MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I*...
-
Upload
emilio-petrucci -
Category
Documents
-
view
268 -
download
1
Transcript of MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I*...
![Page 1: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/1.jpg)
MIT (monoiodotirosina)
DIT (diiodotirosina)
3,5,3’ TRIIODOTIRONINA (T3)
TIROXINA (T4)
I-
I- I*
I-
![Page 2: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/2.jpg)
Accoppiamento di iodotirosine con formazione di T3 e T4 nella tireoglobulina
importanza della configurazione spaziale della tireoglobulina
![Page 3: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/3.jpg)
Riassorbimento della colloide nelle cellule del follicolo tiroideo e secrezione delle iodotironine
T4 (80-90%)T3 (10-20%)
![Page 4: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/4.jpg)
Trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue
Iodio nella circolazione:
95% I organificato ( T4 90% ; T3 5%)
5% I -
TBG (thyroxine-binding globulin): glicoproteina
Lega T4 1:1 con alta affinità; minore affinità per T3
Transtiretina: prealbumina. Lega T4 ma non T3
Albumine: legano T4 con bassa affinità, rilevanti solo quando TBG è saturata (o nel caso di mutazioni nell’albumina, che ne aumentano l’affinità)
Gli ormoni tiroidei circolano associati a proteine plasmatiche
free T4 = 0.03%
freeT3 = 0.3%
![Page 5: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/5.jpg)
Regolazione della disponibilità di TBG
Estrogeni
Fenotiazine
Eroina
Metadone
Tamoxifene
Androgeni
Steroidi anabolizzanti
Glucocorticoidi ad alto dosaggio
Antiepilettici
![Page 6: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/6.jpg)
3,5,3’-Triiodotironina
ATTIVA
3,3’,5’-Triiodotironina. INATTIVA
5’-deiodination 5-deiodination
Degradazione per deiodinazione
![Page 7: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/7.jpg)
Conversione T4 T3 nei tessuti periferici (fegato, rene)
80% di T3 circolante deriva dalla monodeiodinazione di T4 nei tessuti periferici
1/3 T4 convertito in T3
T3 è 4-5 volte più attiva di T4
(a carico della iodotironina 5’-deiodinasi)
![Page 8: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/8.jpg)
Isoenzimi della deiodinasi: espressione e regolazione differenziale
5’-deiodinasi Tipo I (D1)
-genera T3 circolante
-presenta anche attività
5-deiodinasica (minoritaria)
-inibita da propiltiouracile
- ipertiroidismo ipotiroidismo
5’-deiodinasi Tipo II (D2)
-fornisce T3 intracellulare
- Km più bassa
-non inibita da propiltiouracile
- ipertiroidismo ipotiroidismo
(regolata da livelli di T4)
![Page 9: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/10.jpg)
L’associazione a proteine plasmatiche aumenta l’emivita
degli ormoni circolanti (protegge da metabolismo/escrezione).
Ipertiroidismo, ridotta (3-4 gg)
ipotiroidismo, aumentata (9-10 gg)
Gravidanza, aumentata (maggior legame a TBG)
25% di T4 viene catabolizzato nel fegato (sede principale della
degradazione non-deiodinativa) ed escreto con la bile
Degradazione ed escrezione
T4 = emivita 6-8 gg
T3 = emivita 1-2 gg
![Page 11: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/11.jpg)
A
B (+ A)
ATRH
BTSH
![Page 12: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/12.jpg)
glicoproteina, subunità /
modalità circadiana di rilascio (max. sonno-notte)
EFFETTI
uptake I-
organificazione I-
degradazione tiroglobulina (per attivazione tiolo-endopeptidasi lisosomiali e stimolazione endocitosi)
vascolarizzazione e proliferazione/differenziamento
cellule tiroidee
TSH (Tirotropina)
cAMP; IP3 e DAG
![Page 13: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/13.jpg)
Meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei
Recettori nucleari legano sequenze TRE (thyroid hormone response element) palindromiche nella regione promotore/enhancer di geni effettori.
Generalmente già legati, inibiscono la trascrizione
T3 lega con alta affinità e rilascia la repressione
T4 lega con bassa affinità ma non attiva trascrizione (pro-ormone)
![Page 14: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/14.jpg)
Recettori per gli ormoni tiroidei
Omologhi cellulari dell’oncoproteina aviaria c-erb A
Analogia strutturale con rec. ormoni steroidei (massima in DNA binding region)
Molteplici isoforme derivate da 2 geni c-erb A (TR) e c-erb A (TR):
TR1 e TR1 in tutti tessuti responsivi agli ormoni tiroidei; altre isoforme sono tessuto-specifiche (e.g. TR2 nell’adenoipofisi; c-erb A 2, la più abbondante nel cervello, lega TRE ma non T3)
![Page 15: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/15.jpg)
EFFETTI NONGENOMICI DEGLI ORMONI TIROIDEI
![Page 16: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/16.jpg)
Crescita e sviluppo
- metamorfosi degli anfibi (girino rana)
- sviluppo del sistema nervoso (cretinismo -ritardo mentale irreversibile-per assenza di ormoni tiroidei nella fase di attiva neurogenesi)
- mielinizzazione (sintesi di myelin basic protein controllata da T3)
- differenziamento cellulare
Effetto calorigenico
- NON effetto disaccoppiante sulla fosforilazione ossidativa
- stimolati cicli di lipolisi e sintesi dei trigliceridi (espressione enzimi lipogenici es. acido grasso sintasi)
- aumentato lavoro cardiaco
- modello: gli ormoni tiroidei stabiliscono il limite superiore del consumo energetico e orchestrano il macchinario metabolico per sostenerlo
Effetti degli ormoni tiroidei
![Page 17: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/17.jpg)
Effetti cardiovascolari
- frequenza cardiaca, forza contrazione, gittata
Per: - recettori -adrenergici del cuore
- diversa composizione isozimica della miosina
Effetti metabolici
- stimolato metabolismo del colesterolo ad acidi biliari (riduzione colesterolo nel plasma) Per: aumento concentrazione recettori per LDL sugli epatociti
- stimolata lipolisi (effetto indiretto per aumentata risposta lipolitica delle cellule adipose ad altri ormoni, ad es. catecolamine)
- accresciuta utilizzazione di carboidrati (forse secondaria ad aumentata richiesta calorica).
Aumentata attività ATPasica (aumento espressione miosina Ca2+-ATPase)
( espressione catena pesante , )
![Page 18: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/18.jpg)
Fabbisogno di iodio
Apporto quotidiano necessario 1-2 g / Kg)
Cibi ricchi in iodio: Prodotti caseari
Pesce
Cereali
Aggiunta di iodio al sale da cucina
all’acqua potabile
ai mangimi per animali
all’acqua per irrigazione
![Page 19: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/19.jpg)
USI TERAPEUTICI DEGLI ORMONI TIROIDEI
Preparazioni sintetiche degli ormoni naturali (T3, T4)
- Polveri/estratti tiroidei
Utilizzare sempre tiroxina di buona qualità, e non cambiare produttore nel corso della terapia:
la bioequivalenza per la tiroxina non corrisponde all’equivalenza terapeutica!
Aumento graduale della dose
Steady state dopo 4-6 settimane
Utilizzo di T3 nel caso in cui sia richiesto effetto rapido
![Page 20: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/20.jpg)
Inibiscono l’assorbimento intestinale di T4:
Stati di malassorbimento
Farina di soia, Olio di semi di cotone
Fegato
Colestiramina, colestipol, Sucralfato, Al(OH)3, suppl. di Fe e Ca
Accelerano il metabolismo di T4:
Sertralina, rifampicina
Effetti collaterali
Angina, aritmie
Scompenso cardio-circolatorio
Psicosi
Osteoporosi
![Page 21: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/21.jpg)
Farmaci Antitiroidei
![Page 22: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/23.jpg)
Farmaci Antitiroidei
Tiourileni
Effetti collaterali: ipotiroidismo
orticaria
agranulocitosi
alterazioni epatiche
dolori articolari, parestesie, cefalea,…
Usi terapeutici nell’ipertiroidismo
a- come unico trattamento (ad es. in gravidanza)
b- assieme allo iodio radioattivo
c- in preparazione all’intervento (assieme a propranololo e iodio)
Propiltiouracile, carbimazolo (profarmaco), metimazolo
![Page 24: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/24.jpg)
Farmaci Antitiroidei
Tiourileni
Il raggiungimento del pieno effetto richiede la deplezione dei depositi di TG preformati.
In seguito, la dose va riaggiustata.
Monitoraggio della terapia:
Free T4, T3
![Page 25: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/26.jpg)
Inibitori anionici
- tiocianato (SCN-): dieta, fumo, sodio nitroprussiato
-perclorato di potassio (ClO4-): più potente; poco
utilizzato (anemia aplastica fatale dose-correlata)
- fluoborato
Farmaci Antitiroidei
![Page 27: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/27.jpg)
IODIOTSH
I- I-
ITG
TG
TG
MIT DIT
MIT DIT
T3 T4
colloide
cAMPIP3/DAG
Effetto acuto,transitorio
![Page 28: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/28.jpg)
- unico rimedio all’ipertiroidismo prima di farmaci antitiroidei
Effetti sulla tiroide (solo temporanei)
Inibizione rilascio ormoni (effetto immediato)
Riduzione volume
Aumento consistenza
Riduzione vascolarizzazione
Riaccumulo della colloide nei follicoli
Effetto massimo: 10-15 gg.
Usi terapeutici
- preparazione all’intervento
- crisi tireotossica
- contaminazioni da iodio radioattivo
IODIO
![Page 29: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/29.jpg)
IODIO: TOSSICITA’
TOSSICITA’ ACUTA:
Reazioni da ipersensibilità
TOSSICITA’ CRONICA (IODISMO):
Sapore metallico
Bruciore di bocca e gola
“Raffreddore di testa”
Tosse produttiva
Irritazione gastrica
Eruzioni cutanee (ioderma)
Eliminazione dello ioduro accelerata da: diuretici osmotici e cloruretici, carico salino
![Page 30: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/30.jpg)
![Page 31: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/31.jpg)
IODIO RADIOATTIVO131I :
- - emivita 8 gg
- sia che emittente
-terapia ipertiroidismo
-terapia metastasi carcinoma follicolare
-VANTAGGI: sicurezza, efficacia, selettività, richiede solo 1 o poche
somministrazioni, non richiede ospedalizzazione
-SVANTAGGI: induzione di ipotiroidismo, lentezza degli effetti, controindicato in gravidanza,
Possibile peggioramento iniziale dell’oftalmopatia
123I :
- emivita 13 h; emittente
- per scansioni tiroide
![Page 32: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/32.jpg)
![Page 33: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/33.jpg)
![Page 34: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3 TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I-I- I-I- I*I* I-I-](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050713/5542eb4d497959361e8bbc7d/html5/thumbnails/36.jpg)