представляют

Гормон ростадлительного

действия

прошлое, настоящее, будущее

i n f o s u p p o r t

Nutropin Depot

LB03002

Пегилирование и гормон ростаNNC126-0083

Пролекарственная форма Гормона ростаACP-001

Технология гибридных белковAlbutropin

MOD-4023VRS-317

Объединение гормона роста в комплекс со связывающим белком

Заключение

страниц уникальной информации14

же

ле

зн

ый

ми

р0

9.2

01

4w

ww

.iron

wor

ld.r

u

2

cпортивная фармакология

IRON WORLD

ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

ПРОШЛОЕ, НАСТОЯЩЕЕ, БУДУЩЕЕ

Автор: Дмитрий Устименко

ГОРМОН РОСТА, КАК ПРОДУКТФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ИНДУСТРИИ, В НАШЕЙСПОРТИВНОЙ ЖИЗНИ ПОЯВИЛСЯ НЕ ТАК ДАВНО,А ЕСЛИ ПОСМОТРЕТЬ НА ПОСТСОВЕТСКИЕПРОСТОРЫ, ТАК РЕКОМБИНАНТНЫЙСОМАТОТРОПИН ВООБЩЕ НОВИЧОК. ОДНАКО ЗАЭТОТ СРАВНИТЕЛЬНО КОРОТКИЙ ПЕРИОДВРЕМЕНИ ОН СМОГ ПРОЧНО ЗАКРЕПИТЬСЯ ВАРСЕНАЛЕ ПРАКТИЧЕСКИ ЛЮБОГОПРЕДСТАВИТЕЛЯ СИЛОВЫХ ВИДОВ СПОРТА. ХОТЯЦЕНЫ НА НЕГО ДО СИХ ПОР «КУСАЮТСЯ» ИКАЧЕСТВОМ ПРОДАВЦЫ НАС ИНОГДАНЕПРИЯТНО УДИВЛЯЮТ, НО ВСЕ ЖЕПОЧИТАТЕЛЕЙ ЭТОГО ПРОДУКТА СТАНОВИТСЯВСЕ БОЛЬШЕ И БОЛЬШЕ

ВНИМАНИЕ!РЕДАКЦИЯ НЕ ОДОБРЯЕТ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ БЕЗ НАДЛЕЖАЩЕГОВРАЧЕБНОГО КОНТРОЛЯ. ВСЯ ИНФОРМАЦИЯ

ПРЕДОСТАВЛЕНА ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ ОЗНАКОМЛЕНИЯ.БЕСКОНТРОЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИХ

ПРЕПАРАТОВ МОЖЕТ НАНЕСТИ СЕРЬЕЗНЫЙ ВРЕД ВАШЕМУ ЗДОРОВЬЮ

же

ле

зн

ый

ми

р

3

Данная статья, каквидно из ее названия,посвящена следующемуэтапу развитиярекомбинантного гормона роста, аименно гормону роста длительногодействия. Наука в целом (как ифармакология в частности) не стоит наместе, и зачастую ее двигателем выступаетбизнес. В принципе, это вполнеестественно, поскольку зарабатывать нагормоне роста хотят не только продавцы,но и производители. А зарабатывать, как показала практикаприменения соматотропина, есть на чем.Вот только наряду со всемиположительными качествами данногопродукта есть у него один большущийминус (который, правда, добавляет емунекий элитарный характер) – это его цена.А если принять во внимание и высокую«хрупкость» рекомбинантногосоматотропина и частоту инъекций (ведьпериод полураспада у него всего несколькочасов), то для многих двух-трехмесячныйкурс соматотропина становится по-настоящему недостижимой целью. Поройдоходит до того, что выступающиеспортсмены прекращают свою подготовкук соревнованиям либо отказываются отучастия вследствие нехватки денег на«полноценный» (с их точки зрения) курсгормона роста. На вопрос «Почему?» частоможно услышать ответ о том, что «безгормона нормально не “просушишься”». Ноэто своеобразная специфическая сторонаприменения соматотропина. Давайте не

забывать, что этовообще-то лекарство, и

служит оно в первуюочередь для борьбы с

нарушением роста. Дозировки притаком лечении не такие «ударные», как,например, в бодибилдинге, нопродолжительность лечения поройдостигает шести, восьми месяцев.Неудобство (ведь пациенты – это дети,ежедневные инъекции – это серьезныйстресс), совместно со стоимостью гормонароста, как вы понимаете, существеннокорректирует планы использования ГР. Вобщем, с этим нужно было что-то делать, ивыход был найден. Нужно было оставитьвысоким качество, уменьшить частотуинъекций и постараться снизить цену (илихотя бы оставить ее на том же уровне, ведьесли выполнить первые два условия, тоцена уже не будет иметь решающегозначения). Все более-менее просто, но, каквсегда, достигаются такие цели не быстро(и, как показывает практика, не так уж ипросто). Хотя некоторым компаниям все жеулыбается удача в этих нелегкихизысканиях.

NUTROPIN DEPOT. ПОПЫТКИ ВПРОМЫШЛЕННЫХ МАСШТАБАХЕсли вы думаете, что над продлениемжизни (периода полураспада) гормонароста ученые стали ломать свои и без того«уставшие» головы только недавно, то выошибаетесь. Как только удалосьсинтезировать гормон роста, научныедеятели, подкрепляемые и стимулируемые

интересными финансовымиперспективами, задумались надструктурой, которая смоглабы замедлить полураспадсоматотропина.Первыми, комуудалось перейти отмыслей к действию,была одна из крупнейшихфармацевтических корпорацийGenentech, Inc.В далеком 1999 году этотфармакологический титан из США вывелна рынок поистине революционныйпродукт под названием Nutropin Depot.Ученым удалось молекулурекомбинантного гормона роста«встроить» в биосовместимые,биоразлагаемые микросферы изполилактид-ко-гликолид кислоты.После подкожного введения этимикросферы постепенно разрушались, темсамым постепенно высвобождая гормонроста. Полное растворение происходилоприблизительно за один месяц послеинъекции. У взрослых пациентов сдефицитом гормона роста одноразоваяэффективная дозировка составляла 0,25-0,5 мг/кг, что позволяло добиться секрецииинсулиноподобного фактора роста – 1(ИФР-1) в пределах нормальных значений

на протяжении 14–17дней. У детей, впрепубертатном

периоде, NutropinDepot применялся в

диапазоне от 1,5 мг/кг вмесяц до 0,75 мг/кгдважды в месяц, чтовлияло на положительную

секрецию ИФР-1 напротяжении 16–20 дней.

С вашего позволения немного отвлекусь,дабы пояснить, почему именнопривязка идет к ИФР-1.Дело в том, чтонедостаток роста упациента (ведь вы незабыли, что гормон роста – это лекарство?) вомногом связывают сдефицитоминсулиноподобного факторароста – 1. Данный белково-пептидный гормон, помимоего эффективного влияния наскелетную мускулатуру, такжеотвечает за развитие и росткостей. Влияние ИФР-1 накостную ткань выражается встимуляции дифференциацииостеобластов (костные стволовые

клетки). Кроме того, в ряде источниковотмечают, что ИФР-1 стимулируетактивность остеокластов – клеток,разрушающих старую костную ткань. Такимобразом (конечно, весьма упрощенно)происходит обновление и рост костей.Очень важно отметить, что действие ИФР-1сильно модулируется посредствомсемейства из семи специфическихсвязывающих белков (IGF-1binding proteins,

же

ле

зн

ый

ми

р0

9.2

01

4w

ww

.iron

wor

ld.r

u

4

cпортивная фармакология

IWIRON WORLD

же

ле

зн

ый

ми

р0

9.2

01

4w

ww

.iron

wor

ld.r

u

6

cпортивная фармакология

IWIRON WORLD

IGFBP). Подробноописывать каждый из белковв рамках данной статьи я небуду, отмечу лишь, что,будучи связанным с каким-либо из этих белков, ИФР-1способен оказыватьсовершенно разное влияние наткани человека. Наиболее«положительными» с точки зрениянормального развития скелетноймускулатуры является IGFBP-3 (высокаяконцентрация которого зависит от гормонароста), а также для развития и роста костейважен IGFBP-5 (который в большихконцентрациях находится непосредственно

в костях).Но вернемся к Nutropin

Depot. В одном любопытном исследованиив 2005 году ученым удалось с помощью 135взрослых добровольцев с дефицитомгормона роста сравнить влияние NutropinDepot, ежедневных инъекций «простого»рекомбинантного гормона роста и, конечноже, плацебо на рост, массу и конституциютела. Так вот, было отмечено, что Nutropin

Depot оказался эффективнее, чемежедневные инъекции ГР, и в результатеего применения (на один раз в 14 дней напротяжении 32 недель) отмечалосьснижение жировой массы и увеличениесухой мышечной массы тела уиспытуемых (я знаю, о чем вы подумали.Вы подумали: вот бы и мне поучаствоватьв подобных тестах и «на шарика»«курсануть» гармошкой на 32 недельки.Да, уважаемые читатели, это было бынеплохо, но пока такие эксперименты унас не проводят).Как я уже говорил, Genentech удалось в1999 году вывести Nutropin Depot на рынокСША, и этот препарат весьма неплохопродавался. Стоимость Nutropin Depot в2004 году составляла в среднем $ 100–150за 18 мг (этого хватило бы на 15–30 дней«не ударной», я бы даже сказал,нормальной терапии обычного аптечногорекомбинантного гормона роста).Но, как все хорошее, история NutropinDepot тоже закончилась. В 2004 годуGenentech Inc и Alkermes PLC (еще одинбиофармацевтический гигант из США)сделали совместное заявление опрекращении производства NutropinDepot. Причиной они назвали«невозможность производства из-за

отсутствия ресурсов,необходимых дляпроизводства икоммерциализациипродукта». Как по мне, онипросто красивосформулировалинежелание тратить деньгина производство данноговесьма перспективноголекарства.Давайте еще разпробежимся по плюсами минусам NutropinDepot. К плюсамотносили реальнуюспособность данногопродуктаположительно

влиять на рост у детей и наконституцию тела у взрослых.Недостатками же Nutropin Depot, какотмечалось в ряде исследований,являлись ранний пик гормона роста послеинъекции (то есть все-таки особоплавного высвобождения гормона ростаиз микросфер не удалось добиться) инебольшие раздражения в местахинъекций. Самым же главным минусомданного продукта является то, что его ужене производят…

же

ле

зн

ый

ми

р

7

LB03002. ИНЪЕКЦИЯ ОДИН РАЗ В НЕДЕЛЮКак говорится, свято место пусто небывает, а тем более, если это «место»может принести существенную прибыль.После ухода с рынка Nutropin Depotвопросом продления периода полураспадау гормона роста совместно занялисьспециалисты южнокорейской компании LGLife Sciences и польской компании BiotonS.A. Официально заявляется, чторазработки и активные фазы испытанийпродукта под кодовым названием LB03002стартовали в 2006 году. Что же это за«зверь»?LB03002 – это рекомбинантныйчеловеческий гормон роста, помещенный вмикрочастицы гиалуроната натрия,смешиваемый перед инъекцией с

триглицеридами со средней длинойцепочек, что позволяет

замедлять

высвобождениегормона роста ипроизводитьинъекции толькоодин раз в неделю.Проще говоря, этомасляный раствор,в котором содержитсязаключенный в «шарики»(глобулы) гормон роста.Производится данныйгормон роста сиспользованием пекарских дрожжей(сахаромицетов). При этом подобнаятехнология позволяет получить молекулу спервичной структурой в 22 кДа, что

идентично эндогенномугормону роста,

секретируемомугипофизом

человека.Рассматривая

эффективностьLB03002, учеными, как и в

случае с Nutropin Depot,особое внимание уделялось

уровню и продолжительностиконцентрации ИФР-1. Было

установлено, что максимальныйуровень ИФР-1 демонстрировался

на протяжении семи суток с

момента подкожнойинъекции и был на 34–41 %выше, чем после инъекции

обычного рекомбинантного гормона роста.При этом, чтобы исключить влияние«своего» эндогенного гормона роста нарезультаты исследований, добровольцампредварительно, на протяжении семи днейдо начала эксперимента, производилисьинъекции обычного рекомбинантногогормона роста в дозировке 0,03 мг/кг.Сравнивая результаты исследований 2006года, проведенных на группе взрослыхлюдей с дефицитом роста, сисследованиями 2009 года, проведенныхна детях с таким же отклонением, былоотмечено, что максимальный уровеньгормона роста в крови достигал в первыенесколько дней отметки 20–50 мкг/л (принорме 11–17 мкг/л для детей вдопубертатном периоде и 3,4–4,4 мкг/лдля взрослых). На протяжениипоследующих дней (до седьмого днявключительно) концентрация гормонароста снижалась до отметки 2 мкг/л. Чтокасается связывающего белка IGFBP-3, тоего уровень также достиг весьмавнушительных значений. Следует также

Пегилированиепредставляет

собойприсоединение

к молекуледействующего

вещества, в нашемслучае к молекулерекомбинантного

гормона роста,молекулы

высокомолекуля-рного соединения

полиэтиленгликоля

cпортивная фармакология

же

ле

зн

ый

ми

р0

9.2

01

4w

ww

.iron

wor

ld.r

u

8

IWIRON WORLD

обратить внимание на то, что LB03002хорошо переносился как детьми, так ивзрослыми, причем в дозировках 0,2–0,7 мг/кг. Никакого влияния на уровеньглюкозы также продемонстрировано небыло.В 2012 году были обнародованы еще однирезультаты исследований по применениюLB03002 на детях допубертатного периода.Ученые продемонстрировали, чтоиспользование LB03002 на протяжении 24и 36 месяцев не снижает эффективностиданного препарата, а также не вызываеткаких-либо существенных побочныхявлений даже у таких маленьких, хрупких«испытателей». Также в рамках данногоэксперимента удалось установитьоптимальную дозировку для леченияотклонений в росте. Такой дозировкойявляется 0,5 мг/кг в неделю. К сожалению,каких-либо данных о влиянии LB03002 наскелетную мускулатуру как у детей, так и увзрослых добровольцев ни один источникне содержит. Но если учесть столь высокиеконцентрации гормона роста иинсулиноподобного фактора роста – 1, томожно с определенной долей уверенностисказать, что на скелетную мускулатуру, атакже на ткани суставов, хрящей и связокLB03002 сможет оказать позитивное (как сточки зрения «бытовой терапии», так и сточки зрения спорта) воздействие.Что касается коммерциализации этого

продукта, то на данный момент на рынкеего нет. LG Life Sciences в 2012 году подалазаявку в Управление по санитарномунадзору за качеством пищевых продуктов имедикаментов США (FDA) для полученияодобрения на запуск изготовления иреализации LB03002. Однако до сих порУправление не ответило.Что ж, нам ничего не остается, как ждать инадеяться, что LB03002 все же попадет нарынок и будет доступен для населения,ведь, как вы могли увидеть, определенныеперспективы (в спортивной практике) уданного продукта есть.

ПЕГИЛИРОВАНИЕ И ГОРМОН РОСТАПомнится, о пегилировании мы с вами ужеговорили в прошлом году, рассматриваяформы механического фактора роста. Есливдруг вы пропустили или читалиневнимательно указанную тему, возьму насебя смелость немного повторить.Пегилирование представляет собойприсоединение к молекуле действующеговещества, в нашем случае к молекулерекомбинантного гормона роста, молекулывысокомолекулярного соединенияполиэтилен гликоля (ПЭГ). Молекулы ПЭГ –это водорастворимые полимеры окисиэтилена с двумя терминальнымигидроксильными группами. Эта технологияне нова и по своей стоимости может бытьменьше, чем вышеперечисленные аналоги.

ПЭГ применялся и применяется весьмаобширно в современной фармакологии.Как говорится, зачем изобретать всякиеглобулы и специфические масляныерастворы, когда можно взять старыйдобрый ПЭГ? Однако, ввиду очень сложнойструктуры гормона роста, с выборомоптимального веса молекулы ПЭГ, а такжес выбором места для присоединенияданной молекулы к гормону роста, ученымиз Novo Nordisk A/S пришлось нелегко.Почему именно Novo Nordisk? Дело в том,что именно производитель всем известных«Нордитропина» и «Новорапида» выступилинициатором и финансировал (и сейчасфинансирует) испытания нового продуктапод «названием» NNC126-0083.Как заявляет производитель, этотпегилированный NNC126-0083 рассчитанна применение один раз в неделю.Инъекции должны производитьсяподкожно. Основной идеей для созданияданного продукта является улучшениеудобства, ведь подкожные инъекции по 1-2раза в сутки – это не совсем удобныепроцедуры. Хотя мы-то с вами знаем, чтоодними из самых преданных (исознательных) пользователей гормонароста являются представители различныхвидов спорта, и для них 1-2 инъекции всутки – это совсем не проблема. Нопроизводитель старается совсем не длякогорты спортсменов, а для деток спроблемами роста. Ладно, не будемотвлекаться.

ПРЕЗЕНТУЯ NNC126-0083, NOVONORDISK A/S УКАЗЫВАЕТ, ЧТО БЫЛАИСПОЛЬЗОВАНА МОЛЕКУЛА ПЭГВЕСОМ В 43 КДА, КОТОРУЮ«ПРИКРЕПИЛИ» К 141АМИНОКИСЛОТНОМУ ОСТАТКУ(ГЛЮТАМИНУ) В СТРУКТУРЕРЕКОМБИНАНТНОГО ГОРМОНАРОСТА. ПРОДЛЕНИЕ «ЖИЗНИ»ГОРМОНА РОСТА ВРАССМАТРИВАЕМОМ СЛУЧАЕДОСТИГАЕТСЯ БЛАГОДАРЯСНИЖЕНИЮ КЛИРЕНСА ДАННОГОПРОДУКТА В ПОЧКАХ(ПРОДЛЕВАЕТСЯ ФАЗА УСТРАНЕНИЯГОРМОНА РОСТА В ПОЧКАХ), А ТАКЖЕ БЛАГОДАРЯ МЕДЛЕННОМУПОГЛОЩЕНИЮ (АБСОРБЦИИ)ГОРМОНА РОСТА КЛЕТКАМИ-МИШЕНЯМИ.Проверяя действие NNC126-0083,норвежцы с 2008 года проводили рядэкспериментов, в которых поначалу вкачестве добровольцев принимали участиевзрослые люди в возрасте от 20 до 65 лет.

cпортивная фармакология

же

ле

зн

ый

ми

р0

9.2

01

4w

ww

.iron

wor

ld.r

u

10

IWIRON WORLD

При этом ученые не ограничивалисьжителями какой-либо одной страны, аставили эксперименты даже надобровольцах из Страны восходящегосолнца. Лишь на второй год после первыхположительных результатов в качестведобровольцев были приглашены дети ввозрасте от 6 до 12 лет. Характернымсвойством, которым обладали всеиспытуемые, как взрослые, так и дети,было наличие дефицита гормона роста и,как результат, замедление роста,ожирение.Результаты исследованийпродемонстрировали, что приодноразовом применении дозировки 10 мкг/кг средний уровень концентрациигормона роста в крови составлял 60,8 нг/мл; дозировка в 20 мкг/кг вызвалаконцентрацию на уровне 105,3 нг/мл;дозировка 40 мкг/кг (как оказалось,самая эффективная) вызвала среднююконцентрацию на уровне 152 нг/мл;дозировка в 60 мкг/мл не смоглатождественно увеличить концентрациюгормона роста в крови, а лишь добраласьв среднем до отметки 42,0 нг/мл.Для того чтобы вам были понятныразличия в концентрациях гормона ростапосле инъекций, приведу простойпример. 10 единиц классическогоаптечного «Джинтропина» от компанииGeneScience Pharmaceuticals Co., LTD

равны 3,7 мг действующего вещества.Максимальная (я бы даже сказал,желаемая) концентрация гормона роста вкрови после применения 10 единицсоставляет 20–25 нг/мл. И этаконцентрация держится недолго. Болеереальным является уровень гормонароста в размере 12–15 нг/мл, которыйбудет держаться в таких пределах напротяжении пяти часов после инъекции.Теперь взгляните на результатыисследований NNC126-0083, а именно надозировку 10 мкг/кг. Если такуюдозировку теоретически применить катлету весом 90 кг, то мы используем 0,9 мг гормона роста, что эквивалентно2,4 единицам, и получим недельную (168часов) среднюю концентрацию впределах 60,8 нг/мл. Если же к нашемутеоретическому атлету весом 90 кгприменить дозировку 40 мкг/кг, то этоуже будет равно 3,6 мг, что почтисоответствует 10 единицам гормонароста. Такая дозировка удержитнедельную концентрацию гормона ростана уровне 152 нг/мл. Как видите, оченьдаже неплохие показатели. Но в наширасчеты справедливости ради стоитвнести одну поправку (хотя инесущественную). Вышеуказанныедозировки и соответствующиепоказатели уровня гормона роста былиопределены в результате проведения

эксперимента на детях в возрасте до 12лет. По идее, в этом возрасте у детей итак будет неплохой уровень своегогормона роста, однако дети, участвующиев исследованиях, страдают дефицитомгормона роста, а также они подвергалисьинъекциям рекомбинантного ГР(«Нордитропина») за неделю доисследований, что способствовалополному подавлению выработки своегоГР. В общем, как видите, результатыочень многообещающие как в планелечения, так и в плане спортивногоприменения. Однако пока неизвестно, какскоро NNC126-0083 появится на рынке. О будущей цене нам остается толькопредполагать.Интересным является и тообстоятельство, что NNC126-0083,применяемый в экспериментах,представлял собой классическийфлакончик с лиофилизатом внутри, иперед применением его растворялисамой обычной водой для инъекций.

же

ле

зн

ый

ми

р1

1.2

01

4w

ww

.iron

wor

ld.r

u

2

спортивная фармакология

IRON WORLD

ПРОЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМААвтор: Дмитрий Устименко

Довольно интересныйметод существенногопродления периодаполураспадарекомбинантногогормона ростапредложили

специалисты из международнойфармакологической компании AscendisPharma. Свою разработку они таинственноназвали ACP-001 и утверждают, что данныйпродукт способен продлить период

полураспада гормона роста до однойнедели. Технология предусматриваетзаключение рекомбинантного гормонароста в молекулу ПЕГ и «подсоединение» кданной конструкции специального«приспособления», позволяющеговысвобождать гормон из молекулы ПЕГ (это«приспособление» изобретатели назвалиTransCon Linker). Пролекарственная формаподразумевает собой, что гормон ростасам по себе не активен до того момента,пока не будет высвобожден из «защитной»

молекулы (которой является ПЕГ). Как этоработает? После внутримышечнойинъекции молекула ACP-001 абсорбируетсяв кровь, где происходит постепенноевысвобождение гормона роста изрезервуара, коим является ПЕГ. В своюочередь ПЕГ выводится из крови, а гормонроста достигает своих клеток-мишеней.Впервые официально ACP-001 быланонсирован на международнойконференции и выставке ENDO 2012, гдедля наглядности был предоставлен отчет о

ВНИМАНИЕ!РЕДАКЦИЯ НЕ ОДОБРЯЕТИСПОЛЬЗОВАНИЕСИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИХПРЕПАРАТОВ БЕЗ НАДЛЕЖАЩЕГОВРАЧЕБНОГО КОНТРОЛЯ. ВСЯИНФОРМАЦИЯ ПРЕДОСТАВЛЕНАИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯОЗНАКОМЛЕНИЯ.БЕСКОНТРОЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕСИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИХПРЕПАРАТОВ МОЖЕТ НАНЕСТИСЕРЬЕЗНЫЙ ВРЕД ВАШЕМУЗДОРОВЬЮ

же

ле

зн

ый

ми

р

3

проведенииисследования,стартовавшего в 2009году, с участием 37взрослых пациентов сдефицитом гормона

роста. Данных людей разделили на тригруппы, в зависимости от дозировки: 0,02мг ГР/кг массы тела в неделю; 0,04 мг ГР/кгмассы тела в неделю; 0,08 мг ГР/кг массытела в неделю. В качестве сравнения былавыделена одна группа добровольцев,которой производили ежедневнуюинъекцию обычного рекомбинантногогормона роста, эквивалентную дозировке0,04 ГР/кг массы тела в день.Продолжительность данного экспериментасоставила 28 дней. Результаты показали,что применение ACP-001 в дозировке 0,04мг ГР/кг массы тела в неделю по уровнюсекреции ИФР-1 (инсулиноподобныйфактор роста – 1) равносильноежедневному применениюрекомбинантного гормона роста вколичестве 0,04 мг на 1 кг массы тела.Давайте для большей наглядностипопробуем немного интерпретироватьданные результаты. Для сравнения

возьмем все тот жесреднестатистическийрекомбинантный гормонроста, который можноприобрести в аптеках. Итак, еслипредположить, что вес испытуемогосоставляет 90 кг, то 0,04 мг гормона ростана 1 кг массы тела – это будет 3,6 мггормона роста. Помните, сколькомиллиграммов гормона роста вофлакончиках с 10 единицами? Правильно,3,7 мг. А теперь взгляните на результатыиспытания ACP-001. 0,04 мг ACP-001/кгмассы тела в неделю эквивалентно 0,04мг гормона роста на 1 кг массы тела вдень. То есть получается, что при весечеловека в 90 кг он сможет применитьвсего одну инъекцию ACP-001 внеделю, и это ему заменит семьинъекций по 10 единиц в суткирекомбинантного гормона роста.Конечно, читая эти строки, можномысленно поаплодироватьученым из Ascendis Pharma, ведьих ACP-001 может существеннооблегчить жизнь современногоспортсмена. Но, на мойвзгляд, делать какие-

либо выводы немногопреждевременно,

поскольку до реальныхрыночных цен на ACP-001 еще

очень далеко, да и одногоисследования как-то маловато. Хотясправедливости ради следует отметить, чтона данный момент Ascendis Pharma ужерасполагает результатами педиатрическогоисследования ACP-001, в которомпринимали участие дети с дефицитом

гормона роста. Судя по пресс-релизам,эти испытания закончились в

сентябре 2013 года, и закончилисьуспешно. Даже можно найти видеов Сети, где демонстрируется

прототип ручки-шприца итехника инъекций ACP-001.

Вот только жаль, чтоболее детальнойинформации пока нет.

Подождем,посмотрим, может, в

ближайшембудущем что-тобудет известно оACP-001.

же

ле

зн

ый

ми

р1

1.2

01

4w

ww

.iron

wor

ld.r

u

4

IWIRON WORLD

ТЕХНОЛОГИЯ ГИБРИДНЫХБЕЛКОВ

Хотя данныйраздел иданнаятехнология звучатнемного экзотично,но гибридные белки

уже широко применяются как вфармакологии в общем, так и в«фармакологии гормона роста» вчастности. Первым из представителейгибридных гомонов роста был альбутропин(аlbutropin) – разработка компании из СШАпод названием Human Genome Science Inc.Учеными была предпринята попыткаприсоединения через N-терминальныйконец молекулы гормона роста к молекулечеловеческого альбумина в сывороткекрови. Период полураспада альбуминасоставляет 19 дней, и такой гибрид, по идееизобретателей, мог бы достичь или дажеулучшить фармакологический профильгормона роста с понижением частотыинъекций. Кроме того, такой гормон роста сдлительным периодом полураспада и сустойчивым уровнем в плазме хотя и небудет имитировать физиологическийвыброс эндогенного гормона роста, все жеспособен позитивно повлиять на секрециюинсулиноподобного фактора роста – 1 исвязывающего белка третьего типа (IGFBP-3), что в свою очередь приведет кстимуляции роста костей и скелетноймускулатуры.В 2001 и в 2002 годах на суд

общественности были обнародованыпервые результаты испытаний, в ходекоторых подопытным людям, крысам иобезьянам вводили подкожно растворальбутропина. Единоразовая инъекцияальбутропина в дозировке 0,3 мг/кг

продемонстрировала увеличение периодаполураспада гормона роста в шесть раз всравнении с аналогичной дозировкойрекомбинантного гормона роста.Полностью альбутропин был растворен вкрови за период, в восемь разпревышающий период для клиренсагормона роста. Но самым интересным былото, что такая одноразовая инъекциясущественно подняла уровеньинсулиноподобного фактора роста – 1, ипродолжительность такой концентрациисохранялась около семи дней.В ходе данных исследований также былпоставлен эксперимент по ежедневномувведению альбутропина. На протяжениитринадцати дней каждый день, через день икаждый четвертый день подопытнымподкожно вводили 20 мкг/кг альбутропина,

сравнение проводили с рекомбинантнымгормоном роста, который ставился по

такому же самому режиму, только вдозировке 5 мкг/кг. Подобноесравнение продемонстрировало, чтообщий вес подопытных менялсяпрактически одинаково как приинъекции альбутропина, так и при

инъекциях рекомбинантного гормонароста. Сказать по правде, именно этот

результат меня несколько удивил, ведьон демонстрирует, что ежедневные

инъекции обычного гормона роста вменьших дозировках обладают тем жеэффектом, что и ежедневные инъекцииальбутропина в дозировках, превышающихрекомбинантный гормон роста в четырераза. Хотя, если взглянуть с другойстороны, то тот факт, что инъекцииальбутропина «через день» практическисравнимы по результатам с ежедневнымиинъекция ГР, то это все же вселяет веру вданный продукт.

спортивная фармакология

спортивная фармакология

же

ле

зн

ый

ми

р1

1.2

01

4

6

IWIRON WORLD

Что касаетсяинсулиноподобногофактора роста – 1, тоеще раз повторюсь:концентрация былаотличной, а именно на75 % больше нормы.

В общем, альбутропин проявил себянеплохо. Вот только у Human GenomeScience Inc. или поменялись планы, или что-то пошло не так, и данный перспективныйпродукт был отложен в дальний ящик, покаим не заинтересовался фармацевтическийтитан из Израиля – Teva PharmaceuticalIndustries. В 2012 году компания Teva сталапроводить более масштабныеэксперименты с альбутропином, и вдекабре 2013 года была подана заявка наполучение патента. Хотя фактическиисследования, анонсированные в 2012 году,еще не закончились, но то, что этимпродуктом занимается такая компания, какTeva, может воодушевить и дать надежду нато, что в скором времени мы сможем найтина полках наших аптек флакончик с белымлиофилизатом внутри и с лаконичнойнадписью «Albutropin».

MOD-4023Инымпредставителемтехнологиигибридных белковявляется продукт подрабочим названием MOD-4023.На самом деле о MOD-4023 я ужеупоминал во все той же статье омеханическом факторе роста. Вот только ятогда не указал, что речь идет конкретно оMOD-4023. В общем, давайте восстановлюв памяти.Начиная с 2009–2011 годов, израильскиеученые из Prolor Biotech Inc. активнозанимались разработкой, тестированием ипродвижением гормона ростапродолжительного действия, которыйбазировался на специальноммолекулярном комплексе, в основукоторого входит СТР-пептид (карбокси-терминал пептид) из фрагментахорионического гонадотропина. Хотятехнология применения СТР-пептида ненова, и пионерами в ее использованиибыли фармакологи из немецкой MerckKGaA, тем не менее специалисты Prolor

Biotech Inc. такжевдохновились этой

идеей и «прикрутили»СТР-пептид к

рекомбинантному гормонуроста. Тестировался MOD-

4023 неоднократно и благополучнопрошел четыре фазы клиническихисследований с участием взрослых людей,страдающих дефицитом гормона роста.Результаты были многообещающими. Так,например, в результате четырехмесячныхиспытаний с участием 39 взрослыхпациентов с синдромом дефицита гормонароста было продемонстрировано, чтоединоразовая инъекция в размере 7 мг внеделю (приблизительно 20 единиц«аптечного» рекомбинантного гормонароста) способна заменить ежедневныеинъекции ГР. Фактически, по мнениюисследователей, эта дозировка MOD-4023является эффективной всего на 45 % оттой, которую считают приемлемой. Разбив21 мг MOD-4023 на две инъекции в месяц,Prolor Biotech заметила, что эффективностьснижается незначительно. Также в ходеисследований было обнаружено, что по

ww

w.ir

onw

orld

.ru

уровню секреции инсулиноподобногофактора роста – 1 одна инъекция MOD-4023 в неделю полностью эквивалентнакаждодневной инъекции рекомбинантногогормона роста.Однако Prolor Biotech Inc. так и не смоглавывести на рынок свою разработку. Такполучилось, что в августе 2013 года, когдавы в любимом журнале «ЖЕЛЕЗНЫЙ МИР»

читали о механическом факторе роста,американцы из Opko Health Inc. приобреликомпанию Prolor Biotech за вполнеприемлемую сумму в размере 480миллионов долларов США. Конечно,совместно с компанией в собственностьOpko Health Inc. перешли и все разработки,которыми занимались в Prolor. Хотя дляизраильской компании это означал вполне

безбедный, но все же конец, тем не менеедля MOD-4023 это означало и означаетсущественные надежды на будущее. В данный момент MOD-4023 тестируется, ио результатах шестимесячногоисследования с участием детей будетобъявлено в Дублине, Ирландия, на 53-йежегодной встрече Европейского обществаэндокринологии. Конечно, о результатахможно только догадываться, но, думаю, ниу кого не возникает мыслей о том, чтопродукт компании, которую приобрели за480 миллионов долларов США, может вдругоказаться «не рабочим».

ОБЪЕДИНЕНИЕ ГОРМОНА РОСТА ВКОМПЛЕКС СО СВЯЗЫВАЮЩИМБЕЛКОМРассматривая проблему продленияпериода полураспада гормона роста,многие ученые обращают внимание на самгормон и пытаются модифицировать его,однако есть и другой лагерь научныхдеятелей, которые смотрят на проблемунемного шире. Так, в свое время обратиливнимание на механизм, который ужезаложен в нас природой, а именнозаметили, что в крови, помимо гормонов,ферментов, питательных и энергетическихсубстратов, еще циркулирует большоеколичество специфических элементоврецептора гормона роста, которыеявляются, по сути, связывающими белкамиданного гормона. Будучи связанным этимибелками, гормон роста продляет свойпериод полураспада. Анонсируяприменение этой технологии, ученые изШколы медицины и биомедицинских наукУниверситета Шеффилда в 2007 годузаявляли, что огромнейший плюс этогоподхода заключается в использованиинативных (родных) белков, что снижаетриск возникновения иммунного ответа;кроме того, комплекс, связывающий белокплюс гормон и его роль в буферизациибиологической активности гормона роста –это вполне нормальный физиологическийпроцесс. Вот только разница во всей этой«природности» и «нативности» заключаетсяв том, каким образом будут связаны гормони связывающий белок.Отстаивая свою точку зрения, доктора изУниверситета Шеффилда при помощигенетической инженерии создали гибридгормона роста со связывающим белком.Соединили их между собой при помощигибкого N-терминального окончания. Такоесоединение не «обволакивает» гормон совсех сторон, делая его неактивным, ноодновременно увеличивает его размер (чтопозволяет избежать клубочковой

же

ле

зн

ый

ми

р

7

VRS-317ЕЩЕ ОДНИМПРЕДСТАВИТЕЛЕМ«ДЛИННЫХ» ГОРМОНОВРОСТА, ИСПОЛЬЗУЮЩИХТЕХНОЛОГИЮ ГИБРИДНЫХБЕЛКОВ, ЯВЛЯЕТСЯРАЗРАБОТКААМЕРИКАНСКОЙ КОМПАНИИVERSARTIS INC. ПОДРАБОЧИМ НАЗВАНИЕМ«VRS-317». НА ЭТОТ РАЗРАЗРАБОТЧИКИИСПОЛЬЗОВАЛИ СВОЮФИРМЕННУЮ XTENTECHNOLOGY, КОТОРАЯЗАКЛЮЧАЕТСЯ ВПРОДЛЕНИИ ПЕРИОДАПОЛУРАСПАДА ЗА СЧЕТПРИСОЕДИНЕНИЯ ЦЕПОЧЕКГИДРОФИЛЬНЫХАМИНОКИСЛОТ «К НАЧАЛУИ К КОНЦУ» (N-ТЕРМИНАЛУИ C-ТЕРМИНАЛУ)МОЛЕКУЛЫРЕКОМБИНАНТНОГОГОРМОНА РОСТА.ПРИСОЕДИНЯЯ ТАКИЕЦЕПОЧКИ АМИНОКИСЛОТ,БЫЛО ПРЕДПОЛОЖЕНО, ЧТОЭТО ПОЗВОЛИТ УВЕЛИЧИТЬГИДРОДИНАМИЧЕСКИЙРАЗМЕРРЕКОМБИНАНТНОГОГОРМОНА РОСТА И ТЕМСАМЫМ ИЗБЕЖАТЬКЛУБОЧКОВОЙФИЛЬТРАЦИИ В ПОЧКАХ.НАПОМНЮ, ЧТОКЛУБОЧКОВАЯФИЛЬТРАЦИЯ ЯВЛЯЕТСЯОДНИМ ИЗ ФАКТОРОВ,УСКОРЯЮЩИХ ВЫВЕДЕНИЕГОРМОНА ИЗ ОРГАНИЗМА.ИНЫМИ СЛОВАМИ, ЕСЛИИСКУССТВЕННО УВЕЛИЧИТЬРАЗМЕР МОЛЕКУЛЫ, ТО ОНАНЕ СМОЖЕТ ПРОЙТИ ЧЕРЕЗМЕМБРАНЫ КЛУБОЧКОВОГОФИЛЬТРА У НАС В ПОЧКАХ.МОЛЕКУЛА БУДЕТ И

ДАЛЬШЕ ЦИРКУЛИРОВАТЬ ВКРОВИ ДО ТЕХ ПОР, ПОКАНЕ БУДЕТ РАЗРУШЕНАФЕРМЕНТАМИ, ИЛИ НЕБУДЕТ СВЯЗАНА СРЕЦЕПТОРАМИ В ПОЧКАХ ИЗАХВАЧЕНА ЧЕРЕЗЭНДОЦИТОЗ, ИЛИ ЖЕ ДОТЕХ ПОР, ПОКА НЕ БУДЕТСВЯЗАНА С РОДНЫМРЕЦЕПТОРОМ В ИНЫХТКАНЯХ ОРГАНИЗМА.ПЕГИЛИРОВАНИЕ ГОРМОНАРОСТА РЕШАЛО ПРОБЛЕМУС КЛУБОЧКОВЫМФИЛЬТРОМ, ОДНАКО ЭТОТСПОСОБ НЕ ЗАЩИЩАЛ ОТЗАХВАТА МОЛЕКУЛЫПОЧКАМИ И ПОГЛОЩЕНИЯГОРМОНА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯКЛЕТКОЙ ГИДРОФИЛЬНОГОМАТЕРИАЛА ДЛЯ СВОЕЙЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ.XTEN TECHNOLOGY В СВОЮОЧЕРЕДЬ ПОЗВОЛЯЕТОБОЙТИ ДВА ЭТИХПРЕПЯТСТВИЯ НА ПУТИПРОДЛЕНИЯ ПЕРИОДАПОЛУРАСПАДА ГОРМОНАРОСТА. ТАК, ЦЕПОЧКАГИДРОФОБНЫХАМИНОКИСЛОТ НА N-ТЕРМИНАЛЕРЕКОМБИНАНТНОГОГОРМОНА РОСТАУВЕЛИЧИВАЕТ РАЗМЕРМОЛЕКУЛЫ, И МОЛЕКУЛАНЕ ПРОХОДИТ ЧЕРЕЗКЛУБОЧКОВЫЙ ФИЛЬТР, АЦЕПОЧКА ГИДРОФОБНЫХАМИНОКИСЛОТ НА С-ТЕРМИНАЛЕ НЕ ДАЕТРЕЦЕПТОРАМ КЛЕТОК ВПОЧКАХ ЗАХВАТИТЬ ИПОГЛОТИТЬ МОЛЕКУЛУГОРМОНА РОСТА.

НА ДАННЫЙ МОМЕНТПРОВЕДЕНЫ ДВЕ ФАЗЫКЛИНИЧЕСКИХИССЛЕДОВАНИЙ VRS-317.ОБЕ ФАЗЫ

ДЕМОНСТРИРУЮТ ВЕСЬМАОБНАДЕЖИВАЮЩИЕРЕЗУЛЬТАТЫ. ТАК,НАПРИМЕР, ПРИДОЗИРОВКЕ 800 МКГ/КГМАССЫ ТЕЛА ДОБРОВОЛЬЦАПЕРИОД ПОЛУРАСПАДАVRS-317 СОСТАВИЛ 131 ЧАС(5 ДНЕЙ), И ЭТО ПРИТОМ,ЧТО КОНЦЕНТРАЦИЯГОРМОНА РОСТА В КРОВИ ВЭТОТ ПЕРИОД СОСТАВЛЯЛАБОЛЬШЕ, ЧЕМ 1000 НГ/МЛ.ПРИ ЭТОМ ПОЛНЫЙ РАСПАДVRS-317 ПОСЛЕ ОДНОЙИНЪЕКЦИИ МОЖНО БЫЛОНАБЛЮДАТЬ НЕ РАНЬШЕ,ЧЕМ ЧЕРЕЗ 35 ДНЕЙ СМОМЕНТА ВВЕДЕНИЯ 800МКГ/КГ МАССЫ ТЕЛА. ЧТОКАСАЕТСЯ УРОВНЯИНСУЛИНОПОДОБНОГОФАКТОРА РОСТА – 1, ТО ЕГОКОНЦЕНТРАЦИЯ В ПЕРВЫЕПЯТЬ ДНЕЙ РАВНЯЛАСЬОКОЛО 132–194 НГ/МЛ.

КАК ВИДИТЕ, И ЗДЕСЬРЕЗУЛЬТАТЫОБНАДЕЖИВАЮЩИЕ.ИССЛЕДОВАНИЯ СВЕЖИЕ, ИКОМПАНИЯ VERSARTIS INC.И ДАЛЬШЕ НАМЕРЕНАРАЗВИВАТЬ ЭТОТ ПРОДУКТ,ТЕМ БОЛЕЕ ЧТО УЧЕНЫЕРЕГУЛЯРНОФИНАНСИРУЮТСЯ, ИСЕЙЧАС ОБЪЕМФИНАНСИРОВАНИЯСОСТАВЛЯЕТ ОКОЛО 121МИЛЛИОНА ДОЛЛАРОВСША. НА ДАННЫЙ МОМЕНТПРОХОДЯТ ЭКСПЕРИМЕНТЫС УЧАСТИЕМ ДЕТЕЙ, А ЭТОГОВОРИТ О ТОМ, ЧТО VRS-317 БЕЗОПАСЕН И ЕСТЬПЕРСПЕКТИВЫ ДЛЯВЫХОДА НА РЫНОК. МЫЖЕ, КАК ВСЕГДА, СНЕТЕРПЕНИЕМ БУДЕМЖДАТЬ И ПОКАПРОДОЛЖИМ НАШ ОБЗОР

спортивная фармакология

же

ле

зн

ый

ми

р1

1.2

01

4w

ww

.iron

wor

ld.r

u

8

IWIRON WORLD

фильтрации в почках) и защищает гормонот разрушения ферментами. В общем,прямо-таки «золотое изобретение». Воттолько ложкой дегтя в этой бочке медаявляется то, что до сих пор отсутствуюткакие-либо результаты по применениюданного изобретения на людях. Хотя былобы не совсем справедливо заявлять, чтолишь поэтому данный «продукт»бесперспективный и существует только набумаге. Стоит отметить, что ученым в 2007году все же удалось немного «полечить»лабораторных крыс и лабораторныхобезьян, и результатами они (не крысы и необезьяны, а, конечно же, ученые) осталисьдовольны. Так, во время применения наобезьянах единоразовая инъекция данного«продукта» по концентрации гормона ростабыла сопоставима с месячной дозировкой,используемой людьми при лечениидефицита гормона роста. При этомникакого иммунного ответа или воспаленияне наблюдалось. Неплохо? Неплохо.Перспектива есть? В принципе, есть. Воттолько в отличие от вышеуказанныхразработок, проект, «связывающий белок +гормон роста», еще пока не стал

коммерческим, аэто существеннозатрудняетдальнейшееразвитие.Вот мы с вами ипробежались поразработкамгормона ростадлительногодействия, которые всвое время были нарынке и которые, есливсе будет хорошо,еще смогут занять нарынке свою нишу. Судя по результатамисследований, по объемамфинансирования, а также по компаниям,занимающимся созданием форм«длинного» соматотропина, у некоторыхпродуктов все-таки есть будущее.25 лет безопасного и вполне успешногоиспользования рекомбинантного гормонароста продемонстрировали эффективностьданного препарата, и поэтому многие изразработчиков весьма осторожно подходятк представлению длинных форм гормона

роста на рынке. Так, например, дляодной из пегилированных форм гормонароста было замечено осложнение в виделипоатрофии (липодистрофии), что, впринципе, для некоторых спортсменовможет быть желаемым результатом.Предполагаемым объяснением такогопобочного явления может бытьпродолжительное сохранение продукта вподкожной жировой клетчатке (хотя такаягипотеза еще должна быть проверена).Препараты, в принцип работы которыхзаключено депонирование гормона роста,отличаются более ранним пиком и болееранней активностью после инъекции, хотяне всегда это может являться недостатком,ведь между инъекциями может возникатьпериод, в котором будет возобновлятьсясвоя секреция гормона роста и нормальныефункции соматотропных клеток переднейдоли гипофиза. В общем, вопросы,конечно, есть.

В ближайшие годы будут всебольше и больше доступныклинические данные по той илииной разработке, и весьмавероятно, что в ближайшиенесколько лет появитсярабочий гормон ростапродолжительного действия.Но не стоит забывать, что,разрабатывая и продвигая тотили иной гормон роста,компании в первую очередь(помимо финансовой стороны)думают о предполагаемых

пациентах и о конкретныхнедугах, с которыми призванобороться разрабатываемоелекарство. О спортсменах, длякоторых гормон ростадлительного действия мог быстать по-настоящему маннойнебесной, само собой, никто ине вспоминает, а если ивспоминают, то с оглядкой накодекс WADA и на местноенациональноезаконодательство. Не будуделать поспешных прогнозов,

но, учитывая уже сложившуюсяпрактику, я не исключаювариант, когда после выхода нарынок хотя бы одной изперечисленных в статьеразработок, этот продукт будетболее-менее успешновоспроизведен китайскойфармацевтическойпромышленностью, длякоторой кодекс WADA илизаконодательство европейскихи иных стран – весьмаабстрактные материи. Конечно,

с одной стороны, этонехорошо, ведь пиратство,даже в фармакологическомбизнесе, – это оченьнекорректно, но с инойстороны, такие продукты,сделанные китайцами, могутсущественно повлиять на цену,что уже неплохо для конечного(целевого и не совсемцелевого) потребителя.Осталось только немножкозапастись терпением иподождать.