myocardial isc-hemia/reperfusion injury. Cardiovasc Res 2004; 61:402-413

164. Belge C, Massion PB, Pelat M, Balligand JL. Nitric oxide and the heart: Update on new paradigms. Ann NY Acad Sci 2005; 1047:173-182

165. Williams MW, Taft CS, Ramnauth S, Zhau ZQ, Vinten-Jo-hansen J. Endogenous nitric oxide (NO) protects against ischae-mia-reperfusion injury in rabbits. Cardiovasc Res 1995;10:79-86

166. Wink DA, Hanbauer I, Krishna MC, DeGraff W, Gamson J, Mitchell JB. Nitric oxide protects against cellular damage and cytotoxicity from reactive oxygen species. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:9813-9817

167. Domalik-Wawrzynski LJ, Powell WJ Jr, Guerrero L, Palacios I. Effect of changes in ventricular relaxation on early diastolic coronary blood flow in canine hearts. Circ Res 1987;61:747-756

168. Cardiac surgery in the adults. Lawrence H.Cohl. Chapter 15: Myocardial Protection. Robert M.Mentzer, Jr. M. Salik Jaha-nia, Robert D. Lasley p:447-454

Miyokard Korumasının Patofizyolojisi · Dr. Aslı DEMİR Kalp cerrahisi sırasında ve...

Documents

Transcript of Miyokard Korumasının Patofizyolojisi · Dr. Aslı DEMİR Kalp cerrahisi sırasında ve...