Mittwoch, 20. Januar 2010 Programmänderung Teratogene ... · ACE-Inhibitoren Antihypertensiva –...
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Mittwoch, 20. Januar 2010
ProgrammProgrammäänderungnderungTeratogeneTeratogene
Arzneimittel Arzneimittel ––
eine aktuelle Bestandsaufnahmeeine aktuelle BestandsaufnahmeProf. Dr. med. Ralf Stahlmann, Berlin
Masterstudiengang TOXIKOLOGIE
Kolloquium Toxikologie Kolloquium Toxikologie WiSeWiSe 2009 / 20102009 / 2010
Masterstudiengang Toxikologie mit finanzieller Unterstützung durch: ●
Fonds der Chemischen Industrie (FCI), ●
Nycomed
GmbH, ●
Bayer-Schering Pharma AG, ●
Merz Pharma GmbH
Arzneistoffe mit eindeutiger oder weniger eindeutigen teratogenen
Wirkung
(einige Beispiele mit unterschiedlichen Indikationen und unterschiedlichen Risiken)
•
Mycophenolsäure
Immunsuppressivum
•
Topiramat
Antiepileptikum
•
Thalidomid
Sedativum, Immunsuppressivum
•
Makrolide
Antibiotika mit teratogenem
Potenzial?
•
Retinoide
Akne, Psoriasis, Handekzem
•
ACE-Inhibitoren
Antihypertensiva
–
Kontraindikation in und AT1-Antagonisten
in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft
Kaplan, Drugs 2006;66 (Suppl. 2): 1 -
8
-
häufig angewandtes Immunsuppressivum-
zur oralen Therapie: Mycophenolat-Mofetil
(prodrug)-
Spitzenkonzentration im Serum: ca. 20 mg/l
Im Jahre 2008 wurde von der FDA eine Einstufung als Humanteratogenvorgenommen
C D
C: animals
embryo-fetotoxicity
or
no datahumans
no data
D: human fetal risk, benefits
may
be
acceptable
MycophenolsMycophenolsääureure
Perez-Aytes et al., Am J Med Genet Part A 2008; 146A: 1-7
Patientin: 25-jährige Frau nach 2. Nierentransplantation
Immunsuppression: Tacrolimus 12 mg / TagMycophenolatmofetil
500 mg / Tag
Schwangerschaft diagnostiziert in der 10. Woche, MM abgesetztMonotherapie mit Tacrolimus
Spaltbildung per Ultraschall in der20. Woche festgestellt.
Diagnosen bei Geburt: - Gaumenspalte - bilaterale Mikrotie- Hypertelorismus- Mikrognathie- leichte Ptosis
(li)
EmbryopathieEmbryopathie nach nach
MycophenolatMycophenolat--MofetilMofetilin Kombination mit in Kombination mit anderen Arzneimittelnanderen Arzneimitteln--
ein Fallberichtein Fallbericht
Wirkung von Mycophenolsäure
auf Rattenembryonen in vitro
In der "whole
embryo
culture" lassen sich bereits bei niedrigen Konzentrationen (ab 0,25 mg/l) Veränderungen auslösen.
(Eckardt & Stahlmann, Arch Toxicol 2010; 84:37-43)
Hinweise auf Hinweise auf teratogeneteratogene Wirkung der Wirkung der MycophenolsMycophenolsääureure
1. In vitro
Daten (eigene Untersuchungen):
ab 0,25 mg/l Veränderung an Rattenembryonenab 0,03 mg/l Effekte auf Proliferation
der embryonalen Stammzelle (D3)
2. Tierexperimentelle Daten:* Fehlbildungen ab: Ratte: 1 mg / kg KGKaninchen: 80 mg / kg KG
3. Humandaten
(„National Transplantation Pregnancy
Registry“):* 33 Schwangerschaften24 Transplantations-Patientinnen15 Spontanaborte (45%)18 Lebendgeborene, davon vier strukturelle Anomalien
*Myfortic®
Full Prescribing
Information, Novartis, Oktober 2009
http://www.apregistry.com
Es gibt heute diverse Schwangerschaftsregister, in denen Humandaten nach Exposition mit Arzneimitteln in der Schwangerschaftzusammengestellt und ausgewertet werden
DATENLAGE:• Zeitraum: 14 Jahre (1984 - 1998)• 581 Schwangerschaften prospektiv untersucht
(Exposition im 1. Trimester)
• 75 spontane Aborte, 83 induzierte Aborte• Neugeborene mit Fehlbildungen: n = 19 (3,3 %)
PROBLEME:• Dosierungen und Applikationsart nicht angegeben
(Daten nicht im Detail publiziert, nur Zusammenfassungen)
• funktionelle Defizite nicht untersucht• Valaciclovir: sehr wenig Daten
Aciclovir in Aciclovir in PregnancyPregnancy RegistryRegistry
1984 1984 --
19991999
Reiff-Eldridge et al., 2000; Stone et al., 2004
0
2
4
6
8
10
12
Val Pheno Lamo Carba Pheny
HHääufigkeit kindlicher Fehlbildungen nach Monotherapieufigkeit kindlicher Fehlbildungen nach Monotherapiemit diversen mit diversen AntiepileptikaAntiepileptika
(North American (North American RegistryRegistry, 2009), 2009)
N= 149
77
684
873 390
Tomson
& Battino, Neurol
Clin
2009; 27:993-1002
Winter 2009
*
* signifikante Erhöhung, aber kein spezifisches Muster,(ein Minimum von 600 Fällen wird gefordert, um valide
Aussagen zu machen)
Daten aus Israel zeigen Erhöhung der Fehlbildungsrate nach Topiramat, die aber zumTeil genetische Ursachen hatten
(Ornoy
et al., Reproduct
Toxicol
2008;25:388)
Grobstrukturelle Fehlbildungen
3,3% Skelett, Muskulatur 1,2%
Herz, Gefäße
0,9% Urogenitalsystem
0,8% Magendarmtarkt
0,7%
Geringgradige
Fehlbildungen
1,3%Tumoren
0,4%
HHääufigkeit kindlicher Fehlbildungenufigkeit kindlicher Fehlbildungen ((HeinonenHeinonen
et al., 1977)et al., 1977)
Gesamt: 5%
Spezifische Fehlbildungen: Pylorusstenose
0,32% Ventrikelseptumdefekt
0,21% Anenzephalie
0,08% Hemimelie
/ Phokomelie
0,02%
spezifischeFehlbildungenspontan sehrselten
Häufigkeiten pränataler Mortalität und Fehlbildungen
• Präimplantationsverluste
(20%)
• Postimplantationsverluste
30-35%
• Manifeste Aborte
10-15%
• Fehlbildungen 2-3%
Strukturformeln
ButtersäureValproinsäureVigabatrinGabapentin
Levetiracetamplus Metabolit
Topiramat
HistonHiston
H4 H4 HyeracetylierungHyeracetylierung
durch durch TopiramatTopiramatim Vergleich zu Valproinsim Vergleich zu Valproinsääureure
Topiramat
und der Hauptmetabolitvon Levetiracetam
zeigen in vitroAktivität als Hemmstoffe der Histondeacetylase
(HDAC)
Effekte waren signifikant, jedochgeringer als mit Valproinsäure undzeigten keine Konzentrations-abhängigkeit
Eyal et al., Epilepsia 2004; 45:737-744
Cognitive
Function
at 3 Years
of Age after Fetal Exposure
to Antiepileptic
Drugs
(Meador
et al., NEJM 2009; 360: 1597-1606)
(all)86
88
90
92
94
96
98
100
102
Lamo Phen Carba Val
IQ Werte nach Antiepileptika Valproinsäure
92Carbamazepin
98 (+6)*Phenytoin
99 (+7)*Lamotrigin
101 (+9)*
* p< 0,04 bis 0,009
Dosisabhängigkeit der neurologischen Defekte
nach pränataler Valproinsäure-Exposition
NH
O
O
N
O
O
ThalidomidThalidomid (Contergan(Contergan))
KeywordKeyword: : „„thalidomidethalidomide““Ergebnis: ca. 6000 Publikationen,Ergebnis: ca. 6000 Publikationen,davon ca. 500 im Jahre 2009.davon ca. 500 im Jahre 2009.
Beispiel fBeispiel füür r ReviewReview:: „„ThalidomideThalidomide in solid in solid tumourstumours: : thethe
resurrectionresurrection of an of an oldold drugdrug““ SleijferSleijfer
et al., ur J et al., ur J CancerCancer
2004: 40:23772004: 40:2377
Wirkungen beim Menschen:sedativ, anxiolytisch,antiinflammatorisch, immunsuppressiv(Anwendung bei Erythema nososum
leprosum!)
Biochemische / zelluläre Effekte: hemmt TNF,beeinflusst Adhäsions-moleküle
(z. B. Integrine)
Wirkungsmechanismus:unbekannt
Toxizität:Teratogen
beim Menschen
und nicht-menschlichen Primaten
Januar 2010
Wirksamkeit von Wirksamkeit von ThalidomidThalidomid
beim Erythema beim Erythema nodosumnodosum
leprosumleprosum (ENL)(ENL)
●
Zufallsentdeckung: Sheskin, J. 1965 „Thalidomide in the treatment of lepra reactions“
●
später in kontrollierten Studien bestätigt
●
Anwendung in Brasilien führte zwischen 1965 und 1995 zu zahlreichen fehlgebildeten Kindern (34 bestätigt, hohe Dunkelziffer!)
●
durch ECLAMC („birth
defect
suveillance
system“) wurden die neuen Fälle nicht
entdeckt
(Paumgartten, Chahoud, Thalidomide embryopathy cases in Brazil after 1965, Reproduct Toxicol, 2005)
Marmosetfetus
mit kompletter Phokomelie
(Pfeile;
obere und untere Extremitäten)nach Behandlung mit EM 12Merker et al., Arch Toxicol 1988
Zwei Anmerkungen:
1. Die Enantiomeren
von Thalidomidunterliegen in vivo rasch einerRazemisierung
-
es gibt keinen Beweis für
eine "gute" und "böse" Form des Wirkstoffes(Dtsch
Arztebl
2001; 98(42): A-2690)
2. Eindeutige Phokomelien
/ Amelien lassen sich mit Thalidomid
nur bei Primaten
(z. B. Marmosets, C. jacchus) auslösen.
MarmosetembryoMarmosetembryoEntwicklungsstadium 12, 19 -
29 Somiten
Tag 55 der Gestation, Länge: 2 bis 5 mm
5 trächtige Marmosetsoral behandelt mit EM12(1 mg/kg, 20 mg/kg) Zellen wurden isoliertaus definierten Regionender Embryonen (Tag 55) Durchflusszytometrienach Markierung mit Antikörpern gegen Adhäsionsmoleküle(Integrine)
DOWNDOWN--REGULATION OF ADHESION RECEPTORSREGULATION OF ADHESION RECEPTORSON CELLS OF PRIMATE EMBRYOS AS A PROBABLE MECHANISM OF THE ON CELLS OF PRIMATE EMBRYOS AS A PROBABLE MECHANISM OF THE TERATOGENIC ACTION OF THALIDOMIDETERATOGENIC ACTION OF THALIDOMIDER. Neubert, N. Hinz, R. Thiel, D. NeubertLife Sci
1996; 58:295-316
Bekannte Daten und Annahmen
• Gesamtrate der Fehlbildungen ("spontan") 2%
• Phokomelien/Amelien
("spontan")
0,02%
• Geburtenrate pro Jahr (1960)
900 000
• Einnahmehäufigkeit von CONTERGAN
5%
im ersten Trimenon
(alle Schwangeren)
• ca. 2000 Fälle von Thalidomidembryopathie/Jahr
(davon 20 -
25% Phokomelien/Amelien)
Fehlbildungen nach Fehlbildungen nach ThalidomidThalidomid (I)(I)
Versuch einer RisikoabschVersuch einer Risikoabschäätzungtzung
Inzidenz:
Inzidenz:
relativeserwartet
tatsächlich
Risiko
("spontan")
(
durch Thalidomid)
a) alle Schwangerschaften:
Gesamtfehlbildungen:18 000 Fälle (2%)
20 000 Fälle (2,2%)
1,1-
fach
b) Frauen mit Thalidomideinnahme:
Gesamtfehlbildungen:900 Fälle
2900 Fälle
3,2-
fach
Fehlbildungen nach Fehlbildungen nach ThalidomidThalidomid (II)(II)
Versuch einer RisikoabschVersuch einer Risikoabschäätzung tzung
Phokomelien: 180 Fälle (0,02%)
630 Fälle (0,07%)
3,5-
fach
Phokomelien: 9 Fälle
450 Fälle
50-
fach
IsIs erythromycinerythromycin
therapytherapy
teratogenicteratogenic
in in humanshumans??
B.A.J. Källén
et al., Reproduct
Toxicol
2005; 20:209-214
Geburtenregister (Schweden, 1995 -
2002)> 600.000 Neugeborene1844 mit Erythromycin-Exposition9110 mit Penicillin V-Exposition
Fehlbildungen Erythromycin Penicillin V Anzahl
OR (95% CI)
Anzahl
OR (95% CI)
Gesamt
31
1,84
(1,3 -
2,6)
84
0,99
(0,8 -
1,2) VSD oder ASD
18
1,69 (1,1 -
2,7)
57
1,08 (0,8 -
1,4)
Mögliche Erklärung: ●
Erythromycin hemmt K+-Kanal
(hERG),→ proarrhythmogenes
Potenzial
●
hERG
beeinflusst embryonalen Herzrhythmus (ca. 5. -
9. Woche)●
Veränderungen im kardialen Blutfluss können zu Fehlbildungen führen
(andere Stoffe mit ähnlicher Wirkung zeigen ebenfalls ein teratogenes
Potenzial)
In einer aktuellen Arbeit wird diese Assoziation nicht
beschrieben!
Crider, K.S. et al.Arch
Pediatr
Adolesc
Med
2009;163:978-985
Teratogenität der Makrolide im Vergleich
Ery
Clari
Roxi
Azi
???
Ratte: 150 mg/kg1)
--- (??)
--
(??)
Maus: 500 mg/kg2)
--
/ ++
---3)
--- (??)
????
Tier-experiment
Humandaten
1) cardiovaskuläre
Defekte2) Gaumenspalten3) Drinkard
et al., Pharmacoepidemiol
Drug Saf
2000; 9:549 -
556
(149 Neugeborene, 3,4% Fehlbildungen)
TeratogeneTeratogene Wirkungen Wirkungen
von Vitamin Avon Vitamin A•
Tierexperiment–
Vitamin A ist in hohen Dosierungen teratogen
–
Vitamin A -
Mangel führt auch zu Fehlbildungen•
Epidemiologie–
Einnahme von > 10.000 IE ist bedenklich
(n = 22.748)*
* Rothman
et al., N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1369-1373
OH
OH
Freiname Handelsname
seit
Indikationen
HWZ
Tretinoin
Airol
1979
Akne (lokal)
Isotretinoin
Roaccutane
1985
Akne (system.)
10-20 hEtretinat
Tigason
(adH)
1982
Psoriasis
80-160 d
Acitretin
Neotigason
1992
Psoriasis
100 hAlitretinoin
Panretin
Gel
2005
Kaposi-Sarkom
(lokal)
Alitretinoin
Toctino
2008
chron. Handekzem
Retinoide
COOH
O
O
O
Retinol
Isotretinoin
Etretinat Alitretinoin9-cis-Retinsäure
Retinoide -
hohes Risiko für Fehlbildungen
• Teratogene
Wirkungen im Tierexperiment
seit langem bekannt!•
Dennoch: kindliche Fehlbildungen nach Retinoidbehandlung
(Isotretinoin, Etretinat)!
• Keine absolute Sicherheit möglich
• Problem: z.T. extrem lange Halbwertzeit
Retinoidembryopathie
• Zentralnervensystem–
Hydrocephalus, Microcephalus, Optikushypoplasie
• Ohren–
Mikrotie, Fehlen des Gehörganges, Ohrmuschel (deformiert / fehlend)
• Herz -
Kreislauf -
System
– Ventrikelseptumdefekt, Pulmonalisstenose
• Weitere–
Gaumenspalte, Mikrognathie
Alitretinoin
= 9-cis-Retinsäure
!!
Oktober 2008
Mit hohen Dosierungen werden im Tierexperiment häufig nicht die Humanexpositionen erreicht!
ReproduktionstoxizitReproduktionstoxizitäät von t von antiretroviralantiretroviral
wirksamen wirksamen TherapeutikaTherapeutika
Orale Gabe von Orale Gabe von NelfinavirNelfinavir (Burns-Naas
et al., Reg Toxicol
Pharmacol
2003; 38: 291)
Ratte
Kaninchen
Behandllung:
Tag 6 –
17
Tag 7 –
20
Untersuchung:
Tag 20
Tag 29
Dosen (mg/kg): 200, 500, 1000
200, 400, 1000 (therapeutische Dosis: ca. 35 mg / kg)
Ergebnis:
keine maternale
oder
Futterverbrauch reduziert embryofetale
bei 1000 mg/ kg; KG reduziert Toxizität
keine embryofetale Toxizität
Plasma conc.:
Cmax
= Cmax
hum
Cmax
: 0.15 x Cmax
hum Cmin
: 6 x Cmin
hum
Cmin
: 0.50 x Cmin
hum
OHNH
OS
OHN
O NH
Antihypertensiva: ACE* -
Inhibitoren
•
Captopril -
Lopirin®
•
Enalapril -
Xanef®
•
Lisinopril -
Coric®
•
Ramipril
-
Delix®
•
Quinapril
-
Accupro®
*: Angiotensin Conversions - Enzym
N
O OHO
SHCH3
Captopril
N
O OHO
NH
CH3
OOCH3
Ramipril
ACE ACE -- Inhibitoren Inhibitoren
Probleme bei Untersuchungen zur PrProbleme bei Untersuchungen zur Präänataltoxizitnataltoxizitäätt
• RA -
System der Ratte
entwickelt sich erst ab Tag
15 der TrächtigkeitSegment II Versuch: Keine ToxizitätSegment III Versuch: toxisch (Feten, Neugeborene)
(histologisch nachweisbare Nierenschäden!)
• Kaninchen
besonders empfindlich
Problem der Maternaltoxizität
ACE - Inhibitoren im 2.-3. Trimenon
Senkung des fetalen Blutdrucks führt zu: ►Nierendurchblutung ►Harnproduktion mögliche Folgen:
Oligohydramnie, Wachstumsretardierung, Lungenhypoplasie, Kontrakturen
der Extremitätenmuskulatur
und
SchädelhypoplasieTod
Shotan
et al., Am J Med
1994; 96:451
ACE - Inhibitoren im 2.-3. Trimenon
Kasuistik
Mutter:
Einnahme mehrerer Antihypertensiva, u.a. Captopril
während
der Schwangerschaft
Kind:
33. SSW, 1,4 kg, vergrößerte Nieren, mangelhafte Entwicklung der Schädelknochen
Barr & Cohen, Teratology 1991;44: 485ff
Indirekte AuslIndirekte Auslöösung von Fehlbildungen sung von Fehlbildungen durch lokaldurch lokal--mechanische Faktorenmechanische Faktoren
► Mortalität von Rattenfeten nachAmniocentese
am....
Tag 14,5
100%Tag 15,5
80%
Tag 16,5
26%
► Fehlbildungen bei Rattenfeten am Tag 21.5 nach Amniocentese: Gaumenspalten, Schädelveränderungen, Adaktylie, verkürzte Extremitäten etc.
DeMyer
and Baird, Mortality
and skeletal
malformations
from
amniocentesis
and oligohydramniosin rats: cleft
palate, clubfoot, microstomia, and adactyly. Teratology
1969; 2: 33-38
Feten am Tag 21,5 nach Amniocentese
am Tag 15,5
"Potter Sequenz" bzw. "Oligohydramnion-Sequenz": eine Kombination multipler fetaler Fehlbildungen (Edith Louise Potter, J. Pediatrics
1946; 29:68)
Ursache: Fehlbildungen im Urogenitaltrakt, insbesondere Agenesie
beider Nieren
Primäre Folge: Fruchtwassermangel, beengende Raumverhältnisse
Sekundäre Folgen : Hypoplasie
der Lungen, Klumpfuß-Bildung,
weitere Fehlbildungen der Extremitäten und der WirbelsäuleFehlbildungen im Gesicht (die sog. Potter-Facies): tief ansetzende und flache Ohren, fehlende Knorpelsubstanz, Epikanthus medialis
Hypertelorismus
(großer Augenabstand) Mikrogenie (Unterentwicklung des Unterkiefers)
ACE ACE -- Inhibitoren und Inhibitoren und
ATAT11
--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten
• kontraindiziert
bei Schwangeren!
• wenn während der Therapie eine Schwangerschaft festgestellt wird...
Wechsel des Präparates!•
Exposition im 1. Trimenon
rechtfertigt keinen
Schwangerschaftsabbruch (neuere Hinweise zur Teratogenität müssen
beachtet werden).
"Major Congenital
Malformationsafter
First-Trimester Exposure
to ACE Inhibitors"
Schwangere mit ausschließlicher Exposition im 1. Trimenon
Anzahl
Risiko für
Risiko für Kinder
Fehlbildungen
kardiovaskul. Fehlbildungen
Kontrolle
29.096 1
1
andere Antihypertensiva
202
0,66
0,89
ACE Inhibitor
209
2,71
3,72
Cooper et al., 2006; 354:2443-2451
●
retrospektive Studie●
Tennessee Medicaid●
1986 -
2003●
262.179 Schwangere
deutliche Zunahme derACE-Inhibitor
Therapieim 1. Trimester (> 4-fach)
am häufigsten bei älteren Frauen (>35 Jahre)
0
10
20
30
40
50
60
1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2003
Häufigkeit der Therapie mit ACE-Inhibitorenin der Schwangerschaft
Anzahl / 10.000 Schwangerschaften
alle Schwangerschaften
2. / 3. Trimenon
ZusammenfassungZusammenfassungHumandaten sind von erheblicher Bedeutung füreine toxikologische Risikobewertung (Register!)
Risiken lassen sich erkennen, wenn die Spontanrate niedrig ist
"Jahrzehnte lange Erfahrung" reicht nicht aus
Gezielte epidemiologische Studien auf der Basis von tierexperimentellen Daten sind sinnvoll
Human-daten
experimentelle Daten