Mirko Simić

IMUNOLOŠKI BUKVAR

3. Ćelije imunskog sistema

Centralnu ulogu u adaptivnom imunskom sistemu igraju

limfociti kao ćelije koje su specijalizovane za specifično

imunsko prepoznavanje antigena.

Razviće limfocita počinje i odigrava se u primarnim limfnim

organima, u timusu i kostnoj srži. Odatle sazreli limfociti

dospevaju krvotokom u sekundarne limfne organe, u limfne

čvorove, limfno tkivo sluznica gastrointestinalnog trakta i

bronhija, i u sleziinu, gde se susreću sa antigenom. Kada ga

prepoznaju, aktivišu se i započinju imunski odgovor. Efektorska

faza imunskog odgovora odigrava se svuda u organizmu kuda

je dospeo napadač čiji je antigen pokrenuo imunski odgovor, i

koji treba uništiti i eliminisati.

Dva su puta migracije limfocita u imunskom sistemu.

Prvi je put migracija limfocita koji su sazreli u primarnim

limfnim organima i putuju putem krvotoka u sekundarne

limfne organe.

Drugim putem limfociti stalno recirkulišu iz krvi u limfu i

nazad u krv. Oni iz krvotoka ulaze u limfne čvorove i limfno

tkivo crevne i bronhijalne sluznice posredstvom

specijalizovanih endotelskih ćelija postkapilarnih venula. Iz

limfnog tkiva limfociti nastavljaju put limfom koja izlazi

eferentnim limfnim sudovima i uliva se u duktus toracikus, a

ovaj u levu venu subklaviju. Recirkulacija limfocita je veoma

važna za optimalno funkcionisanje imunskog sistema pošto

obezbeđuje brzo i efikasno otkrivanje antigena, a takođe i

susret ćelija koje treba da sarađuju.

Promet limfocita u limfnom sistemu

Duktus toracikus

Eferentni limfni sud

Aferentni limfni sud

Endotel postkapilarnih venula

LIMFOCITI U KRVI

TKIVA

LIMFNI ČVOR

Limfociti nastaju proliferacijom i diferencijacijom iz

hemopoeznih matičnih ćelija kostne srži tokom čitavog života

neke jedinke. Čine oko 20% leukocita krvi. Dva su osnovna tipa

limfocita: B i T limfociti. Mesto u organizmu gde se

hemopoezna matična ćelija opredeljuje za diferencijaciju u

pravcu limfocita, odnosno u pravcu B ili T limfocita, nije u

potpunosti definisano. Međutim, zna se da B limfociti

diferentuju i sazrevaju u kostnoj srži (otuda i naziv B on

engleske reči za kostnu srž – bone marrow), a T limfociti u

timusu (otuda i naziv T).

Populacija B i T limfocita kod neke jedinke sastoji se od

bezbroj klonova limfocita sa raznovrsnim monospecifičnim

receptorima kojima se može prepoznati bezbroj različitih

epitopa. Kod ljudi, svaka normalna jedinka ima oko milion

miliona (1012) limfocita razvrstanih u oko sto miliona (108)

klonova sa različitim receptorima.

Za svoga života neka će jedinka verovatno koristiti samo

veoma mali delić tih klonova dok će većina ostati

neiskorišćena, pa se čini kao da se imunski sistem ponaša

veoma rasipnički. Međutim, ovo prividno rasipništvo

obezbeđuje veliku biološku prednost time što omogućuje da se

ogroman broj različitih mikroba prepozna. A takođe ne

dozvoljava mikrobima da se skriju od imunskog

prepoznavanja menjanjem svojih antigena mutacijom.

Imunski receptori B i T limfocita, BCR i TCR, sazdani su

po sličnom molekulskom modelu i imaju sličnu osnovnu

strukturu i zajedničko poreklo, ali se u pogledu svojih

funkcionalnih svojstava bitno razlikuju.

Veruje se da je ova funkcionalna različitost nastala tokom

evolucije zbog potrebe za spremnošću imunskog sistema da

se uspešno brani kako od ekstracelularnih, tako i od

intracelularnih patogena.

U odnosu na mesto gde prebivaju i gde se razmnožavaju u

organizmu u koji su prodrli, patogeni se svrstavaju u dva osnovna

tipa: u ekstracelularne i intracelularne patogene.

U prvi tip spadaju ekstracelularne bakterije koje žive i

razmnožavaju se izvan ćelija domaćina. Zbog toga su dostupne

antitelima i podložne su ubijanju i razgradnji od strane fagocita.

U drugi tip spadaju intracelularne bakterije i virusi. Intracelularne

bakterije se razmnožavaju u ćelijama domaćina i stoga su nedostupne

antitelima, a takođe su otporne na ubijanje i razgradnju od strane

fagocita. Slično njima, i virusi žive i razmnožavaju se u ćelijama

domaćina kao obavezni intracelularni paraziti koji za svoje

razmnožavanje parazitski koriste mašineriju domaćinove ćelije za

sintezu nukleinskih kiselina i proteina. Kada su u ćeliji, ni do njih ne

mogu da dopru antitela.

Glavna biološka svojstva mikroba

EKSTRACELULARNE BAKTERIJE INTRACELULARNE BAKTERIJE VIRUSI

MIKROBI

INTRACELULARNI PATOGENIEKSTRACELULARNI PATOGENI

.

Ekstracelularne bakterije podložne su

ubijanju i degradaciji od strane fagocita, i

dostupne su za antitela

Žive i razmnožavaju se izvan ćelija domaćina, tj. u cirkulaciji, u vezivnom

tkivu, i u različitim tkivnim prostorima kao što su to disajni putevi i

gastro-intestinalne šupljine

Otporne su na ubijanje i degradaciju od strane fagocita tako da

mogu u njima da preživljavaju i da se u njima razmnožavaju

Kada se nalaze u fagocitima, intracelularne bakterije su nedostupne

za antitela

Virusi su obavezni intracelularni paraziti

koji mogu da se razmnožavaju samo u

ćelijama

Pre no što prodru u ćelije virusi su dostupni za antitela, ali pošto se skriju u ćeliju postaju

nedostupni

S jedne strane, trebalo je da imunski sistem bude

sposoban da prvo prepozna, a zatim da u tkivnim tečnostima

i tkivima neutrališe štetne supstancije, toksine i viruse, ili da

ubije i eliminiše ekstracelularne bakterije.

To on čini na izvanredno uspešan način pomoću B

limfocita, njihovih BCR receptora i antitela koja oni stvaraju i

luče. BCR receptori prvo prepoznaju napadača, a zatim B

limfociti luče antitela koja neposredno neutrališu viruse i

toksine, a takođe posredstvom fagocita i sistema

komplementa, posredno ubijaju i eliminišu ekstracelularne

bakterije.

Za odbranu od mikroba koji koriste dve različite

strategije, bilo je neophodno da evolucijom dođe do podele

rada u imunskom sistemu kako bi se osposobio da se na

dva različita načina brani.

Međutim, B limfociti svojim BCR receptorima nisu u stanju

da prepoznaju viruse koji skriveni od antitela neometeno žive i

razmnožavaju se u ćelijama domaćina šireći na taj način

infekciju.

Zato je takođe trebalo da se imunski sistem osposobi da

prepozna ćeliju u kojoj se virus skriva. To on čini na uspešan

način pomoću T limfocita i njihovih TCR receptora. Ovi su

receptori sposobni da prepoznaju peptidne fragmente

poreklom od intracelularno sintetisanih proteina skrivenog

virusa, koje ćelije iskazuju pomoću MHC molekula na svojoj

površini kao nekakvu zastavicu na kojoj piše: “Ovde se skriva

virus”. Prepoznavanjem kompleksa MHC-virusni peptid nastaje

signal koji aktiviše citotoksički T limfocit da ubije označenu

ćeliju i s njom i virus.

B limfociti

B limfociti su sposobni svojim površinskim

imunoglobulinskim BCR receptorom prepoznati antigene ili

epitope raznih kategorija nativnih makromolekula, kao što su

to proteini, glikoproteini, kompleksni polisaharidi, fosfolipidi i

nukleinske kiseline. Svi su ovi makromolekuli dostupni

prepoznavanju od strane B limfocita, bilo da se nalaze

slobodni u rastvoru, kao na primer proteinski egzotoksini koje

luče ekstracelularne bakterije, bilo da su vezani u sastavu zida

ekstracelularnih bakterija, omotača viriona ili lipoproteinske

membrane ćelija.

Bitna je karakteristika B limfocita da oni na svojoj membrani

iskazuju istovremeno kako imunoglobulinske BCR receptore

tako i MHC molekule klase II. To im omogućava, s jedne strane,

da kad proliferišu i diferentuju u plazma ćelije sintetišu antitela

iste specifičnosti koju su imali i imunoglobulinski receptori

kojima su antigen prepoznali. S druge strane, B limfociti mogu

funkcionisati i kao APC ćelije, tj. mogu posredstvom MHC

molekula da prikazuju T limfocitima antigen na svojoj

membrani.

Glavna populacija B limfocita, označena kao B-2, ima na

svojoj površini puno imunoglobulinskih BCR receptora klase

IgD, a nema iskazan molekul CD5. Manja populacija, označena

kao B-1, pretežno iskazuje molekul CD5 i obično ima više

imunoglobulinskih BCR receptora klase IgM no klase IgD.

Sintetiše IgM polireaktivna antitela malog afiniteta i ne stvara

memorijske ćelije.

Većini B limfocita za aktivaciju nije dovoljno samo

prepoznavanje antigena, vec je neophodna i dodatna pomoć

pomoćničkih TH limfocita. Antigeni koji ne mogu podstaći

sintezu antitela od strane B limfocita bez pomoći TH limfocita,

nazivaju se TD antigeni (od engl. Thymus-dependent) a oni

koji to mogu, nazivaju se TI antigenima (od engl. Thymus-

independent). Svi proteini i polipeptidi spadaju u TD antigene.

Glavne karakteristike humorskog imunskog odgovora B

limfocita na TD antigene su: (1) Nužna je kooperacija T i B

limfocita; (2) Stvaraju se memorijski limfociti; (3) Dolazi do

promene klase antitela koje se stvara; (4) Imunski odgovor

vremenom sazreva.

Objašnjenje kompleksnog procesa T-B koopercije proisteklo

je iz proučavanja stvaranja antitela na haptene. Hapteni su

jednostavna hemijska jedinjenja koja sama po sebi ne mogu

izazvati stvaranje specifičnih antitela, ali to mogu ako se

hemijski spoje sa molekulom proteinom koji se naziva nosač.

Pokazano je da u tom slučaju B limfociti prepoznaju hapten, a

pomoćnički TH limfociti proteinski nosač. Do stvaranja

specifičnih antitela na hapten uslediće jedino pod uslovom da

obe ove populacije limfocita dodju u kontakt i sarađuju. A

uspešno će sarađivati jedino pod uslovom da obe populacije

potiču od iste osobe,ili od jednojajnih blizanaca, odnosno da

ćelije koje sarađuju na svojoj membrani iskazuju iste setove

MHC molekula klase II.

U primarnom imunskom odgovoru na protein, antigen

prihvataju i unose endocitozom DC ćelije (od engl. Dendritic

Cells) ili makrofagi, obrađuju ga i razgrađuju u peptidne

fragmente koje zatim u kompleksu sa MHC II molekulom

iskazuju na svojoj membrani. Komplekse prepoznaju svojim

specifičnim TCR receptorima pomoćnički TH2 limfociti i vezuju

se za njih. Pošto prime signale posredstvom kostimulacijskih

molekula i citokina, aktivišu se. Paralelno se susreću sa B

limfocitima koji su endocitozom posredovanom BCR

receptorima, takođe uneli protein, obradili ga i razgradili u

peptidne fragmente, i prikazali u komleksu sa MHC II

molekulom na membrani. Pošto posredstvom kostimulacijskih

molekula i citokina B limfociti prime aktivacijske signale,

počinju da se dele i da diferentuju u plazma ćelije koje luče

antitela iste specifičnosti kao receptor kojim je antigen

prepoznat.

Kooperacija T i B limfocita u primarnom imunskom odgovoru na protein

B LIMFOCIT PLAZMA

ĆELIJA

CD40

B7.1 B7.2

CD40L

CD28 CTLA-4

AKTIVISANI

CITOKINICD28 CTLA-

4

CD40

CD40L

AKTIVISANITCR

CD4

PROTEINMHC-peptid

DCTH2

LIMFOCIT

B LIMFOCIT

MHC-peptid

U toku primarnog imunskog odgovota na neki TD antigen

nastaju memorijski B i memorijski TH limfociti, pa će prilikom

ponovnog izlaganja istom antigenu stvaranje antitela biti

burnije i obimnije zato što memorijski limfociti daleko

spremnije od naivnih odgovaraju na antigen.

Memorijski B limfociti su reaktivniji pre svega zato što

njihovi imunoglobulinski BCR receptori imaju veći afinitet

vezivanja za antigen od receptora naivnih B limfocita, što je

posledica sazrevanja imunskog odgovora. Memorijski TH

limfocti, međutim, spremnije odgovaraju na antigen od naivnih

T limfocita ne zato što poseduju receptore većeg afiniteta, već

zato što posredstvom adhezijskih molekula jače prianjaju za

druge ćelije prilikom T-B kooperacije, kao i zato što se u njima

transdukcija antigenskog signala efikasnije obavlja.

Razlike između primarnog i sekundarnog humorskog imunskog odgovora na TD antigen

KOLIČINA ANTITELA

VREME NAKON IZLAGANJA ANTIGENU

PRIMARNI IMUNSKI ODGOVOR

IgM

SEKUNDARNI IMUNSKI ODGOVOR

IgG

IgG

IgM

Tokom primarnog imunskog odgovora B limfocita na TD

antigen prvo se stvaraju antitela IgM klase. Kasnije, međutim,

zaustavlja se stvaranje antitela IgM klase i počinju da se

stvaraju antitela IgG klase iste specifičnosti kao što je bilo IgM

antitelo. Još kasnije, ili prilikom sekundarnog imunskog

odgovora, može da se IgG klasa promeni u IgA klasu, odnosno

IgA klasa u IgE klasu antitela uvek iste specifičnosti. Ovaj se

proces naziva promena klase ili izotipa antitela.

S obzirom na to da klasu antitela određuje klasa teškog H

lanca koji se nalazi u molekulu antitela, tokom procesa promene

izotipa u stvari se menja klasa teškog H lanca koji plazma ćelije

sintetišu. Do promena dolazi samo u konstantnom C regionu koji

određuje klasu H lanca, dok V region ostaje isti što obezbeđuje

da se specifičnost antitela ne menja i da sve vreme ostaje ista.

Od konstantnog C regiona H lanaca zavise biološke funkcije

molekula antitela, kao čto su aktivacija sistema komplementa,

opsonizacija, oslobađanje medijatora rane preosetljivosti,

citotoksičnost, itd. Zbog toga promena izotipa antitela tokom

imunskog odgovora ima veliki biološki značaj pošto proširuje

funkcionalnu raznolikost molekula antitela a da pri tom ne

menja specifičnost njihovog reagovanja sa antigenom.

Do promene klase ili izotipa dolazi rekombinacijom

preuređenog VDJ gena koji se ne menja, sa genima za različite

C regione teških H lanaca koji su poređani određenim

redosledom (,,,,) u IgH genskom lokusu. Rekombinacija

se vrši posredstvom tzv. “preklopnog regiona” koji se nalazi

na 5’ kraju svakog C gena, i podrazumeva isecanje DNA sa

sledstvenom religacijom.

(

Preuređenje DNA prilikom promene izotipa

H lanac

PLAZMA ĆELIJA KOJA PROIZVODI ANTITELO

KLASE IgM

NAIVNI ZRELI B LIMFOCIT

5’

CVDJ

3’

C C

PREUREĐENA DNA

L

5’

CVDJ

3’

C CL

5’

CVDJ3’

C CL CVDJL5’ 3’

AAA

CJDVLAAA

CJDVL

V D JNH2 COOH

C

5’

CVDJ

3’

C CL

PRIMARNI TRANSKRIPT RNA

INFORMACIJSKA RNA

PLAZMA ĆELIJA KOJA PROIZVODI ANTITELO

KLASE IgE (ili IgA, ili IgG, ili IgD)

Delecija C gena i religacija DNA

5’

CVDJ

3’

L

GENSKI SEGMENTIL Liderski

V Varijabilni

D Raznolikosti

J Spojni C Konstantni

Region sviča

Transkripcija

Obrada RNA

Translacija

Transkripcija

Obrada RNA

Translacija

H lanac

V D JNH2 COOH

C

Bez promene izotipa Sa promenom izotipa AKTIVACIJA

Klonska raspoređenost monospecifičnih BCR receptora na

B limfocitima time što omogućuje selektivnu aktivaciju,

proliferaciju i preživljavanje samo onog klona limfocita koji je

odabran na osnovu optimalne specifičnosti svojih BCR

receptora, obezbeđuje stvaranje antitela čija je specifičnost

identična sa specifičnošću receptora kojim je antigen prepoznat.

Međutim, antitela koja plazma ćelije sintetišu docnije u toku

imunskog odgovora, mogu putem sazrevanja imunskog

odgovora postati čak i specifičnija od receptora na B limfocitu

kojima je antigen primarno prepoznat.

Do toga dolazi zato što se u antigenom stimulisanim B

limfocitima koji proliferišu javljaju mutacije s velikom

učestalošću, hipermutacije, koje mogu povećati ili smanjiti

specifičnost receptora za antigen. Preživljavaju i dalje

diferentuju, međutim, samo oni B limfociti u kojima su se

zbile mutacije koje su povećale specifičnost njihovih

receptora za dati antigen pa ih je stoga antigen spremnije

odabrao da prežive, dok je one u kojima su mutacije smanjile

specifičnost receptora pustio da uginu apoptozom. Kao

rezultat ove selekcije preživeli B limfociti diferentuju u

plazma ćelije koje luče antitela veće specifičnosti od

specifičnosti receptora kojima je antigen u početku imunskog

odgovora prepoznat. Ovaj proces selekcije veće specifičnosti

naziva se sazrevanje imunskog odgovra.

Postoje dve grupe TI antigena: TI-1 i TI-2.

U TI-1 antigene spadaju poliklonski aktivatori B limfocita.

U većim koncentracijama istovremeno aktivišu mnoge

različite klonove B limfocita da diferentuju u plazma ćelije

koje luče mešavinu antitela IgM klase raznih specifičnosti. Pri

manjim koncentracijama aktivišu isklučivo B limfocite sa

specifičnim BCR receptorima. Oni luče specifična antitela IgM

klase. Antigeni TI-2 su veliki polimerni molekuli sa više

istovetnih epitopa, kao što su, na primer, polisaharidi kapsule

pneumokoka. Zbog toga ovi antigeni unakrsno spajaju veći

broj specifičnih BCR receptora na B limfocitima i aktivišu ih da

diferentuju u plazma ćelije koje luče specifična antitela IgM

klase.

Za razliku od TD antigena, prilikom imunskog odgovora B

limfocita na TI antigene: (1) ne nastaju memorijski limfociti, (2)

stvaraju se samo antitela IgM klase i nema promene izotipa

(klase) antitela, (3) ne dolazi do sazrevanja imunskog

odgovora.

Iako klonovi B limfocita u nekom organizmu nesumnjivo

poseduju imunske receptore kojima mogu prepoznati sve

epitope na bilo kom molekulu nativnog ili denaturisanog

proteina, oni samim prepoznavanjem tih epitopa neće biti

aktivisani da proliferišu i diferentuju u plazma ćelije. Za

aktivaciju im je neophodan i dodatni podsticaj koji dobijaju u

vidu drugog signala koji proizvode antigen-specifični

pomoćnički TH limfociti. Ova neophodnost da B limfocit mora da

primi dva posebna signala kako bi se aktivisao i diferentovao u

plazma ćeliju koja stvara antitela na neki proteinski antigen,

može se objasniti potrebom za filtracijom antigenske buke.

Populacija B limfocita u nekoj jedinki sastoji se od bezbroj

klonova sa preformiranim imunskim receptorima sposobnim

da prepoznaju bezbroj epitopa na proteinima. S obzirom na

to da mikrobi imaju na svojim proteinima stotine hiljada

različitih epitopa, imunski je sistem stalno bombardovan

mnoštvom proteinskih epitopa i izložen je visokom stepenu

antigenske buke. Ako bi se B limfociti aktivisali svakim

proteinskim epitopom koji prepoznaju, nastala bi besmislena

i štetna, haotična, rasipnička i parališuća poliklonska

aktivacija svih raspoloživih klonova. Da do toga ne dođe,

neophodno je da se znatnom broju proteinskih epitopa

kojima je imunski sistem izložen ne dozvoli da aktivišu B

limfocite. To se postiže filtriranjem antigenske buke.

Ulogu diskriminacijskih filtara u imunskom sistemu

najčešće preuzimaju sami B limfociti koji endocitiraju i zatim

razgrađuju proteine u peptidne fragmente ograničene veličine

i sa određenim aminokiselinskim motivima. Oni na taj način

filtriraju proteinski antigen razgrađujući ga u peptid koji

prikazuju pomoćničkim TH limfocitima. Ako u imunskom

sistemu postoje pomoćnički TH limfociti koji prepoznaju

prikazani peptid, oni će se aktivisati i pomoćiće B limfocitima

da diferentuju u plazma ćelije koje stvaraju antitela. Ako,

međutim, u organizmu nema takvih TH limfocita, antitela se

neće stvarati iako u njemu sigurno postoje B limfociti koji bi

takva antitela mogli stvarati.

Filtracija antigenske buke

B limfocit prepoznaje epitop nativnog

proteina

CD4+

THLIMFOCIT

TH limfocit prepoznaje epitop obrađenog

peptidnog fragmenta

B limfocit filtrira antigen obrađujući protein u peptidne

fragmente

STVARA ANTITELA

Specifična zaepitop proteina

Pozitivni signal

B limfocit iskazuje kompleks MHC-peptid

NATIVNIPROTEIN

Epitopi

AKTIVISANIB

LIMFOCIT

T limfociti

T limfociti svojim TCR receptorima za antigen prepoznaju

isključivo proteine. Za razliku od B limfocita koji mogu

prepoznati epitope na neokrnjenom molekulu nativnog

proteina, T limfociti su u stanju da prepoznaju samo peptidne

fragmente dobijene enzimskim razlaganjem proteina, i to

samo pod uslovom ako je peptidni fragment specifično vezan

za MHC molekul na površini neke druge ćelije.

Ograničenje da T limfocit prepoznaje samo peptide koji su

vezani za MHC molekul na ćelijskoj membrani druge ćelije,

poznato je pod nazivom MHC-restrikcija.

Zbog MHC-restrikcije T limfociti ne prepoznaju epitope na

drugim makromolekulima, polisaharidima ili fosfolipidima na

primer, jednostavno zato sto se ovi molekuli po pravilu ne

vezuju za MHC molekule klase I i II.

Receptor za antigen na T limfocitu, zvan TCR, ima poseban

region za vezivanje sa peptidom, kao i poseban region za

vezivanje s određenim delom MHC molekula. Takođe, MHC

molekul ima region kojim specifično vezuje peptid.

Shematski prikaz TCR

Prepoznaje determinante peptida

TCR

TCR MHC lanac

MHC lanac

Mesto kontakta sa TCR

Peptid

Mesto kontakta sa MHC

Prepoznaje polimorfne determinante MHC

Prepoznaje polimorfne determinante MHC

Nije, međutim, prepoznavanje svih proteina od strane T

limfocita pod MHC-restrikcijom. Neke proteine poreklom iz

bakterija i virusa prepoznaju T limfociti i bez njihovog

prethodnog razlaganja u peptide i specifičnog vezivanja

peptida za MHC molekule.

Ovi se proteini nazivaju superantigenima. Superantigene

otpuštaju mikrobi u obliku koji može da se direktno veže za

MHC molekul bez prethodne enzimske obrade, a takođe se

vezuje i za neke posebne strukture na receptorima za antigen

na T limfocitima.

Shodno tome, aktivacija superantigenima po pravilu

zahvata veći broj klonova T limfocita koji svi na svojim TCR

imaju neke zajedničke strukture, i na taj način dovodi do brzog

i obimnog imunskog odgovora već prilikom prvog susreta s

proteinskim antigenom.

Superantigen

SUPER ANTIGEN

MHCKLASE II

Vezuje se neposredno za MHC i

V

MHCKLASE II

TCR

V V

C C

TCR

V V

C C

Različitost izazova koje ekstracelularni i intracelularni

patogeni predstavljaju za imunski sistem, uslovila je da su se

tokom evolucije razvila dva posebna načina imunskog

prepoznavanja svojstvena dvema posebnim populacijama T

limfocita.

Populacije su nazvane CD4-pozitivnim, odnosno CD8-

pozitivnim T limfocitima zbog selektivnog iskazivanja jednog od

dva karakteristična i različita membranska molekula zvana CD4

i CD8. CD4-pozitivni T limfociti imaju na svojoj membrani

iskazan CD4-molekul, dok CD8-pozitivni iskazuju CD8-molekul.

CD4 i CD8 molekuli su transmembranski proteini koji

pripadaju superfamiliji Ig gena. Obavljaju dvojaku funkciju. S

jedne strane, služe kao adhezijski molekuli i koreceptori koji

prilikom imunskog prepoznavanja stabilizuju interakciju TCR sa

kompleksom MHC-peptid.

S druge strane, oni neposredno učestvuju u aktivaciji T

limfocita stvaranjem sopstvenih i pomaganjem prenosa drugih

transmembranskih signala.

Za razliku od TCR i MHC molekula, CD4 i CD8 molekuli nisu

polimorfni niti vezuju antigen. Međutim, kao koreceptori

selektivno prepoznaju MHC molekule i specifično se vezuju se

za njihove nepolimorfne delove. CD4 prepoznaje i vezuje se za

nepolimorfni deo MHC molekula klase II, dok CD8 prepoznaje i

vezuje se za nepolimorfni deo MHC molekula klase I.

CD8-pozitivni T limfociti sastoje se pretežno od ćelija

sposobnih da ubiju druge ćelije, i stoga se nazivaju

citotoksičkim T limfocitima. Njihove su glavne karakteristike

da na svojoj površini iskazuju CD8 molekul i da prepoznaju

peptidne fragmente samo ako su u kompleksu sa MHC

molekulom klase I.

CD4-pozitivni T limfociti sastoje se pretežno od pomoćničkih

TH limfocita sposobnih da luče citokine koji služe kao hemijski

signali za komunikaciju između ćelija u imunskom odgovoru.

Glavne karakteristike ove populacije T limfocita su da oni na

svojoj površini iskazuju CD4 molekul, i da mogu prepoznati

peptidne fragmente samo ako su vezani za MHC molekul klase

II.

CD4- i CD8-pozitivni limfociti

ĆELIJSKA MEMBRANA

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S-S

S

S

S

S

S

S

S

S

Prepoznavanje antigena od strane CD4+ limfocita je pod restrikcijom

MHC molekula klase II

Prepoznavanje antigena od strane CD8+ limfocita je pod restrikcijom

MHC molekula klase I

APC ćelije

Ig domenS

S

peptid

TCR CD4

CD4+ T ćelije

S

S

S

S

MHC klase II

CD8+ T ćelije

S-S

S

S

S

S

S

S

S

S

TCR

S-S

CD8

Sve ćelije

ĆELIJSKA MEMBRANA

MHC klase I

Razlika u prepoznavanju antigena između CD8- i CD4-

pozitivnih T limfocita veoma je važna za bezbednost imunske

odbrane.

Ona obezbeđuje da CD8-pozitivni citotoksički T limfociti

selektivno prepoznaju samo ćelije koje na svojoj površini

prikazuju MHC molekule klase I u kompleksu sa peptidnim

fragmentima proteina virusa koji se u njima krije. Prepoznavši

tako virusom inficirane ćelije, CD8-pozitivni citotoksički T

limfociti se aktivišu i usmeravaju svoj ubilački napad isključivo

na inficirane ćelije ostavljajući druge neinficirane ćelije na miru.

Razlika u prepoznavanju antigena između CD8- i CD4-

pozitivnih T limfocita takođe obezbeđuje da peptidne fragmente

koje APC ćelije prikazuju vezane za MHC molekule klase II na

svojoj površini, selektivno prepoznaju isključivo CD4-pozitivni

pomoćnički TH limfociti.

Pošto se prepoznavanjem aktivišu, oni sintetišu i luče

citokine koji, s jedne strane, pomažu B limfocitima da luče

antitela protiv proteina ekstracelularnih bakterija, a s druge,

citokine koji aktivišu makrofage da uspešno ubijaju i razaraju

intracelularne bakterije.

Shodno paradigmi o ”Dva signala”, optimalna aktivacija

antigen-specifičnih TH limfocita zahteva dva posebna signala.

“Signal 1” koji nastaje na osnovu uspešnog prepoznavanja

antigena i dodatni kostimulacijski “Signal 2”. Ukoliko izostane

Signal 2, TH limfociti koji su prepoznali antigen, umesto da se

aktivišu i počnu da proliferišu i diferentuju u efektorske TH

limfocite, postaju anergični ili čak umiru apoptozom.

Signal 1 nastaje kao posledica interakcije kompleksa MHC II

– peptid prikazanog na membrani APC ćelije, i membranskih

TCR receptora TH limfocita. Signal 2 potiče od kostimulacijskih

molekula iskazanih na membrani APC ćelija (kao što su

B7.1/B7.2), nakon što su odreagovali sa svojim ligandima

iskazanim na membrani TH limfocita (sa CD28/CTLA-4).

Do aktivacije TH limfocita, međutim, može doći i bez Signala

2 ukoliko je Signal 1 veoma jak. Šta više, sekundarni signali

mogu biti kako pozitivni tako i negativni, pa je njihovo

uravnoteženje od ključnog značaja za optimalizaciju zaštitne

imunosti uz istovremeno očuvanje imunske tolerancije i

sprečavanje nastanka autoimunosti.

Paradigma o “Dva signala “

AktivacijaProliferacija i diferencijacija

Klonska ekspanzija

Efektorske funkcije

Anergija

Apoptoza

Desenzibilizacija na antigen

Tolerancija

Ne daje nikakva dejstva

Signal 2

Signal 1

CD28 CTLA-4

TCR

TH

APCB7.1 B7.2

MHC II

APC

CD28 CTLA-4

Signal 2

TCR

APCB7.1 B7.2

APC

Signal 1

TCR

MHC II

APC

TH TH

CD28 CTLA-4

Aktivacija mirujućih T limfocita koji ne proizvode citokine

niti iskazuju citokinske receptore, otpočinje interakcijom TCR-

CD3 kompleksa sa kompleksom MHC-peptid. Aktivacija se

podstiče i podržava “drugim signalom” koji rezultira kako iz

interakcije kostimulacijskih tako i akcesorskih molekula sa

ligandima. Aktivisani T limfociti počinju da sintetišu citokine od

kojih je u početku najvažniji IL2. Istovremeno oni na svojoj

površini počinju da iskazuju receptore velikog afiniteta za

njega. IL2 je veoma snažan faktor rasta T limfocita koji kad se

veže za receptore, podstiče njihovu proliferaciju. On deluje na

parakrini način, tj. na ćelije u neposrednoj okolini ćelije koja ga

stvara, ili na autokrini način, tj. direktno na ćeliju koja ga

stvara.

Aktivisani pomoćnički TH limfociti mogu diferentovati u

dve subpopulacije limfocita, u TH1 ili TH2 limfocite, koje se

funkcionalno definišu po citokinima koje selektivno sintetišu u

odgovoru na stimulaciju antigenom.

Obe subpopulacije potiču od naivnih TH0 prethodnika koji

zavisno od vrste citokina prisutnih tokom njihove aktivacije,

mogu diferentovati bilo u TH1 ili TH2 limfocite. Ako se aktivišu u

prisustvu IL12 i IL18, TH0 limfociti diferentuju u TH1 limfocite. S

druge strane, ako se aktivišu u prisustvu IL4, diferentovaće u

TH2 limfocite.

Jednom započeta, polarizacija TH0 limfocita se obnavlja i

održava pošto citokini koje stvara jedna subpopulacija stimulišu

njeno razviće, a inhibišu razviće druge subpopulacije. Tako IFN

koji stvaraju TH1 limfociti ima dvojno dejstvo. On istovremeno

stimuliše razviće TH1 limfocita, a inhibiše razviće TH2 limfocita.

Obrnuto deluje IL10 koji stvaraju TH2 limfociti.

TH1 i TH2 limfociti

IL5

IL13

IL2

IFN

TNF

IL4IL10

IL10

IFN

IL4

TH2limfoc

it

IL12IL18

TH1limfoc

it

Prevashodno regulišu i podstiču ćelijsku imunost

Prevashodno regulišu i podstiču humorsku imunost

B7.1 B7.2

CD40

TCR

CD4

TH

0

CD40L

CD28 CTLA-

4

MHC

APC

TH1 limfociti prepoznaju antigene koje prikazuju makrofagi.

Selektivno luče proinflamacijske cytokine IL2, IFN i TNF na

kojima počiva imunska odbrana posredovana fagocitima.

Zajedničkim dejstvom ovi citokini stimulišu proliferaciju i

diferencijaciju CD8+ T limfocita u citotoksične limfocite i

aktivišu ih. Aktivišu i NK ćelije. Stimulišu makrofage

osposobljavajući ih da ubiju i razore intracelularne patogene,

aktivišu neutrofile, stimulišu nastanak monocita u kostnoj srži,

i omogućuju aktivaciju adhezijskih molekula prilikom

dijapedeze,i hemotaksijom privlače fagocite.

TH2 limfociti prepoznaju antigene koje prikazuju B limfociti.

Luče anti-inflamacijske citokine IL4, IL10 i IL13, i citokin IL5.

Citokini podstiču stvaranje antitela i odgovorni su za imunsku

odbranu od helminata i ekstracelularnih parazita koja ne zavisi

od fagocita.

Zajedničkim dejstvom TH2 citokini osposobljavaju

aktivisane B limfocite da proliferišu, podstiču ih da diferentuju

u plazma ćelije koje stvaraju i luče antitela, i omogućuju

promenu izotipa antitela koje se stvara. Važna funkcija citokina

koje luče TH2 limfociti takođe je da aktivišu eozinofile (IL5) i

podstiiču stvaranje IgE antitela (IL4) protiv helminata i

artropoda. Takvo IgE antitelo opsonizacijom lepi eozinofile za

helminte omogućujući na taj način njihovo ekstracelularno

ubijanje mehanizmom ADCC.

Glavna dejstva TH1 i TH2 citokina

IFN IL2Rast i diferencijacija u citotoksički

TAktivacija

IL2IFNTNFAktivacija

EOZINOFIL

ENDOTEL

NEUTROFIL

CD8T

NK

B

MONOCIT

MAKROFAGIFN IL2TNF

FagocitozaStvaranje reaktivnih kiseoničkih

intermedijera i azot oksida

Ubijanje intracelularnih bakterija

Iskazivanje MHC molekula klase II

Iskazivanje FcR receptora

Prezentacija antigena

IFNTNF

Stvaranje reaktivnih kiseoničkih intermedijera i azot oksida

Stvaranje katjonskih proteina i hidrolaza

Iskazivanje adhezijskih molekulaMobilizacija i aktivacija leukocitaIskazivanje MHC molekula klase II

IL5

Rast i diferencijacijaAktivacija

Stvaranje IgA

IL4 IL13

Rast i diferencijacijaAktivacija

Stvaranje IgEADCC sa IgE posredovan

eozinofilima

TNFIFN

IL2

IFN

TNF

IFN

TH1limfoc

it

IL4

IL5

IL10

IL13

TH2limfoc

it

IL10

Iako većina CD4-pozitivnih TH limfocita pripada TH1 ili TH2

populacijama, 5 do 10% čini posebnu subpopulaciju zvanu

regulacijski TREG limfociti. Karakterišu ih iskazivanje

transmembranskih molekula CD4 i CD25, kao i obilato

stvaranje i lučenje citokina IL10. Nekada su se ovi limfociti

nazivali supresorskim TS limfocitima i bili su samo funkcionalno

definisani kao T limfociti koji pod određenim eksperimentalnim

uslovima mogu da inhibišu imunski odgovor.

Posredstvom IL10 TREG limfociti inhibišu pomoćničke funkcije

kako TH1 tako i TH2 limfocita, a takođe i ubilačka dejstva CD8-

pozitivnog citolitičkog TC limfocita. Time što inhibišu auto-

reaktivne T limfocite važni su za održavanje autotolerancije i

sprečavanje nastanka autoimunskih oštećenja. Međutim,

njihova neprimerena aktivnost može da bude i štetna zato što,

na primer, može doprineti istrajavanju virusne infekcije ili

narušavanju imunosti protiv tumora.

Velika većina citotoksičkih TC limfocita spada u CD8-

pozitivne T limfocite koji prepoznaju antigen u kontekstu MHC

molekula klaseI. Glavna im je uloga da ubijaju sopstvene ćelije-

mete koje su inficirane virusima ili su maligno promenjene. Da

bi bili u stanju da obavljaju svoju funkciju, TC limfociti mora da

se aktivišu i diferentuje u efektorske TC limfocite.

Aktivacija mirujućih citotoksičkih TC limfocita je dvostepeni

proces. Prvo dolazi do interakcije njihovih TCR-CD3 kompleksa

sa kompleksom MHC klasa I-peptid na površini ćelije-mete, a

zatim TC limfociti mora da budu stimulisani citokinima, pre

svega sa IL2. Njega stvaraju pomoćnički TH1 limfociti. Mirujući

TC limfociti ne iskazuju receptore za IL2, ali nakon interakcije sa

antigenom počinju da ih stvaraju i iskazuju. Time se

obezbeđuje da samo TC limfociti koji su prepoznali antigen

bivaju aktivisani.

Citotoksički TC limfociti oštećuju i usmrćuju sopstvene ćelije

na dva načina: putem citotoksina koji se oslobađaju iz

citoplazmatskih granula vezanih za ćelijsku membranu, i

posredstvom signala koji nastaje interakcijom za membranu

vezanog FasL (L od Ligand) sa Fas receptorom na ciljnoj ćeliji.

Otpuštanje citotoksina obavlja se egzocitozom

citoplazmatskih granula uz obavezno prisustvo jona kalcijuma.

Iz granula se oslobađaju perforin i granzimi Polimerizacijom

perforina nastaje valjak koji se uglavljuje u ćelijsku membranu

praveći poru. Ćelija umire na način koji se naziva nekroza.

Granzimi su proteaze koje izazivaju programiranu smrt ćelije,

zvanu apoptoza, tako što aktivišu intracelularne kaspaze.

Apoptozu ciljne ćelije takođe indukuje interakcija membranskog

FasL, iskazanog na citotoksičkoj ćeliji, sa Fas receptorom na

ciljnoj ćeliji.

Mehanizmi ubijanja ćelija-mete od strane citotoksičkog TC limfocita

Perforin

Polimerizacija

Granzimi

Poliperforinski kanali

FasL Fas

MHC I Ćelija-metaTC limfocitCD8TCR

signal

Kaspaze

APC ćelije

Ćelije koje prikazuju antigen T limfocitima se kolektivno

nazivaju antigen-prezentujućim ćelijama, skraćeno APC (od

engl. Antigen Presenting Cells). S obzirom na to da sve ćelije sa

jedrom po pravilu iskazuju na svojoj površini MHC molekule

klase I, bilo koja od njih u stanju je prikazati antigen CD8-

pozitivnim limfocitima, pa bi se sve ćelije mogle nazvati APC.

Međutim, naziv APC koristi se samo za ćelije koje prikazuju

antigen vezan za MHC molekule klase II, CD4-pozitivnim T

limfocitima.

Zajedničke su karakteristike APC ćelija da su sposobne

uneti proteine endocitozom posredovanom receptorima,

fagocitozom ili pinocitozom. Zatim, da su enzimski opremljene

tako da mogu delimičnom razgradnjom preraditi velike

globularne proteine u peptidne fragmente. I konačno, da su

sposobne sintetisati MHC molekule klase II i pomoću njih

transportovati na ćelijsku membranu obrađene peptidne

fragmente u kompleksu sa MHC molekulima. U APC ćelije spadaju: Langerhansove ćelije koje iz kože

migriraju u tzv. T zone limfnih čvorova gde postaju isprepletene

dendritske ćelije (DC ćelije), zatim makrofagi i aktivisani B

limfociti. Gama interferonom (IFN) moguće je podstaći i neke

druge ćelije da iskažu MHC molekule klase II na svojoj površini i

da prikažu antigen T limfocitima.

Proteini koje T ćelije prepoznaju mogu biti egzogeni ili

endogeni. Egzogeni su proteini oni koji se ne sintetišu u ćelijama

domaćina već dospevaju iz okruženja. Za razliku od njih,

endogeni proteini se sintetišu u ćelijama domaćina. To su

proteini koje ćelije domaćina normalno sintetišu, ali tu spadaju i

virusni proteini koji se sintetišu u ćeliji inficiranoj virusom. Od

toga da li je protein egzogen ili endogen zavise: (1)način njegove

razgradnje u peptidne fragmente; (2) klasa MHC molekula za koji

se vezuje, kao i (3) vrsta T limfocita koji kompleks MHC molekul-

peptid prepoznaju.

Peptidni fragmenti nastali razgradnjom egzogenih proteina

vezuju se za MHC molekule klase II i stoga ih mogu prepoznati

samo CD4-pozitvni T limfociti. Peptidni fragmenti poreklom od

endogenih proteina vezuju za MHC molekule klase I i mogu ih

prepoznati samo CD8-pozitivni T limfociti.

Shodno tome, zavisno od porekla proteina postoje dva

posebna puta njegove obrade za prikazivanje T limfocitima

Početni korak na putu obrade egzogenog proteina je

njegovo vezivanje za različite tipove receptora na membrani

APC ćelija. Sledstveno vezivanju dolazi do njegovog unošenja

u ćeliju endocitozom. Endocitirani protein prvo dospeva u rane

endozome, zatim u kasne endozome, i konačno u lizozome. U

kiseloj sredini endozoma protein se razgrađuje enzimskom

proteolizom u peptidne fragmente. Po razgrađivanju, peptidni

fragmenti se u odeljku poznih endozoma susreću sa

prethodno sklopljenim MHC molekulima klase II koji su tu

transportom iz endoplazmatskog retikuluma (ER) dospeli, i za

njih se vezuju. Skopljeni kompleksi MHC-peptidni fragment

putuju obrnutim smerom na isti način kao endocitirani protein,

tj. preko kasnih i ranih endozoma do ćelijske membrane.

Heterodimeri MHC molekula klase II sklapaju se u lumenu

endoplazmatskog retikuluma (ER). Da bi sačuvali sposobnost

vezivanja peptidnih fragmenata egzogenih proteina u

endozomima, novosklopljeni MHC molekuli klase II mora da

izbegnu prerano začepljenje svoje udoline za vezivanje peptida,

peptidima koji potiču od endogeno sintetetisanih proteina u

lumenu ER. To se ostvaruje posredstvom trećeg peptidnog lanca

zvanog . Ovaj se peptidni lanac privremeno vezuje za

novosintetisan MHC molekul klase II i na taj način sprečava

vezivanje drugih peptide. U endozomima, lanac biva razgrađen

dejstvom endozomskih proteaza. Razgrađivanje je neophodno

kako bi MHC molekul klase II postao sposoban da veže egzogene

peptidne fragmente deblokiranjem ili povećanjem afiniteta

vezivanja.

Put obrade endogenog proteina počinje razgradnjom u

citosolu unutarćelijski sintetisanih proteina. U ćeliji inficiranoj

virusom razgrađuju se uporedo sa endogenim, i strani virusni

proteini. Do proteolitičke razgradnje dolazi dejstvom kompleksa

proteolitičkih enzima koji se sastoji od mnogih podjedinica i

naziva LMP (od engl. Large Multifunctional Proteinase)

kompleks. Peptidi nastali u citosolu zatim dospevaju do TAP (od

engl. Transporter Associated with Antigen Processing)

transportera koji je uglavljen u membranu endoplazmatskog

retikuluma (ER). TAP koristi energiju oslobođenu ATP hidrolizom

da bi “upumpavao” peptidne fragmente iz citosola u lumen ER.

U lumenu ER peptidni se fragmenti vezuju za MHC molekule

klase I.

U normalnim ćelijama koje nisu inficirane virusima,

stabilizacija MHC molekula klase I i njihov transport na površinu

ćelije obezbeđuje se vezivanjem peptidnih fragmenata nastalih

proteolizom normalnih proteina citosola. Ovi se peptidni

fragmenti transportuju na ćelijsku površinu u spoju sa MHC

molekulima i normalno nisu imunogeni za T limfocite. U

ćelijama inficiranim virusima, međutim, na membranu se

uporedo transportuju i peptidni fragmenti nastali proteolizom

virusnih proteina. U spoju sa MHC molekulima klase I na

ćelijskoj membrani, ovi su virusni peptidni fragmenti imunogeni

za virus-specificne CD8-pozitivne T limfocite koji ih prepoznaju i

za njih se vezuju. Vezivanjem otpočinje njihova aktivacija i

diferencijacija u efektorske citotoksičke limfocite sposobne da

ubijaju virusom inficirane ćelije.

Dva puta obrade proteina za prezentaciju T limfocitima

Klase II

PUT OBRADE EGZOGENOG PROTEINA

TAP transporter

Peptidi

PUT OBRADE ENDOGENOG PROTEINA

GOLGI

TRANSGOLGI RETIKULUM

ENDOPLAZMATSKI RETIKULUM

LMP kompleks

Klase II Klase I

Egzogeni protein

Kompleks MHC II-peptid Kompleks MHC I-peptid

Endogeni protein

Ćelijska membrana

Sposobnost APC ćelija da prikažu proteinski antigen zavisi

od više faktora podrazumevajući tu pre svega njihovu

sposobnost da unesu antigen, da ga na odgovarajući način

obrade, i da ga na svojoj površini iskažu u kompleksu sa MHC

molekulom klase II. Uspešnost prikazivanja antigena veoma

zavisi od signala koji potiču od citokina koji se stvaraju u

okruženju, kao i od ekspresije adhezijskih molekula.

Odgovarajuća vremenska sinhronizacija ovih signala veoma je

važna jer od nje zavisi da li će se T limfociti aktivisati ili će

postati anergični.

Prisustvo stresa ili zapaljenja, što se podrazumeva pod

pojmom konteksta prepoznavanja, bitno utiče na način kako

APC ćelije preuzimaju molekule proteina, i kako ih razgrađuju i

prikazuju limfocitima, a takođe i na to kako i koliko iskazuju na

svojoj membrani kritičnih površinskih molekula pomoću kojih

sadejstvuju s drugim ćelijama.

Shodno tome, imunski odgovor se ne pokreće samo

prostim vezivanjem imunskih receptora limfocita za strane

antigene, već se indukuje prepoznavanjem antigena u

određenom kontekstu, pri čemu je kontekst infekcije izgleda

najvažniji.

Faktori koji utiču na kontekst prepoznavanja u imunskom odgovoru

MHC klaseII

CD4

Iskazanost MHC molekula na APC ćelijama

Količina i vrsta citokina u mikrosredini i iskazanost njihovih receptora na APC ćelijama i TH limfocitima

, ,

Iskazanost adhezijskih molekula na APC ćelijama (ICAM-1, LFA-3,)

Iskazanost kostimulacijskih molekula na APC ćelijama ( B7.1/7.2, CD40)

CD4+TH ĆELIJA

APC

TCR

Unošenje nekog stranog proteina ne mora obavezno da

dovede do vidljivog i merljivog stvaranja antitela, iako, na

primer, u imunskom sistemu eksperimentalnog kunića koji ga je

primio sigurno postoje B i T limfociti sa odgovarajućim

specifičnim receptorima. Međutim, ukoliko se isti protein unese

prethodno pomešan sa tzv. kompletnim Freundovim

adjuvantom, koji se sastoji od ubijenih mikobakterija u

mineralnom ulju, najverovatnije će kunić stvarati specifična

antitela. Mešanje proteina sa adjuvantom pre unošenja u

kunića predstavlja u stvari trik kojim se njegov imunski sistem

vara tako da kao tobože prepoznaje protein u kontekstu

infekcije. Sta više, moguće je istim trikom prevariti imunski

sistem jos ozbiljnije i naterati ga da stvara antitela i protiv

sopstvenih proteina ako se oni unesu zajedno sa Freundovim

adjuvantom.

Glavni mehanizmi imunske odbrane od mikroba

EKSTRACELULARNE BAKTERIJE

VIRUSI

Glavni odbrambeni imunski mehanizmi

protiv ekstracelularnih bakterija posredovani su

antitelima koja stvaraju B limfociti

INTRACELULARNE BAKTERIJE

Glavni odbrambeni imunski mehanizam protiv intracelularnih bakterija predstavlja

stimulacija fagocitnih i degradativnih funkcija

makrofaga koja rezultira u povećanju njihove sposobnosti

ubijanja fagocitovanih bakterija

Glavni odbrambeni imunski mehanizmi

protiv virusa podrazumevaju

neutralizaciju virusa u početnoj fazi infekcije, i ubijanje ćelija inficiranih

virusima u fazi uspostavljene virusne

infekcije

Antitela neutrališu toksine koje stvaraju bakterije,

podstiču fagocitozu bakterija opsonizacijom,

aktivišu sistem komplementa koji

učestvuje u lizi bakterija ili podstiče njihovu

fagocitozu

B limfociti prepoznaju epitope različitih nativnih makromolekula bakterija,

aktivišu se sa ili bez pomoći T limfocita, i luče

specifična antitela

Peptidi su iskazani na površini

makrofaga u asocijaciji sa MHC molekulima

klase II

Aktivacija makrofaga ostvaruje

se posredstvom citokina koje stvaraju aktivisani TH limfociti

koji su prepoznali peptidne fragmente obrađenih proteina

bakterija

Neutralizacija virusa obavlja se posredstvom antitela koja proizvode

B celijeUbijanje virusom inficiranih

ćelija vrše aktivisani citotoksički TC limfociti koji su prepoznali peptidne

fragmente poreklom od intracelularno sintetisanih

virusnih proteina. Peptidi su iskazani na površini virusom

inficiranih ćelija uasocijaciji sa MHC

molekulimaklase I