148

Chương VI

MIỄN DỊCH HỌC VÀ BỆNH MIỄN DỊCH

1. Sự phòng vệ chống lại nhiễm trùng.

Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận ra và loại bỏ các vật lạ (kháng

nguyên). Ở cơ thể con người, đáp ứng miễn dịch có thể tạm chia ra hai loại: miễn

dịch tự nhiên và miễn dịch thu được; tuy nhiên hai loại đáp ứng này liên quan rất

chặt chẽ với nhau.

1.1. Miễn dịch tự nhiên:

Miễn dịch tự nhiên (miễn dịch không đặc hiệu) là khả năng tự bảo vệ sẵn có

và mang tính chất di truyền trong cơ thể cùng một loài. Đó là cách tự bảo vệ của

một cá thể có ngay từ lúc mới sinh. Các yếu tố tham gia đáp ứng miễn dịch tự

nhiên gồm: các yếu tố vật lý, các yếu tố hóa học và các tế bào.

1.1.1. Các yếu tố vật lý:

Da và niêm mạc có tác dụng ngăn cách nội môi của cơ thể chống lại sự xâm

nhập của vi khuẩn.

Da gồm nhiều lớp tế bào, lớp tế bào ngoài cùng thường sừng hóa, luôn luôn

bong ra và đổi mới, tạo ra một cản trở vật lý trước sự xâm nhập của kháng nguyên.

Niêm mạc tuy chỉ có một lớp tế bào nhưng nó có tính đàn hồi và được bao

phủ bởi một lớp chất nhày do các tuyến hạ niêm mạc tiết ra. Chất nhày ngăn cản

không cho vi khuẩn và các vật lạ bám vào và xâm nhập sâu hơn. Một số niêm

mạc còn luôn luôn được rửa sạch bằng các dịch tiết (mắt, miệng, đường tiết

niệu). Một số niêm mạc khác, đặc biệt niêm mạc đường hô hấp lại có các vi

nhung mao luôn luôn chuyển động, cùng với phản xạ ho và hắt hơi đẩy vi khuẩn

và vật lạ ra ngoài.

1.1.2. Các yếu tố hóa học:

Các lysozym trong nước mắt, nước mũi, nước bọt, dịch tiêu hóa, chất bã do

tuyến bã tiết ra, axít trong dịch dạ dày, axít trong dịch âm đạo đều là những yếu

tố có tác dụng tiêu diệt hoặc ngăn cản sự phát triển của vi khuẩn.

Khi kháng nguyên (vi khuẩn hay vật lạ) vượt qua được hàng rào da và niêm

mạc, chúng sẽ gặp phải các yếu tố hóa học ngay bên trong cơ thể, đó là huyết

thanh chứa lysozym, protein phản ứng C (CRP: C reactive protein), thành phần

của bổ thể, interferon...

Bổ thể là một hệ thống nhiều thành phần, bản chất là protein, được hoạt hóa

theo một trình tự nhất định. Khi được hoạt hóa, mỗi thành phần được cắt ra ít

nhất làm hai phần, mỗi phần có tác dụng riêng. Một số thành phần bổ thể khi

được hoạt hóa (như C3a, C5a) có tác dụng hóa ứng động bạch cầu, gây giãn

mạch, giải phóng các chất trung gian (từ các hạt của bạch cầu ái kiềm). Một số

thành phần khác (như C3b), còn dính vào vi khuẩn, giúp cho các tế bào thực bào

149

dễ tiếp cận và tiêu diệt vi khuẩn, vì trên bề mặt các tế bào này có các thụ thể đặc

hiệu dành cho C3b. 1.1.3. Các tế bào:

Bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào có khả năng thực bào và phá hủy

các vi khuẩn. Các dưỡng bào (mastocyte) và bạch cầu kiềm sinh ra các chất trung

gian trong viêm. Một số các tế bào lympho được gọi là tế bào giết tự nhiên

(natural killer: NK), chúng giết không đặc hiệu những tế bào đích: tế bào u, tế

bào của tổ chức đã bị nhiễm virus. Chức năng quan trọng của tế bào NK là kiểm

soát miễn dịch, ngăn chặn sự di cư của tế bào u qua máu, bảo vệ cơ thể chống lại

sự nhiễm virus. Tế bào NK hoạt hóa tiết ra một số chất như: gamma interferon,

yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor: TNF) tác động lên các tế bào khác.

2. Đặc tính của hệ thống đáp ứng miễn dịch.

Hệ thống miễn dịch có 4 đặc tính:

+ Tính đặc hiệu:

Đáp ứng miễn dịch nói chung có tính đặc hiệu cho từng kháng nguyên đặc

biệt, thường thì không có phản ứng chéo với một kháng nguyên khác, hoặc kháng

nguyên tương tự dù sự khác biệt chỉ ở mức cấu trúc phân tử. Ví dụ: hệ thống miễn

dịch có khả năng phân biệt kháng nguyên giữa các nhóm máu khác nhau.

+ Tính đa dạng:

Hệ thống miễn dịch có khả năng có đủ các kháng thể đáp ứng với rất nhiều

loại kháng nguyên gặp phải trong suốt quá trình sống. Đó là nhờ tính đa dạng về

mặt cấu trúc phần cảm thụ của kháng thể với từng kháng nguyên.

+ Trí nhớ:

Khi một kháng nguyên xâm nhập lần đầu và được trình diện cho những tế bào có chức năng miễn dịch (lympho bào) thì dòng tế bào này được phát triển, trong đó một số tế bào có khả năng giữ lại hình ảnh của cấu trúc kháng nguyên. Khi kháng nguyên xâm nhập lần hai hoặc lần ba, đáp ứng miễn dịch sẽ đặc hiệu và nhanh chóng hơn. Đó chính là bản chất khả năng miễn dịch.

+ Khả năng huy động các hệ thống phòng vệ khác:

Hệ thống miễn dịch có thể nhận biết nhưng không thể tự mình phá hủy vật lạ. Những tế bào của hệ thống miễn dịch giải phóng ra những chất thông tin hóa học như các cytokin, chúng có tác dụng thu hút, hoạt hóa các tế bào (bạch cầu đa nhân, đại thực bào và dưỡng bào) và các hệ thống hóa học khác (hệ bổ thể, các amin, các kinin và các lysosom) để phá hủy các vật lạ.

3. Kháng nguyên.

Kháng nguyên là những chất có khả năng gây đáp ứng miễn dịch. Đáp ứng

này có thể bao gồm sự tạo thành kháng thể đặc hiệu hoặc hoạt hóa tế bào lympho

T. Một kháng nguyên là một chất có thể kết hợp với kháng thể hoặc tế bào

lympho T và kích thích khả năng sinh sản của chúng. Hầu hết các kháng nguyên

là những phân tử lớn (trọng lượng phân tử >1000). Những phân tử nhỏ hơn

150

thường không có khả năng gây đáp ứng miễn dịch, trừ khi chúng gắn với một

phân tử lớn khác. Cấu trúc nhỏ nhất trên bề mặt một phân tử lớn có khả năng kết

hợp kháng thể hoặc tế bào lympho T được gọi là một hapten, epitop hoặc vị trí

quyết định kháng nguyên (antigenic determinant).

Hệ thống miễn dịch có thể phản ứng với một kháng nguyên theo hai cách:

+ Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (cell-mediated immunity: CMI).

+ Đáp ứng miễn dịch dịch thể (humoral immunity), nghĩa là sản xuất ra các

kháng thể.

4. Những tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch.

+ Miễn dịch qua trung gian tế bào do lympho bào T đảm nhiệm.

+ Miễn dịch dịch thể là do các kháng thể được sản xuất ra từ các tương bào có nguồn gốc từ lympho bào B đảm nhiệm.

+ Lympho bào T có khả năng kích thích hoặc ức chế hoạt động của lympho bào B.

Cả miễn dịch qua trung gian tế bào và miễn dịch dịch thể đều phụ thuộc vào những tế bào lympho có khả năng nhận biết và kết hợp với kháng nguyên đã được trình diện. Trong quá trình phát triển, các tế bào lympho trưởng thành và có những dấu ấn kháng nguyên trên bề mặt khác nhau tùy từng giai đoạn phát triển. Vì vậy, mỗi một loại tế bào chỉ có thể kết hợp với một quyết định kháng nguyên, hoặc một kháng nguyên chỉ kích thích một loại lympho trưởng thành nhất định.

Những tế bào lympho làm nhiệm vụ miễn dịch qua trung gian tế bào được gọi là lympho T. Lympho T có nguồn gốc từ tuyến ức (thymus dependent: tế bào phụ thuộc tuyến ức). Các lympho T có các thụ thể (receptor) gắn kháng nguyên trên bề mặt của chúng. Khi gắn với một kháng nguyên, chúng tăng sinh để tạo ra một dòng tế bào lympho T trưởng thành đặc hiệu.

Những tế bào lympho có khả năng sản xuất kháng thể (miễn dịch dịch thể)

được gọi là lympho B. Ở loài chim, các tế bào lympho chịu trách nhiệm đáp ứng

miễn dịch dịch thể có nguồn gốc từ một tuyến liên quan với ruột là Bursa-

Fabricius. Ở người, tuy không có loại tuyến này nhưng tổ chức lympho cũng có

nguồn gốc liên quan với ruột và có chức năng tương tự. Vì vậy, các tế bào

lympho này được gọi là tế bào lympho B. Khi có một kháng nguyên kích thích,

các tế bào này tăng sinh tạo thành một dòng tế bào có khả năng kết hợp với

kháng nguyên đó. Một số các tế bào lympho B này biệt hóa thành tương bào có

nhiệm vụ sản xuất các globulin miễn dịch (kháng thể). Một số tế bào lympho T

hoặc B tồn tại lâu dài gọi là các tế bào nhớ (memory cells). Các tế bào này có khả

năng tăng sinh nhanh chóng và đặc hiệu khi có kháng nguyên xâm nhập lần sau

(secondary immune respone: đáp ứng miễn dịch lần thứ hai).

Một số tế bào T có quan hệ chặt chẽ với tế bào B, chúng giúp các tế bào B

sản xuất kháng thể gọi là tế bào T hỗ trợ (helper T-cells). Một số tế bào khác lại

ức chế sự sản xuất kháng thể được gọi là tế bào T ức chế (suppressor T-cells),

chúng tham gia vào việc điều hòa miễn dịch.

151

5. Miễn dịch dịch thể.

Miễn dịch dịch thể là miễn dịch phụ thuộc vào sự sản xuất các globulin miễn

dịch và những phản ứng của chúng. Kháng thể chính là các globulin miễn dịch

hay các protein huyết thanh. Khi gắn với các kháng nguyên, kháng thể có tác

dụng sinh học: + Làm tan vi khuẩn.

+ Trung hòa các độc tố.

+ Opsonin hóa các chất lạ (vi khuẩn được phủ kháng thể có gắn bổ thể) tạo điều kiện cho các tế bào thực bào (vì các tế bào này có các thụ thể gắn với Fc kháng thể và các thụ thể gắn bổ thể).

+ Gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (antibody dependent cell - mediated cytotoxicity). Các tế bào giết tự nhiên (natural killer) có các thụ thể (receptor) với phần Fc của phân tử IgG nên nó có thể dễ dàng tiếp cận và tiêu diệt tế bào đích.

5.1. Sự sản xuất kháng thể:

+ Kháng thể được các tương bào trong các hạch, tủy xương và lách sản xuất ra. Các tương bào là các tế bào hình bầu dục có nhân nằm lệch về một phía, bào tương bắt màu kiềm nhạt. Mỗi một loại tương bào chỉ sản xuất được một lớp kháng thể phản ứng với một loại kháng nguyên nhất định.

+ Mỗi kháng thể có cấu trúc cơ bản gồm hai cặp chuỗi polypeptide. Chuỗi lớn hay chuỗi nặng có trọng lượng phân tử nặng gấp khoảng hai lần chuỗi nhẹ. Mỗi phân tử kháng thể có thể chia thành: hai đoạn Fab (đoạn gắn kháng nguyên) có chứa các vị trí gắn kháng nguyên và một đoạn Fc (phần dễ kết dính). Đoạn Fc của mỗi lớp globulin miễn dịch có vai trò trong việc hoạt hóa bổ thể.

+ Có 5 lớp globulin miễn dịch: IgG, IgM, IgA, IgD và IgE. Mỗi lớp globulin

có cấu trúc của chuỗi nặng khác nhau và được ký hiệu: , , , và . Chuỗi nhẹ

có hai loại được gọi là và . Mỗi một phân tử Ig chỉ có một trong hai loại cấu trúc chuỗi nhẹ trên.

+ Vị trí gắn kháng nguyên của một phân tử Ig nằm ở đầu tận cùng có nitơ của đoạn Fab. Vùng này, có những amino axít dễ biến đổi, tạo thành các vị trí gắn kháng nguyên, đồng thời vùng này cũng có những vị trí gắn với thụ thể kháng nguyên của lympho T.

- Globulin miễn dịch G (IgG):

IgG là globulin miễn dịch có nhiều nhất trong huyết tương và dịch ngoại bào. IgG có thể đi qua rau thai, chính vì thế mà có thể mang lại cho thai nhi miễn dịch thụ động. IgG có khả năng trung hòa các độc tố và có thể làm tan tế bào do hoạt hóa bổ thể. Bạch cầu đa nhân và đại thực bào có thụ thể bề mặt với đoạn Fc của IgG, vì thế khi IgG gắn với kháng nguyên đặc hiệu sẽ kích thích sự dính của các tế bào và quá trình thực bào.

- Globulin miễn dịch A (IgA):

IgA do các tương bào trong đường hô hấp, tuyến nước bọt, tuyến mồ hôi và niêm mạc ruột chế tiết ra. IgA là thành phần quan trọng trong sữa mẹ. IgA có thể

152

chịu đựng được pH thấp của dạ dày nên trẻ em còn bú có thể được hưởng một lượng IgA từ sữa mẹ. IgA có chức năng bảo vệ tại chỗ chống sự xâm nhập của kháng nguyên (virus, vi khuẩn, tế bào lạ). IgA có thể hoạt hóa bổ thể theo đường kinh điển.

- Globulin miễn dịch M (IgM):

IgM có trọng lượng phân tử khoảng 900.000, do 5 đơn vị Ig cơ bản được gắn

với nhau bởi chuỗi J tạo thành. Vì kích thước phân tử lớn, IgM thường được giữ

lại trong huyết tương trừ khi có sự thay đổi tính thấm thành mạch (viêm). Chính

vì cấu trúc như vậy nên nó có 10 vị trí kết hợp kháng nguyên, dễ ngưng kết và cố

định bổ thể. IgM là lớp kháng thể đầu tiên được hình thành trên màng lympho B.

Nó đặc trưng cho đáp ứng miễn dịch nguyên phát. IgG thì được sản xuất số

lượng lớn và đặc trưng cho đáp ứng miễn dịch thứ phát.

- Globulin miễn dịch E (IgE):

IgE do các tế bào xốp (mast cell) và bạch cầu kiềm tiết ra. Sự liên kết của

kháng nguyên với đoạn Fab của kháng thể sẽ kích thích giải phóng histamin và

các chất khác rất quan trọng trong phản ứng quá mẫn.

- Globulin miễn dịch D (IgD):

Chức năng của IgD còn nhiều vấn đề chưa biết rõ, nhưng chúng có thể phản

ứng khi thụ thể gặp kháng nguyên có trên bề mặt tế bào lympho.

6. Miễn dịch qua trung gian tế bào.

Miễn dịch qua trung gian tế bào (cell mediated immunity: CMI) là sự bảo

vệ miễn dịch bằng sản sinh các tế bào miễn dịch đặc hiệu và những phản ứng

của chúng.

6.1. Các lympho T:

+ Vai trò chính của tế bào lympho T trong miễn dịch qua trung gian tế bào

(CMI) được chứng minh rõ ràng qua những thực nghiệm cắt bỏ tuyến ức ở động

vật và qua sự biệt hóa tuyến ức bẩm sinh ở người. Khi không có những tế bào

lympho T, cơ thể vật chủ sẽ không thiết lập được những đáp ứng miễn dịch qua

trung gian tế bào, vì thế cơ thể vật chủ chỉ có thể có một vài đáp ứng miễn dịch

dịch thể yếu ớt.

+ Những tế bào chưa chín (những tiền ức bào: prothymocytes) đến tuyến ức

theo dòng máu và chín trong một môi trường đặc biệt của biểu mô tuyến ức

thành những loại tế bào lympho. Có những bằng chứng chứng tỏ là sự biệt hóa

này là do các hormon được sản xuất ngay tại chỗ kích thích, các hormon này

được gọi là các hormon tạo dòng lympho gốc tuyến ức (thymic lymphopoietic

hormon). Quá trình này xảy ra mạnh nhất trong thời thai nhi và kỳ sơ sinh. Trong

thời kỳ muộn hơn, tuy tuyến ức teo đi nhưng vẫn tiếp tục có nhưng tế bào

lympho T được sản xuất ra.

Những tế bào lympho T không thể phân biệt rõ ràng trên kính hiển vi quang

153

học với các lympho B. Về cơ bản, những tế bào lympho T có thể nhận biết vì

chúng có khả năng gắn với các hồng cầu cừu tạo thành hình hoa hồng. Bằng kỹ

thuật hiển vi huỳnh quang, có thể phát hiện được các globulin miễn dịch trên bề

mặt những tế bào lympho B. Bằng các phương pháp kháng thể đơn dòng đánh

dấu trên bề mặt tế bào hoặc các kháng nguyên lympho không những phân biệt

được lympho T với B, mà còn phân biệt được các dưới typ của lympho T. Dựa

vào những kháng nguyên trên bề mặt tế bào, có thể phân biệt được những cụm

kháng nguyên biệt hóa (CD). Có 2 dưới typ chính của lympho T có thể phân biệt

qua cụm kháng nguyên CD:

- Lympho T hỗ trợ (CD4).

- Lympho T ức chế hay T độc tế bào (CD8).

Hầu hết các tế bào T (hoặc là CD4, hoặc là CD8), không bao giờ có cả 2 cụm

trên 1 tế bào. Những cụm kháng nguyên CD trên các tế bào T có các chức năng

khác nhau, nhưng vai trò chính của chúng là nhận biết những kháng nguyên lạ

khi những kháng nguyên này đưọc gắn vào phức hợp phân tử hòa hợp mô trên bề

mặt tế bào (Major histocompatibility complex: MHC).

+ Những lympho T hỗ trợ:

Những lympho T hỗ trợ nhận biết kháng nguyên lạ kết hợp trên phân tử HLA

lớp II. Khi có kháng nguyên kích thích, chúng tăng sinh và biến dạng thành

nguyên bào miễn dịch T, thậm chí biệt hóa thành những tế bào lympho T nhỏ đáp

ứng với kháng nguyên.

Khi gặp kháng nguyên, những lympho T hỗ trợ giải phóng ra các cytokin để

điều khiển sự tăng sinh các lympho khác, gây ra một phản ứng viêm cấp và kích

thích di chuyển đại thực bào trong khu vực. Chúng giới thiệu những kháng

nguyên với lympho B và kích thích các lympho B sản xuất kháng thể và giải

phóng ra các trung gian hóa học. Những lympho T hỗ trợ có thể nhận biết qua

một số kháng nguyên bề mặt đặc hiệu.

Người ta đã chứng minh được rằng trong một số đáp ứng, kháng nguyên

được giới thiệu với lympho T khi chúng gắn với những phân tử dính của các tế

bào (ICAMs), những phân tử dính này có cả trên bề mặt những đại thực bào và

một số tế bào khác.

+ Những lympho T ức chế (hay T độc):

Một loại dưới nhóm của lympho khác cũng được nhận biết qua kháng nguyên

bề mặt là các lympho T ức chế (hay T độc). Những tế bào lympho này có ảnh

hưởng ức chế các lympho B và có vai trò trung tâm trong việc điều hòa đáp ứng

miễn dịch. Chúng có vai trò quan trọng trong việc phòng tránh các bệnh tự miễn.

Chúng còn có chức năng nhận biết và phá hủy những tế bào bị nhiễm virus (vì

vậy gọi là lympho T độc).

6.2. Những thụ thể lympho T và sự nhận biết miễn dịch:

Nói chung, mỗi thụ thể trên bề mặt tế bào T với kháng nguyên có 2 nhánh

liên kết là và . Mỗi nhánh và có vùng hằng định gần màng tế bào và một

154

vùng ở phía ngoài thay đổi. Vùng thay đổi có thể nhận biết những kháng nguyên.

Một số lượng nhỏ (5%) lympho T chưa chín có một thụ thể khác (có nhánh và

). Chức năng của thụ thể này còn chưa biết rõ.

6.3. Các đại thực bào:

Các đại thực bào có vai trò trung tâm trong miễn dịch qua trung gian tế bào

(CMI). Ngay khi các thực bào tiêu những kháng nguyên đặc hiệu, có khi chúng

lại tái chế kháng nguyên hoặc thể hiện kháng nguyên trên bề mặt tế bào, qua đó

chúng giới thiệu các kháng nguyên này cho các tế bào khác trong hệ thống miễn

dịch. Như vậy, chúng có vai trò kích thích (ví dụ như tế bào Langerhans là những

tế bào giới thiệu kháng nguyên của biểu mô da).

Các đại thực bào cũng có vai trò như những tế bào của hệ thống miễn dịch do

tiêu các vi khuẩn, đặc biệt khi các vi khuẩn đã được phủ một lớp IgG hoặc IgM

và thành phần C3b của bổ thể.

7. Biến đổi ở hạch lympho trong đáp ứng miễn dịch.

Sự tương tác tế bào trong đáp ứng miễn dịch như trên xảy ra trong các hạch

lympho, amidan, trong tổ chức lympho ở ruột như các mảng Payer, trong các dây

bạch huyết quanh các động mạch và tổ chức lympho trong lách (thể Malpighi).

Hạch lympho thu nhận bạch huyết từ các hạch lân cận qua đường bạch huyết

đến. Bạch huyết đi ra qua xoang hạch rồi đi ra khỏi hạch ở vùng rốn hạch. Phía

ngoài vùng tủy là vùng vỏ hạch, nơi chứa nhiều nang bạch huyết. Mỗi nang bạch

huyết có những trung tâm mầm. Các nang lympho chủ yếu chứa các tế bào

lympho B. Vùng ngoại vi của nang chứa các tế bào lympho B tiền thân của nang.

Đi về phía rốn hạch có các cột tủy chứa các tương bào và tế bào lympho. Mặt

trong các xoang được lót bằng các tổ chức bào.

Khi hạch bạch huyết trong giai đoạn kích thích của kháng nguyên, những

biến đổi cấu trúc phản ánh thể loại đáp ứng miễn dịch. Trong đáp ứng miễn dịch

dịch thể (ví dụ như kháng nguyên là vi khuẩn), các nang lympho tăng sản với

nhiều hình nhân chia ở vùng trung tâm mầm. Trong đáp ứng miễn dịch qua trung

gian lympho T (CMI), có sự giãn rộng của vùng cận vỏ nơi chứa nhiều tế bào T.

Khi có các kháng nguyên vào hạch hoặc có sự xuất hiện của một khối u nào đó

trên đường bạch huyết sẽ gây ra hiện tượng tăng sinh tổ chức bào (histiocytosis),

làm các xoang vùng tủy chứa đầy các tổ chức bào.

8. Hệ thống bổ thể.

+ Bổ thể là một nhóm các chất có chức năng giống như hệ thống enzym.

+ Hệ thống bổ thể có thể được hoạt hóa bằng các globulin miễn dịch (đường

kinh điển) hoặc do các vi khuẩn (đường tắt).

+ Những sản phẩm hoạt hóa bổ thể là những chất hóa ứng động bạch cầu,

thúc đẩy việc tiêu vi khuẩn và làm tan màng tế bào.

Ngay từ khi kháng thể xuất hiện, khả năng bất hoạt vi khuẩn của chúng đã

phụ thuộc vào một hệ thống các protein có khả năng bổ trợ cho hoạt tính của

155

kháng thể. Hệ thống này được gọi là bổ thể. Các protein bổ thể hầu hết được gan

tổng hợp và chiếm khoảng 10% protein huyết tương. Những thành phần protein

của hệ thống bổ thể được gọi là C1, C2, C3,C4, C5, C6, C7, C8, C9.

8.1. Sự hoạt hóa bổ thể có thể xảy ra theo 2 con đường:

+ Đường kinh điển:

Đường kinh điển được hoạt hóa do:

- Phức hợp kháng nguyên - kháng thể chứa IgG và IgM.

- Các virus.

- Các sản phẩm của vi khuẩn.

Sự hoạt hóa bổ thể xảy ra khi một trong 3 thành phần của C1 (C1q, r, s) gắn

với tác nhân (phức hợp kháng nguyên - kháng thể).

C1 được hoạt hóa sẽ kích thích C4 và C2. C2 gắn với một đoạn C4 được gọi

là C4b. C4b có hoạt tính mạnh lên C2. Phức hợp C4b2a là một enzym biến đổi

theo đường kinh điển, nó làm tách C3 ra mảnh C3a, còn mảnh lớn gắn với tác

nhân gây hoạt hóa. Phức hợp C4b2a3b hoạt tính như một enzym, nó tách C5

thành C5a và C5b. C5b là mảnh lớn gắn trên bề mặt tác nhân gây hoạt hóa. Phức

hợp này là nơi tạo ra C6, C7, C8, C9 và hình thành phức hợp tấn công màng C5b-

9. Trên kính hiển vi điện tử, phức hợp này có hình ống, nó cắm sâu vào màng tế

bào, làm thủng màng rồi làm tan tế bào.

+ Đường tắt:

Bên cạnh đường cổ điển, có một đường hoạt hóa khác có thể xảy ra độc lập

hoặc kết hợp với đường cổ điển (gọi là đường tắt). Kết quả của nó cũng là tách

C3 thành C3a và C3b.

Sự hoạt hóa bổ thể theo đường tắt xảy ra khi có các vi khuẩn. Trong trường

hợp này không có hoạt hóa của C1, C2, hoặc C4. C3b mở đầu cho cả quá trình

biến đổi C3 với cường độ yếu và có tính tự duy trì. C3b gắn với yếu tố B phức

hợp C3bB, men này sau đó được ổn định bởi một protein là properdin (P).

Properdin thường gắn với C3b. Phức hợp C3bBP hoạt hóa C3 và C5 kích thích

sự tạo thành phức hợp tấn công màng tương tự như đường kinh điển.

8.2. Tác dụng sinh học của bổ thể:

Tác dụng sinh học của hoạt hóa bổ thể là do các sản phẩm tự do được giải

phóng ra trong quá trình hoạt hóa và cuối cùng sinh ra phức hợp tấn công màng.

Hoạt tính sinh học rất quan trọng trong viêm cấp tính và trong quá mẫn typ II và

typ III.

8.3. Những bất thường trong hệ thống bổ thể:

Sự suy giảm hệ thống bổ thể có ảnh hưởng đặc biệt trong hệ thống bảo vệ

chống lại bệnh tật. Ví dụ: các rối loạn hoạt hóa bổ thể theo đường kinh điển

thường dẫn đến các bệnh nhiễm trùng. Thiếu các sản phẩm hoạt hóa bổ thể giai

đoạn cuối như chất C5-8 thường gây ra các nhiễm trùng lan rộng do vi khuẩn

156

Neisseria. Thiếu chất C1-INH (một chất ức chế) sinh ra bệnh phù mao mạch có

tính di truyền và gia đình. Bổ thể cũng quan trọng trong việc loại bỏ các phức

hợp miễn dịch và khi thiếu những thành phần bổ thể đường kinh điển sẽ gây ra

viêm cầu thận do phức hợp miễn dịch.

9. Phản ứng quá mẫn.

Quá mẫn là tình trạng phản ứng nặng và quá mức của cơ thể khi có sự xuất

hiện của kháng nguyên. Phản ứng miễn dịch có thể là qua miễn dịch dịch thể

(kháng thể) hoặc miễn dịch qua trung gian tế bào (những lympho T mẫn cảm).

Những sản phẩm của phản ứng quá mẫn gây ra tổn thương viêm tại chỗ hoặc

phản ứng sốc toàn thân, có thể trụy tim mạch gây tử vong.

Trong đa số trường hợp, phản ứng quá mẫn do những kháng nguyên lạ như

lông thú, phấn hoa, những chất trong thức ăn hoặc các thuốc. Tuy nhiên, có một

số trường hợp, kháng nguyên lại là thành phần cấu tạo cơ thể. Phản ứng quá mẫn

xảy ra với chính kháng nguyên của vật chủ gọi là bệnh tự miễn dịch. Tình trạng

bong mảnh ghép các tạng cũng chính là một trạng thái quá mẫn rất hay gặp.

Quá mẫn biểu hiện đa dạng, phức tạp, ở mọi tổ chức, cơ quan hoặc toàn cơ

thể. Thoạt đầu, người ta chia ra quá mẫn nhanh và quá mẫn chậm. Sau này, người

ta biết quá mẫn nhanh là do kháng thể dịch thể, quá mẫn chậm là do đáp ứng

miễn dịch qua trung gian tế bào.

Năm 1962, Gell và Combs đưa ra bảng phân loại mà cho đến nay vẫn được

sử dụng. Theo bảng phân loại này, quá mẫn gồm các loại sau:

9.1. Quá mẫn typ I:

+ Quá mẫn typ I là quá mẫn xảy ra ngay lập tức trong vòng vài phút khi có

mặt kháng nguyên trong cơ thể.

Những ví dụ về quá mẫn typ I thường gặp là: viêm mũi dị ứng, chàm trẻ em,

hen phế quản do các yếu tố ngoại sinh. Bệnh rất hay gặp, chiếm khoảng 1/10 dân

số và được gọi là atopy. Đó là bệnh xuất hiện từng đợt (cơn) xen vào những

khoảng thời gian hoàn toàn bình thường. Cơn xuất hiện bất ngờ nhưng cũng thoái

lui đột ngột, dễ tái diễn. Triệu chứng biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau, nhưng

triệu chứng chung là: mẩn ngứa, phù (nếu ở da), tiết dịch (niêm mạc), co cơ trơn

(ruột). Trong máu có tăng bạch cầu ái toan (lúc ngoài cơn) và histamin. Bệnh

thường có tính gia đình rõ rệt. Ví dụ; viêm mũi dị ứng là biểu hiện thường gặp

nhất của atopy. Kháng nguyên có thể là bụi cỏ, phấn hoa gây phản ứng viêm cấp

tính tổ chức liên kết và niêm mạc mũi. Bệnh nhân thường đột ngột hắt hơi, sổ

mũi khó chịu. Bên cạnh phản ứng tại chỗ này, trong một số ít trường hợp, có thể

dẫn đến phản ứng dị ứng toàn thân gây ra các biểu hiện rất nặng như truỵ tim

mạch, tím tái và có khi chết người. Phản ứng dị ứng nặng có thể gặp trong trường

hợp phản ứng dị ứng thuốc như penicillin, nọc rắn hoặc côn trùng.

+ Chẩn đoán quá mẫn typ I thường phải chứng minh được mối liên hệ giữa

sự xuất hiện của kháng nguyên trong môi trường và sự mở đầu các triệu chứng.

157

Trong trường hợp cần thiết phải làm test thử nghiệm. Ví dụ, thường hay làm nhất

là test trên da. Nếu đúng thì sau vài phút bệnh nhân có phản ứng tại vùng da thử

nghiệm. Những người có bệnh atopy thường có những phản ứng dị ứng như vậy

với các kháng nguyên trong môi trường sống. Ví dụ: những người bị hen do các

tác nhân ngoại sinh, khi họ hít phải những kháng nguyên trong môi trường sống

bên ngoài, lập tức có biểu hiện co thắt phế quản.

Một thử nghiệm khác để chẩn đoán bệnh là có thể đo nồng độ IgE trong

huyết thanh. IgE thường tăng cao ở những người có bệnh atopy và làm thử

nghiệm RAST (test RAST: radio - allergo - sorbent test: thử nghiệm sóng dị

ứng). Đó là một loại tia xạ phát hiện tình trạng miễn dịch, qua đó người ta đo

được nồng độ IgE. Như thế, thử nghiệm này có thể tránh được những phản ứng

quá mức khi thử test trực tiếp trên cơ thể.

+ Cơ chế quá mẫn typ I: kháng thể IgE có thể còn gọi là kháng thể gây phản

ứng hoặc chất reagin. Nó là chất chủ yếu gây quá mẫn typ I. Người ta dùng huyết

thanh người bị atopy (có IgE) tiêm trong da người bình thường, sau 30 phút, tại

chỗ đó có phù, mẩn ngứa trên nền da bị đỏ. Đây là biện pháp dò tìm kháng

nguyên gây atopy. Trong truyền máu, nếu lấy phải máu người cho bị bệnh atopy

truyền cho người bình thường thì người này có thể có tình trạng bệnh atopy

giống như người cho.

Kháng thể IgE gắn đoạn Fc của nó với các tế bào mast hoặc bạch cầu kiềm (là những tế bào có thụ thể đặc biệt với IgE). Cả 2 loại tế bào này có những hạt ưa kiềm trong bào tương, trong các hạt này chứa các tiền chất histamine và các chất hoạt mạch khác. Những tế bào này thường nằm gần các mạch máu nhỏ.

+ Sự gắn giữa kháng nguyên với phân tử IgE trên bề mặt tế bào sẽ kích thích tế bào giải phóng các hạt. Các hạt sẽ giải phóng các chất hoạt mạch như:

- Histamin.

- Những yếu tố hóa học thu hút bạch cầu.

Những chất khác gây phản ứng chậm cũng được giải phóng, những chất này gồm:

- Các prostaglandin.

- Các leucotrien.

- Các thromboxan.

- Các yếu tố hoạt hóa tiểu cầu.

Tác dụng tổng hợp của các yếu tố này gây giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, phù và tăng bạch cầu toan tại chỗ là điển hình của bệnh atopy. Trong bệnh hen, chúng gây ra tăng chế tiết của các tuyến và co thắt phế quản.

+ Một số phản ứng tại chỗ của bệnh atopy như giãn mạch, phù giống như

hình ảnh trong ổ viêm cấp. Tuy nhiên, sự xâm nhập bạch cầu đa nhân trong viêm

cấp là chủ yếu thì trong bệnh atopy lại chủ yếu là bạch cầu ái toan. Một điểm

khác biệt nữa là hoại tử tổ chức thường gặp trong viêm cấp lại ít gặp trong bệnh

atopy.

158

Phản ứng dị ứng thuốc cấp tính toàn thân là biểu hiện nặng nhất của bệnh

atopy. Tác nhân gây dị ứng vào trong máu gây ra sự mất hạt của các bạch cầu

kiềm và giải phóng vào máu các chất trung gian hóa học. Những chất chuyển hóa

axít arachidonic là những chất trung gian hóa học quan trọng nhất. Những tế bào

mast cũng có thể được hoạt hóa khi kháng nguyên xâm nhập vào tổ chức. Các

chất trung gian hóa học sẽ làm các mạch máu ngoại vi bị giãn, từ đó gây hạ huyết

áp với biểu hiện sốc, co thắt cơ trơn, co thắt phế quản gây tím tái, mẩn ngứa trên

da. Bệnh nhân có thể chết do suy tuần hoàn.

+ Xử trí phản ứng dị ứng trong atopy: việc điều trị phải được tiến hành ngay

và liên tục trong tất cả các giai đoạn phản ứng dị ứng. Ví dụ, glucocorticoid có thể

làm hạn chế sự giải phóng các hạt của tế bào mast, nó hạn chế sự thấm của ion

canxi qua màng (chất cần thiết cho quá trình mất hạt của tế bào). Những kháng

histamin có thể trung hòa những sản phẩm hóa học do tế bào mast hoạt hóa giải

phóng ra. Đôi khi, việc điều trị chỉ nhằm làm giảm mẫn cảm, bằng cách tiêm dưới

da một lượng nhỏ kháng nguyên để sinh ra những globulin miễn dịch khác IgE.

Chất này sẽ gắn với kháng nguyên để hạn chế việc kháng nguyên hoạt hóa tế bào

mast.

Tính nhạy cảm của cá thể với phản ứng dị ứng: các yếu tố gen là những yếu

tố có liên quan tới bệnh atopy. Vì vậy, bệnh thường có tính gia đình. Những

thành viên trong gia đình có bệnh atopy thường có mức IgE trong máu cao. Như

thế, phản ứng của IgE có tính quyết định.

Một số nghiên cứu cho thấy: niêm mạc của những người bị bệnh atopy ít chế

tiết IgA. Điều này cho phép những kháng nguyên của môi trường bên ngoài dễ

gây phản ứng quá mẫn.

Sự điều chỉnh phản ứng miễn dịch qua tế bào lympho T có thể có ý nghĩa

trong việc phòng tránh bệnh atopy. Ví dụ: trẻ em có hội chứng Wiskott - Aldrich

(tổn thương tế bào lympho T di truyền) thường bị atopy.

9.2. Quá mẫn typ II:

Quá mẫn typII là tổn thương các tế bào do việc gắn kháng thể đặc hiệu với

kháng nguyên trên bề mặt tế bào. Đặc điểm của typ này là sự tan hủy do cơ chế

miễn dịch của các tế bào mang kháng nguyên. Kháng nguyên có thể là một thành

phần cấu trúc tế bào (tự miễn) hoặc từ ngoài gắn vào tế bào (thuốc, hóa chất).

Tổn thương tế bào không xảy ra ngay khi kháng thể gắn vào tế bào, sự tổn thương

tế bào còn phụ thuộc những tế bào lympho khác, các đại thực bào hoặc hệ thống

bổ thể.

Ví dụ thường gặp nhất của phản ứng độc tế bào là làm tổn thương các tế bào

máu và có khi gặp ở cả những tế bào của tổ chức khác.

+ Những kháng thể gây độc với các tế bào máu: ví dụ được biết nhiều nhất về

kháng thể gây độc các tế bào máu là thiếu máu tan máu do bệnh tự miễn, trong

đó tự kháng thể lớp IgG và IgM tác động với kháng nguyên trên bề mặt hồng

cầu. Như thế, kháng thể có thể được phát hiện bằng phản ứng Combs. Với một

159

lớp áo các IgG bao bọc, các hồng cầu có thể được các đại thực bào bao quanh (vì

các đại thực bào có các thụ thể gắn được với đoạn Fc của các globulin miễn

dịch). Vì vậy, đại thực bào sẽ phá hủy các hồng cầu. Kháng thể IgM có thể gây

đông vón, ngưng kết các hồng cầu trong vùng tủy đỏ của lách dẫn đến sự phá hủy

hồng cầu. IgM còn có thể hoạt hóa bổ thể, làm tan hủy tế bào hoặc thúc đẩy việc

gắn đại thực bào với tế bào đích.

Trong bệnh ban xuất huyết do giảm tiểu cầu, các kháng thể hướng tới những

kháng nguyên trên bề mặt tiểu cầu, từ đó phá hủy chúng, đặc biệt là ở lách.

Trong một số trường hợp, những tự kháng thể với các kháng nguyên bề mặt

hình thành tự phát. Tuy nhiên, có khi một loại thuốc hoặc chất chuyển hóa của

thuốc có thể tạo ra sự biến đổi trên bề mặt tế bào, sinh ra những epitop có khả

năng miễn dịch cao. Ví dụ: một chất chuyển hóa của benzyl penicillin gắn trên bề

mặt hồng cầu và ở một số người sinh ra những kháng thể lớp IgG chống lại

những hồng cầu này dẫn đến sự phá hủy hồng cầu, đặc biệt ở lách. Trong một số

trường hợp khác, một số loại thuốc lại có thể kích thích sự hình thành các tự

kháng thể chống các kháng nguyên bề mặt tế bào, mặc dù những tế bào này

không gắn với các phân tử thuốc. Ví dụ, thuốc chống tăng huyết áp alpha

methyldopa đôi khi kích thích sinh ra tự kháng thể chống lại kháng nguyên nhóm

máu Rh (rhesus blood group antigens).

Kháng thể chống kháng nguyên nhóm máu A và B là globulin miễn dịch lớp

IgM. Nếu một người nào đó có nhóm máu B bị truyền nhầm nhóm máu A, sẽ

sinh ra kháng thể làm tan các tế bào máu của người cho qua trung gian bổ thể.

Những hệ thống của kháng nguyên nhóm máu khác, ngoài hệ ABO, có thể gây ra

những hiện tượng tương tự (như hệ Rh).

Hệ Rh: nếu một phụ nữ có Rh âm, mang thai có Rh dương, trong thời kỳ sinh

sản hoặc sảy thai có thể có những hồng cầu thai nhi lọt vào vòng tuần hoàn mẹ.

Như thế, người mẹ sẽ sinh ra kháng thể lớp IgG chống lại kháng nguyên Rh

dương. Nếu người mẹ lần sau có thai mà thai nhi có Rh dương, kháng thể IgG

này có thể qua rau thai vào hệ tuần hoàn thai nhi. Các hồng cầu thai nhi sẽ bị tan

gây thiếu máu, suy tim (hydrops fetalis: thai nước) và vàng da bẩm sinh do giải

phóng nhiều bilirubin.

+ Những tự kháng thể chống các tổ chức khác: những tự kháng thể chống các

thành phần tổ chức gặp trong rất nhiều bệnh. Ví dụ: hội chứng Goodpasture, một

tự kháng thể chống lại bờ bàn chải của màng đáy mao mạch cầu thận và chống

cả thành mao mạch phế nang ở phổi. Những tự kháng thể này gây ra sự hoạt

hóa bổ thể tại những vị trí trên và gây nên triệu chứng chảy máu ở phổi và bệnh

viêm cầu thận.

Trong bệnh nhược cơ (myasthenia gravis), tự kháng thể chống lại những thụ

thể acetylcholine trong cơ vân xương gây ra nhược cơ.

Một ví dụ về tự kháng thể chống lại kháng nguyên nội sinh là bệnh lupus ban

đỏ toàn thân (systemic lupus erythrematosus: SLE), trong đó kháng thể chống lại

160

một loạt các kháng nguyên. Đó chính là một trong số những bệnh tự miễn không

có tạng đặc hiệu.

Trong một số trường hợp, sự liên kết giữa tự kháng thể lớp IgG với những

kháng nguyên bề mặt tế bào, chúng kích thích một số tế bào lympho sinh những

chất có khả năng gây độc. Những tế bào này được gọi là các tế bào giết tự nhiên

(tế bào NK: natural killer cell), có thể phá hủy những tế bào mẫn cảm. Cơ chế

này được gọi là độc tế bào lympho phụ thuộc kháng thể (có thể gặp trong bệnh

viêm tuyến giáp Hashimoto).

9.3. Quá mẫn typ III:

+ Quá mẫn typ III là sự hình thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể. Phức

hợp này có thể hoạt hóa bổ thể, từ đó gây tổn thương tổ chức.

Phức hợp miễn dịch là do phản ứng kháng thể thường là IgG hoặc IgM với

kháng nguyên, từ đó hoạt hóa bổ thể. Ba cách hình thành phức hợp miễn dịch

chủ yếu được trình bày trong bảng sau:

Thể Kháng nguyên Vị trí phức hợp miễn dịch

Các nhiễm trùng Ngoại sinh (vi khuẩn hoặc sản

phẩm vi khuẩn)

Vị trí nhiễm trùng, thành

mạch, cầu thận.

Hít phải chất gây dị ứng Ngoại sinh Phổi

Tự miễn dịch Nội sinh (tự kháng nguyên) Mạch máu, khớp, cầu thận

- Bệnh nhiễm trùng kéo dài: trong một số trường hợp nhiễm trùng kéo dài,

như viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, do vi khuẩn như liên cầu trùng tan huyết

alpha, bệnh nhiễm ký sinh trùng như sốt rét hoặc viêm gan B, những phức hợp

miễn dịch hình thành có chứa các kháng nguyên của vi khuẩn. Những phức hợp

miễn dịch này có thể lắng đọng trong tổ chức. Các phức hợp miễn dịch này sẽ

hoạt hóa bổ thể, thu hút các thực bào gây phản ứng viêm làm tổn thương tổ chức.

- Bệnh tự miễn: một số trường hợp, những kháng nguyên gây bệnh lại là tự

kháng nguyên, như trong bệnh luput ban đỏ toàn thân (SLE), những phức hợp

miễn dịch được hình thành do các kháng nguyên phản ứng với IgG, rồi lại kích

thích các đại thực bào loại bỏ chúng, gây ra các tổn thương.

- Bệnh ngoại sinh (extrinsic disease): những phức hợp miễn dịch có thể được

hình thành tại chỗ nơi có kháng nguyên bên ngoài xâm nhập vào cơ thể. Bệnh

thường gặp nhất là viêm phế nang dị ứng với các chất hít vào. Ví dụ: một số

nông dân sinh ra những kháng thể IgG trong cơ thể để chống lại những bào tử

nấm mốc. Ngay khi hít phải những bào tử nấm, sẽ hình thành phức hợp miễn

dịch trong thành phế nang và gây ra phản ứng viêm cấp (bệnh nhà nông). Phản

ứng viêm này cần phân biệt với bệnh hen do chất ngoại sinh, là bệnh do các IgE

gắn với tế bào mast.

161

+ Bệnh phức hợp miễn dịch thực nghiệm: Nicholas Maurice Arthus đã làm

mô hình bệnh phức hợp miễn dịch tại chỗ thực nghiệm vào năm 1902. Những

động vật thực nghiệm được tiêm một liều kháng nguyên lạ cho đến khi chúng

hình thành kháng thể IgG với nồng độ cao. Sau đó chúng lại được tiêm kháng

nguyên dưới da đã gây ra phù và chảy máu nặng ở vị trí tiêm.

Sự lắng đọng phức hợp miễn dịch ở thành các tĩnh mạch sẽ gây hoạt hóa bổ

thể, những sản phẩm hoạt hóa bổ thể như C3a và C5a là những chất độc phản vệ

(anaphylatoxin). Các chất này gây ra phản ứng viêm cấp vì là những chất hóa

ứng động thu hút bạch cầu đa nhân trung tính và giải phóng ra các histamin từ tế

bào mast. Những bạch cầu đa nhân trung tính trong khi thực bào tiêu các phức

hợp miễn dịch, giải phóng ra các enzym lyosom làm tổn thương tổ chức. Có khi

gây tắc mạch.

Bệnh phức hợp miễn dịch trên lâm sàng: ở người, bệnh phức hợp miễn dịch

cũng có khi hình thành do tiêm một kháng nguyên lạ. Những kháng nguyên

thường gặp nhất là: các kháng nguyên vi khuẩn, các tự kháng nguyên trong các

bệnh tự miễn và các thuốc.

Ví dụ: trong viêm họng do liên cầu trùng tan huyết nhóm beta, phức hợp

miễn dịch chứa kháng nguyên liên cầu lắng đọng vào màng đáy cầu thận gây ra

viêm cầu thận lan tỏa cấp tính sau nhiễm liên cầu. Tổn thương tượng tự có thể

thấy trong nhiễm trùng mãn tính như trong sốt rét, giang mai và bệnh hủi. Các

thuốc cũng có thể là nguồn gây ra những tổn thương thận tương tự do sự lắng

đọng phức hợp miễn dịch.

Một số bệnh viêm động mạch như viêm đa động mạch nổi cục (polyarteritis

nodosa), đã được chứng minh là do lắng đọng phức hợp miễn dịch vào thành

động mạch. Trong một số ít trường hợp, kháng nguyên là kháng nguyên bề mặt

trong viêm gan virus B. Cơ chế tổn thương thành mạch có thể là cơ chế trong

bệnh phức hợp miễn dịch chung.

Lắng đọng phức hợp miễn dịch rất quan trọng trong bệnh tự miễn. Trong

viêm khớp dạng thấp, kháng thể IgM gắn với đoạn Fc của IgG, đặc biệt khi

chúng bao quanh kháng nguyên. Phức hợp miễn dịch hình thành có thể gây tổn

thương tổ chức (viêm mạch máu) do sự hoạt hóa bổ thể. Trong luput ban đỏ toàn

thân, phức hợp miễn dịch giữa kháng thể và kháng nguyên có thể gây tổn thương

những tổ chức khác nhau như thận hoặc da.

9.4. Quá mẫn typ IV:

Quá mẫn typ IV (quá mẫn chậm) được Gell và Coombs phân loại từ năm

1963 khi có một phản ứng quá mẫn nào đó kéo dài quá 12 giờ. Điều kiện cho đáp

ứng quá mẫn chậm là có tổn thương các tế bào lympho T đặc hiệu và đáp ứng

miễn dịch dịch thể không bị tổn thương. Điều này đã được chứng minh trên súc

vật: truyền các tế bào lympho T từ động vật này sang động vật khác gây ra quá

mẫn chậm ở cơ thể nhận, nhưng truyền huyết thanh thì không gây được quá mẫn

162

chậm.

Quá mẫn chậm gặp trong trường hợp đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế

bào bình thường với virus, nấm và một số vi khuẩn. Tổn thương tổ chức tại chỗ

là tác dụng phụ không mong muốn của phản ứng miễn dịch.

Quá mẫn chậm cũng có thể xảy ra với các tạng ghép, với các tự kháng

nguyên và với các kháng nguyên của môi trường bên ngoài. Tất cả đều gây ra

những hậu quả không mong muốn trong đáp ứng miễn dịch. Tuy nhiên, đáp ứng

miễn dịch qua trung gian tế bào lympho T có thể xảy ra với những kháng nguyên

trên bề mặt tế bào u. Phản ứng như vậy có thể áp dụng trong việc ngăn cản sự

phát sinh của tế bào u.

- Phản ứng tế bào: ví dụ rõ nhất về quá mẫn chậm là phản ứng tuberculin.

Nếu một số lượng nhỏ dẫn chất protein vi khuẩn lao tinh khiết được tiêm trong

da (phản ứng Mantoux) cho những người chưa có miễn dịch thì không có ảnh

hưởng gì. Ở những người có miễn dịch qua trung gian tế bào với vi khuẩn lao (có

thể trước đó nhiễm vi khuẩn lao hoặc gây miễn dịch bằng BCG) sẽ có một vùng

da đỏ và cứng chắc xuất hiện sau 12 - 24 giờ.

Da vùng phản ứng có xâm nhập lympho và đại thực bào với số lượng nhỏ

quanh mạch máu, phù và giãn các mao mạch. Khác với tình trạng viêm cấp tính

khác, các bạch cầu đa nhân rất hiếm gặp. Trong một số trường hợp quá mẫn

chậm xảy ra tự nhiên (đặc biệt là với vi khuẩn lao và một vài loại nấm), các đại

thực bào biệt hóa thành các tế bào dạng biểu mô hoặc tế bào khổng lồ nhiều nhân

điển hình của ổ viêm hạt. Mối liên quan giữa tế bào bạch cầu đơn nhân, đại thực

bào, tế bào dạng biểu mô và các tế bào khổng lồ nhiều nhân được nói trong chương

viêm.

Viêm hạt là một loại của miễn dịch qua trung gian tế bào. Nguyên nhân

thường là do các đại thực bào ăn các vật lạ có tính kháng nguyên nhưng không

thể phá hủy được chúng (ví dụ như vi khuẩn lao, hủi, các chất silica, bụi).

Một ổ viêm hạt là một tập hợp của các tế bào dạng biểu mô. Những tế bào

dạng biểu mô là những tế bào lớn, hình thoi hoặc bầu dục, bào tương bắt màu đỏ,

chúng nằm sát nhau giống như tổ chức biểu mô. Trên kính hiển vi điện tử thấy

chúng có lưới nội nguyên sinh phát triển mạnh, nhưng lại có ít hạt thực bào

(không giống như những đại thực bào đang hoạt động). Hơn nữa, với sự hình

thành các tế bào dạng biểu mô, các đại thực bào có thể biệt hóa thành các tế bào

khổng lồ nhiều nhân như trong bệnh lao, các tế bào khổng lồ này có nhiều nhân

xếp thành hình liềm (gọi là tế bào khổng lồ Langerhans).

- Cơ chế: sự tương tác giữa các tế bào lympho T đặc hiệu với kháng nguyên

là vấn đề chủ yếu trong quá mẫn chậm. Những tế bào lympho rời khỏi hệ thống

tuần hoàn, tiến về vị trí có các kháng nguyên. Nói chung, các lympho T hỗ trợ

không phản ứng với các kháng nguyên tự do, sự nhận biết kháng nguyên chỉ xảy

ra khi có mặt các phân tử HLA lớp II trong tổ chức liên kết. Những phân tử HLA

có trên bề mặt của những tế bào giới thiệu kháng nguyên như đại thực bào và

163

những tế bào có gai nối trong biểu mô da (tế bào Langerhans). Phản ứng này kích

thích các tế bào lympho T hỗ trợ tiết ra một loạt các cytokin. Các cytokin hoạt

hóa các tế bào lympho T ức chế và T độc, thu hút các đại thực bào đến vùng

viêm.

Ngoài các cytokin, còn có những chất trung gian hóa học quan trọng khác của

phản ứng quá mẫn chậm như những yếu tố do đại thực bào tiết ra. Một cytokin

quan trọng là interleukin - 1, nó kích thích gan giải phóng các các chất kích thích

phản ứng viêm cấp, tăng sinh các tế bào lympho T và kích thích trung tâm dưới

đồi gây sốt. Đó chính là những hội chứng của quá mẫn chậm toàn thân.

- Viêm da tiếp xúc: một số chất hóa học trong môi trường cũng có hoạt tính

như những kháng nguyên. Tuy nhiên, nếu như chúng gắn với một phân tử protein

của vật chủ, chúng có thể trở thành những tác nhân gây phản ứng miễn dịch, như

vậy chúng hoạt động như là một hapten. Những trường hợp như thế gặp nhiều

trong khoa da liễu, viêm da do tiếp xúc là một ví dụ điển hình của quá mẫn chậm.

Những chất hóa học riêng biệt có thể tiếp xúc với da và tác dụng như một

phức hợp protein - hapten, gây ra một phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào

là tế bào Langerhans. Có rất nhiều loại hóa chất có thể có tính kháng nguyên như

nikel, muối crom, formaldehyt, thuốc rửa ảnh và các loại nhựa cây... Khi kháng

nguyên xâm nhập vào cơ thể, sẽ gây ra sự xâm nhập lympho quanh các mạch

máu của da, phù dưới da và trong da tạo thành các nang nước.

9.5. Quá mẫn do kích thích kéo dài:

Cách phân loại quá mẫn trước đây không có phần quá mẫn do kích thích kéo

dài. Quá mẫn do kích thích kéo dài chỉ được coi là một ví dụ trong lâm sàng.

Trong bệnh viêm tuyến giáp tự miễn (Graves’ thyroiditis), một tự kháng thể loại

IgG được hình thành chống lại tế bào biểu mô tuyến giáp. Sự hình thành tự

kháng thể này là một “kích thích tuyến giáp hoạt động kéo dài” (LATS: long

acting thyroid stimulator), tế bào biểu mô tuyến giáp sẽ hoạt hóa và chế tiết nhiều

thyroxin. Bệnh nhân bị bệnh có dấu hiệu nhiễm độc giáp (thyrotoxicosis). Sự gắn

giữa một tự kháng thể với kháng nguyên trên bề mặt tế bào biểu mô tuyến giáp

có cơ chế tương tự như trong quá mẫn typ II, nhưng trong bệnh viêm tuyến giáp

này kích thích là một chất ít độc hơn (paradoxically) so với chất độc tế bào

(cytotoxic) trong quá mẫn typ II.

10. Bệnh tự miễn.

Bệnh tự miễn là một bệnh mà hệ thống miễn dịch (hoặc là miễn dịch dịch thể

hoặc miễn dịch tế bào) gây tổn thương tổ chức của cơ thể do phản ứng với kháng

nguyên mà nó chính là thành phần cấu tạo của cơ thể mình (tự kháng nguyên).

Khả năng nhận biết kháng nguyên của hệ thống miễn dịch rất lớn nên nó có khả

năng nhận biết được cả những tự kháng nguyên xuất hiện trong cơ thể và phản

ứng với chúng. Ở cơ thể người bình thường, mặc dù có sự nhận biết các tự kháng

164

nguyên của các tế bào lympho, phản ứng tự miễn xảy ra hay không còn phụ

thuộc cơ chế điều chỉnh hoạt động miễn dịch. Bệnh tự miễn hình thành khi cơ

chế điều chỉnh này bị rối loạn.

+ Tự kháng thể: tự miễn thường gặp ở một số cá thể có kháng thể chống

kháng nguyên (DNA), chống tế bào thành dạ dày, chống thyroglobulin tuyến

giáp với một nồng độ thấp trong máu. Khi các tự kháng thể này có nồng độ cao

sẽ có các biểu hiện lâm sàng. Ví dụ: các bệnh nhân có nồng độ kháng thể chống

thyreoglobulin và chống tế bào biểu mô tuyến giáp cao có biểu hiện cường giáp

do bệnh viêm tuyến giáp Hashimoto.

Trong một số trường hợp, nhiễm vi khuẩn sẽ kích thích hệ thống miễn dịch

sản xuất các tự kháng thể phản ứng chéo với tự kháng nguyên. Ví dụ: liên cầu

trùng sinh mủ (streptococcus pyogenes) có chứa một số kháng nguyên tương tự

như kháng nguyên cơ tim bình thường. Như thế, kháng thể thu được khi có

nhiễm liên cầu có thể phản ứng chéo với cơ tim gây ra bệnh sốt thấp (rheumatic

fever).

+ Tự miễn dịch qua trung gian tế bào: có những bằng chứng thử nghiệm

chứng minh dòng tế bào lympho T có khả năng nhận biết các tự kháng nguyên

trong một số bệnh tự miễn. Như vậy, miễn dịch qua trung gian tế bào cũng có thể

gây tổn thương tổ chức trong các bệnh như bệnh tiểu đường ở người trẻ. Trong

giai đoạn đầu của bệnh này, các tế bào lympho tập trung rất nhiều trong các đảo

Langerhans của tụy.

+ Giới hạn của bệnh tự miễn.

Nếu hệ thống miễn dịch phản ứng chống lại một kháng nguyên chỉ xuất hiện

ở một tạng (ví dụ: thyroxin chỉ xuất hiện ở tuyến giáp), bệnh chỉ xuất hiện đặc

biệt ở tạng đó và gọi là tạng đặc hiệu. Trong một số trường hợp, tự kháng nguyên

gây miễn dịch lại ở một số hay toàn bộ các tạng và tổ chức trong cơ thể (ví dụ

kháng nguyên DNA trong lupus ban đỏ toàn thân). Trong trường hợp này, tổn

thương không chỉ xảy ra ở riêng một tạng nào và tổn thương tổ chức lan rộng, vì

vậy gọi là bệnh tự miễn không có tạng đích. Nếu phức hợp miễn dịch hình thành

khi cơ thể phản ứng với tự kháng nguyên, sẽ gây ra quá mẫn typ III làm tổn

thương cầu thận, da, bao hoạt dịch và thành mạch máu. Vì tổn thương thoái hóa

này hay xuất hiện ở tổ chức liên kết, bệnh tự miễn không có tạng đích còn được

gọi là bệnh tổ chức liên kết.

10.1. Bệnh tự miễn có tạng đích:

+ Trong bệnh tự miễn có tạng đích, tổ chức tạng đích bị phá hủy do quá mẫn

typ II (độc tế bào), hoặc độc lympho phụ thuộc kháng thể. Tổ chức bị tổn thương

có sự thiếu hụt các tế bào đích, xơ hóa và xâm nhập các tế bào lympho và tương

bào. Một số tương bào sản xuất tự kháng thể tại chỗ. Một ví dụ rõ nhất là bệnh

viêm tuyến giáp Hashimoto. Bệnh tự miễn thứ hai của tuyến giáp là bệnh viêm

tuyến giáp Graves (Graves’ thyroiditis hay bệnh Basedow), bệnh thường có biểu

hiện nhiễm độc giáp (thyrotoxicosis), đôi khi bệnh này có thể biến chuyển thành

viêm tuyến giáp Hashimoto.

165

Thomas Addison (1793 - 1860) đã mô tả hai bệnh tự miễn từ khi chưa biết cơ

chế bệnh sinh của bệnh. Trong bệnh thiếu máu do tổn thương niêm mạc dạ dày

(Addisonian pernicious aneamia), kháng thể chống lại một kháng nguyên có trên

bề mặt các tế bào niêm mạc dạ dày và các yếu tố bên trong các tế bào này. Hậu

quả là viêm dạ dày mãn tính do các tế bào niêm mạc dạ dày bị phá hủy và việc

hấp thu vitamin B12 giảm.

+ Hai đặc điểm của bệnh tự miễn có tạng đích cần nhớ là:

- Một số bệnh hay có tổn thương tổ chức nội tiết.

- Các bệnh này hay có liên quan với bệnh thiếu máu do tổn thương niêm mạc

dạ dày hoặc bệnh tự miễn của tuyến giáp.

Sự hình thành tự kháng thể có thể tự nhiên ngay từ đầu hoặc có thể xảy ra khi

có sự phá hủy một số tế bào của một tuyến nội tiết như trong nhiễm virus. Ví dụ:

bệnh tiểu đường typ I ở người trẻ có thể xảy ra sau nhiễm virus cúm hoặc

Coxsackie.

10.2. Bệnh tự miễn không có tạng đích:

+ Bệnh dạng thấp: bệnh dạng thấp (rheumatioid desease) hay gọi là bệnh tổ

chức liên kết là nguyên nhân quan trọng trong suy nhược cơ thể. Mặc dù hình

ảnh chủ yếu của nó là một viêm đa khớp phá hủy có hình ảnh đặc trung là xâm

nhập nhiều lympho, tương bào, đại thực bào trong bao khớp, nhưng bệnh còn gây

tổn thương ở nhiều phủ tạng khác. Bệnh dạng thấp vì vậy có ý nghĩa chính xác

hơn là viêm khớp dạng thấp, nghĩa là tổn thương xảy ra ở toàn thân.

Trong huyết thanh của hầu hết các bệnh nhân có các yếu tố dạng thấp, các

globulin miễn dịch (bình thường là IgM, nhưng đôi khi là IgG), chúng phản ứng

với đoạn Fc của IgG của vật chủ rồi chúng gắn với kháng nguyên. Những yếu tố

thấp như thế gắn với IgG, tạo thành một phức hợp miễn dịch tại chỗ hoặc lắng

đọng vào bao khớp. Phức hợp này gây ra phản ứng quá mẫn typ III với sự hoạt

hóa bổ thể gây tổn thương tổ chức. Sự lắng đọng phức hợp miễn dịch ở những vị

trí khác (thành các động mạch) tạo nên những tổn thương toàn cơ thể. Cơ chế

miễn dịch qua trung gian tế bào đã được chứng minh trong bệnh dạng thấp.

Một biến chứng toàn thân quan trọng là thoái hóa bột thứ phát (secondary

amyloidosis), tổn thương này hay dẫn đến suy thận.

+ Bệnh luput ban đỏ toàn thân:

Bệnh luput ban đỏ toàn thân (systemic lupus erythematosus: SLE) gây ra

những tổn thương ở da, khớp, cầu thận, thành mạch máu và các nơi khác. Bệnh

có đặc điểm là có sự phát triển của các tự kháng thể chống nhân. Kháng thể này

phản ứng với thành phần chủ yếu của nhân là DNA. Kháng thể không gây độc tế

bào và có thể không gây tổn thương các tế bào bình thường. Tuy thế, khi các tế

bào bị vỡ, tự kháng thể sẽ phản ứng với kháng nguyên vừa được giải phóng ra

tạo thành phức hợp miễn dịch (quá mẫn typ III). Sự lắng đọng của phức hợp

miễn dịch vào thành các mạch máu nhỏ, đặc biệt là mao mạch màng đáy cầu thận

166

gây ra các biểu hiện tổn thương trên lâm sàng. Tự kháng thể với DNA và những

kháng nguyên khác thường được phát hiện trực tiếp trên thử nghiệm miễn dịch

huỳnh quang.

10.3. Bệnh tự miễn khác:

Có những bằng chứng cho thấy xơ gan mật nguyên phát, viêm gan mạn hoạt

động và xơ gan ở người nghiện rượu là một bệnh tự miễn. Trong các bệnh này có

kháng thể chống lại các thành phần nằm trong tế bào gan.

Trong một số bệnh, các tự kháng thể phát triển chống lại các kháng nguyên

ngoại bào. Ví dụ: trong Pemphygus, một bệnh có các nốt phỏng trên da, kháng

thể phát triển chống lại màng đáy biểu bì da.

10.4. Bệnh sinh học của bệnh tự miễn:

+ Bệnh tự miễn có thể phát sinh do nhiều nguyên nhân khác nhau:

- Rối loạn cơ chế ức chế miễn dịch.

- Có kích thích kháng nguyên bất thường.

- Khả năng gây miễn dịch của các tự kháng nguyên cao.

- Kháng nguyên được giới thiệu trên các phân tử HLA lớp II.

- Kháng nguyên HLA có tính miễn dịch cao.

+ Rối loạn cơ chế ức chế miễn dịch:

Sự dung thứ miễn dịch với các tự kháng nguyên là do có sự biến đổi phản

ứng của dòng tế bào T và B với các tự kháng nguyên từ thời kỳ bào thai (suy giảm

dòng). Tuy nhiên, hiện nay người ta cũng có những bằng chứng chứng minh trên

thực nghiệm là những dòng tế bào này có thể vẫn tồn tại, nhưng được kiểm soát

bằng cơ chế ức chế hoạt hóa. Trọng tâm của cơ chế này là ức chế những tế bào

lympho T, chúng có cả khả năng nhận biết các tự kháng nguyên và khả năng ức

chế đặc hiệu những tế bào T hỗ trợ và tế bào lympho B phản ứng với các tự

kháng nguyên.

Ví dụ: trong bệnh luput ban đỏ toàn thân, có những dấu hiệu suy tuyến ức và

ức chế hoạt hóa tế bào lympho T. Sự liên quan giữa bệnh nhược cơ với suy tuyến

ức và u tuyến ức có thể là do sự suy giảm kiểm soát tế bào lympho T. Trong

một số bệnh gan, như xơ gan mật nguyên phát, kháng thể chống mitochondria

hay gặp trong huyết thanh, nhưng vai trò của nó trong việc gây bệnh còn chưa

được biết rõ.

+ Có kích thích kháng nguyên bất thường:

Trong trường hợp khác, tuy hệ thống miễn dịch bình thường, nhưng kích

thích kháng nguyên tăng hoặc bất thường. Ví dụ: các kháng nguyên ở những vị

trí được che lấp khỏi hệ thống miễn dịch như mắt, tinh hoàn và một số vị trí trong

hệ thần kinh. Ở những vị trí này, không có các tế bào dòng lympho T hỗ trợ hoặc

lympho B phản ứng với kháng nguyên, nhưng cũng không có những tế bào

lympho T ức chế để ghi nhớ các kháng nguyên này. Như thế, khi có chấn thương

giập vỡ nhãn cầu hoặc tinh hoàn, tự kháng thể có thể phản ứng với mầm tinh trùng

167

(spermatozoa) gây ra vô sinh. Đặc biệt là trường hợp vỡ nhãn cầu, không chỉ

nguy hiểm ở mắt bị tổn thương, mà có thể mắt không bị chấn thương cũng bị tổn

thương do cơ chế tự miễn (nhãn viêm giao cảm).

+ Khả năng gây miễn dịch của các tự kháng nguyên cao:

Trong một số bệnh tự miễn, những tự kháng nguyên xuất hiện đã biến đổi

hoặc biểu hiện tính miễn dịch nhạy hơn với các hóa chất như các thuốc. Ví dụ:

thuốc hạ huyết áp methyldopa kích thích sản xuất kháng thể chống những kháng

nguyên nhóm máu và những hồng cầu.

+ Sự giới thiệu kháng nguyên:

Việc giới thiệu kháng nguyên lạ với hệ thống miễn dịch rất quan trọng cho

những phản ứng tiếp sau đó. Các tế bào T hỗ trợ có thể nhận biết kháng nguyên

khi kháng nguyên đó được gắn với phân tử HLA lớp II và đa số các tế bào không

biểu lộ được phân tử này. Các tế bào của một số tổ chức đích trong các bệnh tự

miễn thường có các phân tử HLA lớp II này trên bề mặt tế bào. Như thế, tế bào T

hỗ trợ có thể nhận biết được các kháng nguyên này.

+ Sự liên quan với các kháng nguyên HLA lớp II:

Một số loại kháng nguyên HLA có liên quan với những yếu tố nguy cơ cao

gây bệnh tự miễn. Điều này có thể vì một số kháng nguyên HLA có tính miễn

dịch tương tự như những kháng nguyên của môi trường và có thể sinh ra bệnh tự

miễn dịch với kháng nguyên HLA. Hơn nữa, những halotyp của phân tử HLA có

thể gắn với các gen điều chỉnh đáp ứng miễn dịch, như thế có thể gây ra bệnh tự

miễn do rối loạn điều chỉnh đáp ứng miễn dịch.

11. Miễn dịch ghép.

+ Ghép mô và cơ quan là một can thiệp sinh học nhằm điều trị tạm thời hoặc

lâu dài cho những trường hợp đã mất chức năng của một cơ quan hoặc một mô

nào đó.

Ví dụ: ghép giác mạc để phục hồi khả năng nhìn cho bệnh nhân; ghép da

cũng thường xuyên được tiến hành để điều trị những trường hợp bỏng nặng và

phức tạp; ghép tủy xương được tiến hành khá rộng rãi để điều trị thiếu máu do

suy tủy, bệnh bạch cầu và suy giảm miễn dịch bẩm sinh.

Người ta phân biệt 4 kiểu ghép:

- Syngraft (Isograft): là ghép cùng gen hoặc ghép mô cùng gen. Mô ghép

cùng gen có ý nghĩa là mô ghép được trao đổi giữa 2 cơ thể giống nhau hoàn toàn

về mặt di truyền (ví dụ: ghép mô của 2 anh em sinh đôi cùng trứng hoặc các cơ

thể động vật trong cùng dòng thuần khiết).

- Allograft (Homograft): là sự ghép khác gen cùng loài, là mô ghép trao đổi

giữa 2 cơ thể tuy cùng loài nhưng không giống nhau về mặt di truyền. Trên thực

tế lâm sàng thì hầu hết các trường hợp ghép đều thuộc loại này.

- Xenograft (Heterograft): là sự ghép khác loài, mô ghép cùng loại hoặc khác

168

loại được trao đổi giữa 2 cơ thể thuộc 2 loài khác nhau (ví dụ: da ếch ghép trên

người, ghép màng rau thai lên màng não...).

- Autograft: là ghép tự thân, mô ghép được lấy từ chỗ này ghép sang một chỗ

khác trên cùng một cơ thể. Ghép da để thay thế vùng bị mất da do bỏng hoặc

chấn thương đã được thực hiện từ lâu. Những mảnh ghép như thế thường là ghép

tự thân.

+ Vấn đề khó khăn nhất không ai mong muốn xảy ra sau khi ghép là phản

ứng loại thải mảnh ghép gây ra bởi cơ thể người nhận.

Cơ sở miễn dịch học của loại bỏ mảnh ghép đã được Gibson và Medawa mô

tả từ năm 1943. Những mảnh ghép giữa các chuột không thuần chủng đã bị loại

bỏ trong vòng 10 - 20 ngày sau ghép, trong khi những mảnh ghép như vậy ở

những chuột thuần chủng được chấp nhận vĩnh viễn. Tuy nhiên, nếu chuột mới

sinh ra được tiêm các tế bào của động vật không thuần chủng, sau đó thì những

mảnh da của động vật không thuần chủng được ghép được chấp nhận. Nói một

cách khác là đã có sự dung thứ miễn dịch. Nếu những động vật được dung thứ

miễn dịch sau đó lại được tiêm các tế bào lympho của con chuột trước đó đã

được ghép da của chuột không thuần chủng và đã bị bong mảnh ghép thì sự dung

thứ miễn dịch không còn và mảnh ghép bị bong lập tức. Như thế, hệ thống miễn

dịch thể hiện trí nhớ rõ rệt và rất đặc hiệu trong việc loại thải mảnh ghép và sự

sống của mảnh ghép phụ thuộc tế bào lympho.

11.1. Loại tổ chức và hệ HLA:

Ở người, phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (major histocompatibility complex:

MHC) là một loạt các gen (cụm gen), chúng mã hóa thành các gen khác nhau,

hầu hết được phát hiện trên bề mặt bạch cầu đa nhân và vì vậy được gọi là kháng

nguyên bạch cầu người (human leucocyt antigen: HLA). Sự phối hợp các gen

này thành một nhóm gen điều chỉnh đáp ứng miễn dịch. Tất cả những tế bào có

nhân có biểu hiện kháng nguyên HLA-A, HLA-B và HLA-C, nhưng HLA-D và

HLA-DR (đôi khi gọi là các kháng nguyên HLA lớp II) thường chỉ có ở tế bào B

và những tế bào trình diện kháng nguyên.

Huyết thanh kháng HLA thu được do truyền máu hoặc các lần ghép tạng

trước đó gọi là kháng thể đơn dòng. Kháng thể này và bổ thể lẫn lộn với những tế

bào. Nếu những tế bào này gắn với những kháng nguyên đẳng gen (isoantigen)

thì chúng sẽ bị tan rã.

Loại tổ chức có kháng nguyên HLA phù hợp, mặc dù vậy, cũng không thể

mang ra ghép cho tất cả các tạng. Ví dụ: tim, phổi, gan của người cho đủ tiêu chuẩn

ghép có thể còn phản ứng chéo với hệ thống nhóm máu ABO. Phản ứng chéo với

các thành phần nhóm máu làm cho việc loại thải mảnh ghép mạnh mẽ hơn.

11.2. Chức năng hệ HLA:

Chức năng cơ bản của hệ HLA là ức chế những tế bào lympho T tương tác

với những tế bào vật chủ khác bằng một quá trình gọi là “nhận biết hai chiều“

(dual recognition). Kháng nguyên HLA lớp I và II có vai trò phân biệt trong quá

169

trình này.

Những tế bào lympho T nhận biết và loại bỏ các tế bào vật chủ mang kháng

nguyên lạ (như những sản phẩm virus) và những phân tử HLA lớp I (HLA-A, -B

và -C) trên bề mặt. Những tế bào lympho gây độc có thể không có hiệu lực chống

lại các thành phần virus tự do, nhưng sự nhận biết hai chiều giữa kháng nguyên

virus xung quanh với các phân tử HLA lớp I trên bề mặt những tế bào nhiễm

virus lại kích thích ảnh hưởng gây độc của tế bào lympho T. Những phân tử HLA

lớp II (HLA-DR, -DP và -DQ) trên những tế bào trình diện kháng nguyên, cùng

với những tế bào T hỗ trợ sẽ tương tác với những tế bào B và tương bào để sản

xuất ra kháng thể đặc hiệu; những phân tử HLA lớp II có trên bề mặt các tế bào

trình diện kháng nguyên mang các kháng nguyên lạ, bảo vệ chúng khỏi sự nhận

biết và loại bỏ của lympho T.

11.3. Bong mảnh ghép:

Những tổ chức khác nhau có khả năng phát động phản ứng miễn dịch của người nhận. Ví dụ: tủy xương và da biểu hiện khả năng phản ứng miễn dịch cao, trong khi ghép gan thì vấn đề kỹ thuật lại đáng lo ngại hơn là bong mảnh ghép.

Bong mảnh ghép tối cấp ít thấy trên lâm sàng, biểu hiện bằng những tổn thương tắc mạch, hoại tử và xâm nhập bạch cầu đa nhân, do phản ứng chéo nhóm máu ABO. Bong mảnh ghép bán tối cấp (Accelerated) có thể gặp ở những bệnh nhân quá mẫn, những người trước đó đã có những mảnh ghép được chấp nhận. Bong mảnh ghép cấp tính và mãn tính là đáp ứng miễn dịch lần đầu với các kháng nguyên người cho.

Trong ghép thận, sự bong mảnh ghép qua miễn dịch trung gian tế bào có 2 hình ảnh vi thể chủ yếu. Đó là sự xâm nhập các tế bào lympho, đại thực bào vào mô kẽ và những tổn thương mạch máu là phù áo trong và hoại tử màng chun trong.

Bảng 7.1: Tóm tắt thể loại loại thải mảnh ghép.

Thể loại Thời gian Chất ảnh

hưởng Cơ chế

Tối cấp

(hyperacute) Vài phút Ab (kháng thể)

Kháng thể độc tế bào với kháng nguyên người cho, đặc biệt kháng nguyên nhóm máu.

Bán tối cấp

(Accelerated) 2 - 4 ngày

CMI ± Ab

Mẫn cảm trước đó với kháng nguyên HLA của người cho, như trước đó có ghép).

Cấp tính

(acute) 7 - 21 ngày CMI ± Ab

Đáp ứng CMI với kháng nguyên người cho.

Mãn tính

(chronic) Sau 3 tuần CMI ± Ab Mất khả năng chấp nhận.

Phản ứng của kháng thể trong loại thải mảnh ghép có khác nhau,trong một số

170

trường hợp (ví dụ trong loại thải tối cấp) chúng gây độc tế bào. Ở những trường hợp khác chúng có thể gắn với kháng nguyên HLA, như thế chúng có thể được tránh khỏi sự nhận biết miễn dịch của tế bào lympho T.

+ Những yếu tố kéo dài đời sống mảnh ghép gồm:

- Phù hợp nhóm ABO.

- Phản ứng chéo kháng nguyên HLA lớp II tốt.

- Có truyền nhóm máu trước đây.

+ Những yếu tố hạn chế sự sống của mảnh ghép gồm:

- Tác dụng phụ của thuốc.

- Nhiễm trùng.

- Tái phát bệnh gốc của tạng định ghép.

11.4. Ức chế miễn dịch:

Một số thuốc ức chế miễn dịch thường rất cần thiết trong ghép. Loại thuốc ức

chế miễn dịch thông dụng nhất là loại có tác dụng không đặc hiệu và không gây

suy giảm miễn dịch. Các thuốc ức chế miễn dịch gồm các steroid và azathioprin,

các thuốc gây độc tế bào như cyclophosphamid và thuốc tương đối mới là

cyclosporin A. Cyclosporin A có lợi thế chủ yếu trong ức chế miễn dịch vì nó

độc tế bào chọn lọc với lympho T mang thông tin kháng nguyên, làm rối loạn

đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào chống lại mảnh ghép. Nhược điểm của

tất cả những thuốc điều trị ức chế miễn dịch qua trung gian tế bào là làm cho

bệnh nhân mất khả năng chống lại những bệnh nhiễm trùng nặng.

11.5. Bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ:

Thường những người ghép tủy xương có suy giảm miễn dịch nặng, hoặc là

do mảnh ghép gây nên (như bệnh bạch cầu leukemia) hoặc do dùng các thuốc

độc tế bào hay chiếu tia xạ. Tủy xương được ghép có tiềm năng miễn dịch, chứa

những tế bào lympho sống có khả năng kích thích phản ứng miễn dịch mạnh

chống lại vật chủ gọi là “bệnh mảnh ghép với vật chủ’’ (graft versus host - GVH

disease). Hình ảnh lâm sàng của bệnh GVH gồm: ỉa chảy do rối loạn hấp thu,

viêm da đặc hiệu, phá hủy các tế bào máu và các bệnh gan do ứ mật.

Những yếu tố nguy cơ sinh bệnh GVH có thể được giảm đi do phản ứng

chéo, và sự phá hủy có chọn lọc những tế bào lympho T ở mảnh ghép được điều

trị kháng thể đơn dòng.

12. Đáp ứng miễn dịch với các khối u.

Một số nghiên cứu đã chứng minh vật chủ có một phản ứng tế bào với khối u.

Ở những vùng ranh giới mà khối u xâm nhập, mô đệm thường có nhiều tế bào

lympho và đại thực bào xâm nhập. Ví dụ: ung thư biểu mô thể tủy của tuyến vú,

có những đám tế bào lympho điển hình ở xung quanh các đám tế bào u. Trong

seminoma của tinh hoàn thường chứa nhiều lympho và u hắc tố ác tính của da

thường có nhiều loại tế bào bao bọc xung quanh. Những hạch lympho mà các

171

khối u đổ về có các nang bạch huyết trương to và nhiều tổ chức bào trong xoang

bạch huyết.

Sự xâm nhập lympho quanh những khối u có ý nghĩa tiên lượng như trong

ung thư biểu mô tuyến vú, dạ dày, đại tràng và trực tràng. Một số nghiên cứu cho

thấy sự xuất hiện nhiều tổ chức bào ở vùng xoang hạch lympho gần vú là một

dấu hiệu tiên lượng tốt. Hệ thống miễn dịch có vai trò trong việc bảo vệ cho vật

chủ chống lại sự phát triển của các khối u. Ví dụ: ở những bệnh nhân có ung thư

tế bào sắc tố lan tỏa đôi khi không tìm thấy khối u nguyên phát, như thế có nghĩa

là cơ thể đã hạn chế sự phát triển của các ổ nguyên phát, những khối u tìm thấy

chỉ là những ổ tái phát. Hay nói một cách khác có sự điều chỉnh trung gian của hệ

thống miễn dịch.

Bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch và kháng thể đơn dòng có thể phân biệt

những lớp tế bào lympho giúp cho việc nghiên cứu phản ứng của các tế bào vật

chủ với các khối u. Những tế bào xâm nhập xung quanh khối u thường đa số là

lympho T, gồm các tế bào T độc, T ức chế, T hỗ trợ. Những tế bào giết tự nhiên

là một lớp tế bào lympho có khả năng tiêu diệt tế bào u không cần có kích thích

của kháng nguyên trước đó, đã được tìm thấy trong số những tế bào xâm nhập

quanh khối u. Chức năng của tế bào giết tự nhiên còn cần được nghiên cứu kỹ

hơn.

Sự xuất hiện của những tế bào Langerhans, là những tế bào trình diện kháng

nguyên ở da, đã được chứng minh trong một số khối u biểu mô. Những tế bào

này có thể gắn với các kháng nguyên u và mang chúng tới các hạch lympho xung

quanh giới thiệu chúng cùng với kháng nguyên HLA với các tế bào lympho T.

Sự phối hợp tương tác tế bào để tiêu diệt tế bào u phụ thuộc vào các cytokin của

các lympho T.

12.1. Kháng nguyên trong các tế bào u:

Có những bằng chứng trên thực nghiệm chứng minh những tế bào u có mang

kháng nguyên HLA và kháng nguyên nhóm máu của vật chủ mặc dù với nồng độ

rất thấp. Tuy nhiên, một tế bào u chỉ có thể được vật chủ nhận biết khi tế bào u

mang một kháng nguyên mới.

Nhiều khối u của người có mang kháng nguyên gọi là kháng nguyên gen bào

thai (oncofetal antigens). Đó chính là những chất có khả năng gây phản ứng miễn

dịch. Chúng có trong nhiều loại tế bào bình thường ở thời kỳ bào thai, nhưng

không hay thấy ở những tế bào bình thường ở người trưởng thành. Sự tái xuất

hiện những kháng nguyên này cũng là một sự biến đổi kiến trúc (cellular

anarchy) trong các tế bào u. Ví dụ: chất alpha - fetoprotein, có thể được các tế

bào ung thư biểu mô sản xuất ra và chất carcynoembryonic antigen có thể được

nhiều loại ung thư biểu mô tuyến sản xuất ra. Tuy vậy, người ta chưa chứng minh

được vai trò của các chất này trong việc hạn chế phản ứng miễn dịch của vật chủ.

12.2. Giám sát miễn dịch chống lại các khối u:

172

Macfarlance Burnet cho rằng: những tế bào lympho T giám sát những tế bào

vật chủ và phản ứng chống lại những tế bào nào có mang kháng nguyên mới trên

bề mặt. Bằng cách này, những dòng tế bào u ác tính xuất hiện có thể bị phá hủy.

Những bệnh nhân suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải có nhiều khả

năng phát triển u ác tính hơn và giới hạn u cũng có sự khác biệt so với người

bình thường. Ví dụ: những người được ghép thận thường được điều trị bằng

thuốc ức chế miễn dịch dài ngày, thường có nhiều khả năng bị u lympho không

Hogdkin, u này thường ở não, là vị trí không thường gặp ở những người bình

thường.

Sarcom Kaposi là một khối u hiếm gặp trong cộng đồng, nhưng thường phát

triển ở những bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS),

những người thường có tổn thương hệ thống miễn dịch qua trung gian tế bào.

Những phát hiện trên gợi ý rằng: có một số cơ chế luôn kiểm soát và phá hủy

những dòng tế bào lạ trước khi chúng phát triển thành u. Tuy vậy, cũng cần nhớ

rằng chiếu tia xạ hoặc một số hóa chất lại là những tác nhân ức chế miễn dịch và

gây biến đổi gen ung thư.

Những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch thường mắc các bệnh nhiễm virus mãn

tính và những virus có mang gen ung thư (như vius viêm gan B, Epstein-Bar,

virus gây u nhú da và virus herpes). Vì vậy, đây cũng là nguyên nhân quan trọng

tăng khả năng u ác tính ở người suy giảm miễn dịch.

12.3. Khối u từ chối đáp ứng miễn dịch của vật chủ:

Mặc dù một số cơ chế miễn dịch được coi là để chống lại tế bào u, những u

ác tính nếu không được cắt bỏ thì thường dẫn đến tử vong. Khả năng gây phản

ứng miễn dịch của một số u bị giảm sút do kháng nguyên nằm trong tế bào hoặc

bị che phủ (như các chất nhày). Những kháng nguyên u trong máu thường khó

nhận biết vị trí mang kháng nguyên. Kháng thể chống kháng nguyên u có thể gắn

với các kháng nguyên này trên bề mặt tế bào, che khuất chúng không gắn các thụ

thể của lympho T. Phức hợp kháng nguyên - kháng thể có thể gắn với tế bào T

hạn chế cơ chế nhận biết tế bào u của chúng.

12.4. Điều trị miễn dịch:

+ Kháng thể đơn dòng: Sự phát triển của kháng thể đơn dòng mở ra một khả

năng mới cho điều trị miễn dịch. Người ta có thể tạo ra một số lượng lớn các

kháng thể đơn dòng chống lại các kháng nguyên u.

+ Điều trị bằng cytokin hoạt hóa tế bào giết tự nhiên:

Trong điều trị hoạt hóa tế bào giết tự nhiên bằng cytokin (interleukin-2),

bước đầu người ta đã thu được kết quả là làm giảm số lượng lớn các tế bào trong

một số loại ung thư (thận, u hắc tố và các u ác đại tràng).

+ Điều trị bằng interferon:

Hầu hết các nghiên cứu điều trị interferon là dùng interferon ?. Kết quả tốt

trong điều trị bệnh bạch cầu, u lympho tế bào T ở da, ung thư thận, u hắc tố ác

173

tính ở da, các u đại tràng, u lymphoma và sarcom Kaposi. Cơ chế chưa thật biết

rõ nhưng có thể là:

- Trực tiếp làm giảm sự tăng sinh của tế bào u.

- Hoạt hóa tế bào giết tự nhiên và đại thực bào.

- Tăng biểu hiện kháng nguyên HLA lớp I trong các tế bào u.

13. Suy giảm miễn dịch.

+ Suy giảm miễn dịch biểu hiện trên lâm sàng là bệnh nhân dễ mắc bệnh

nhiễm trùng và bị bệnh với cả những vi khuẩn không thể gây bệnh ở người bình

thường (nhiễm trùng cơ hội: opportunistic infections). Sự nhiễm trùng thường do

tổn thương các tế bào lympho T, tế bào B, các thực bào như bạch cầu đa nhân

trung tính. Trong suy giảm miễn dịch mắc phải, có tổn thương đặc hiệu của

lympho T do virus HIV gây ra.

+ Suy giảm miễn dịch có thể chia thành 2 nhóm chính:

- Suy giảm sức chống đỡ không đặc hiệu:

Suy giảm sức chống đỡ không đặc hiệu gồm tổn thương chức năng bạch cầu

đa nhân, bất thường của hệ thống bổ thể và có bệnh hệ thống như bệnh tiểu đường.

- Suy giảm đáp ứng miễn dịch đặc hiệu:

Suy giảm đáp ứng miễn dịch đặc hiệu thường được chia thành: suy giảm

miễn dịch nguyên phát (thường gặp ở trẻ em) và suy giảm miễn dịch thứ phát

(thường ở lứa tuổi muộn hơn và hay gặp sau các bệnh khác).

Những cách phân loại khác như phân loại theo miễn dịch qua trung gian tế

bào và qua sự sản xuất kháng thể.

13.1. Suy giảm miễn dịch nguyên phát:

+ Suy giảm miễn dịch nguyên phát là suy giảm miễn dịch bẩm sinh không do

tình trạng bệnh nào gây nên. Chúng gồm:

- Tổn thương chủ yếu ở chức năng tế bào lympho B: như bệnh thiếu máu do

không có gammaglobulin thể Bruton (Bruton type agammaglobulinanemia) và

bệnh giảm gammaglobulin máu thoảng qua (transient hypogammaglobulinaemia).

- Tổn thương chủ yếu ở chức năng tế bào lympho T (như hội chứng Di -

George).

- Tổn thương cả tế bào B và T: như suy giảm miễn dịch phối hợp nặng, giãn

mao mạch mất điều hòa (ataxia telangiectasia), hội chứng Wiskott - Aldrich.

+ Bệnh do tổn thương chức năng tế bào lympho B: bệnh thiếu

gammaglobulin máu thể Bruton là một ví dụ về suy giảm chức năng tế bào

lympho B. Bệnh được di truyền khi một liên kết X bị tổn thương và thường xảy

ra ở trẻ em nam. Tế bào tiền lympho B ít biệt hóa thành lympho B. Trong các

hạch lympho không thấy trung tâm mầm, trong tổ chức không có tương bào và

174

trong máu không có các tế bào lympho B. Các IgG, IgM và IgA ít. Không gây

được miễn dịch chủ động và không có những IgG của mẹ truyền qua rau thai nên

hay bị nhiễm trùng nặng với vi khuẩn sinh mủ ngay khi mới sinh. Hay bị bệnh do

phế cầu, màng não cầu, nhiễm khuẩn đường tiêu hóa do Giardia lamblia và

những nhiễm trùng cơ hội nặng; ít nhiễm virus nhưng có thể có viêm gan B.

Chẩn đoán dựa vào nồng độ IgG, IgM, và IgA rất thấp; điều trị bằng tiêm dài

ngày IgG. Gây miễn dịch bằng sống (như bại liệt) rất nguy hiểm vì dễ sinh ra

bệnh do virus đó.

Một thể nhẹ hơn của suy giảm chức năng tế bào lympho B là bệnh giảm

gammaglobulin máu thoảng qua. Bệnh thường gặp ở trẻ em khoảng 3 tuổi, ở cả 2

giới. Suy giảm miễn dịch này thường do giảm IgG.

Suy giảm miễn dịch do giảm IgA cũng hay gặp. Thường bệnh nhân bị nhiễm

trùng đường tiêu hóa kéo dài. Bệnh nhân thường kèm theo bệnh tự miễn và dị ứng.

Một số bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch có giảm tất cả các globulin miễn

dịch. Đó là suy giảm miễn dịch toàn thể (common variable immunodeficiency),

do suy giảm cả chức năng lympho B và T.

+ Bệnh do tổn thương chức năng lympho T: ví dụ bệnh về tổn thương chức

năng lympho T là hội chứng Di - George. Bệnh hiếm gặp do tổn thương ống khe

mang thứ 3 và thứ 4, vì thế sẽ thiếu tuyến ức và tuyến cận giáp bẩm sinh. Giảm

canxi huyết do suy tuyến cận giáp, trẻ em thường giảm lympho trong máu, đặc

biệt là lympho T. Globulin miễn dịch trong máu bình thường, nhưng sản xuất

globulin miễn dịch đặc hiệu với một số kháng thể giảm, có thể do sự sai lạc trong

hoạt động của các tế bào lympho T hỗ trợ. Nhiễm các vi khuẩn sinh mủ thì ít gặp,

nhưng các bệnh nhân thường bị nhiễm trùng nặng do nấm, virus và nhiễm trùng

cơ hội. Trong những trường hợp này, miễn dịch qua trung gian tế bào đóng vai

trò chính. Trong trường hợp nặng, có thể chết, truyền tổ chức tuyến ức có thể

đem lại kết quả mong muốn.

+ Tổn thương cả chức năng tế bào lympho B và T phối hợp: tổn thương chức

năng cả tế bào B và T gọi là suy giảm miễn dịch nặng phối hợp (servere combined

immunodeficiency: SCID). Tuyến ức trong SCID nhỏ và chắc, các hạch lympho

bị mất trung tâm mầm. Tế bào lympho trong máu rất ít, tỷ lệ globulin miễn dịch

trong máu thấp, hầu như không phát hiện được. Miễn dịch qua trung gian tế bào

bị giảm sút nhiều. Bệnh có thể do di truyền liên kết X. Gây miễn dịch bằng các

tác nhân sống (virus) rất dễ sinh ra bệnh. Tử vong thường gặp ở trẻ em do nhiễm

khuẩn lan tràn nhiều nơi. Trong một số trường hợp, truyền tủy xương có thể có

hiệu quả.

Hội chứng giãn mao mạch mất điều hòa (ataxia telangiectasia) gồm giãn mao

mạch và mất điều hòa não. Trong trường hơp này có tổn thương cả miễn dịch qua

trung gian tế bào và miễn dịch dịch thể.

Suy giảm miễn dịch phối hợp còn gặp trong hội chứng Wiskott - Aldrich, do

175

tổn thương gen liên kết X trong đó có tổn thương chức năng tiểu cầu, lympho T

và suy giảm globulin miễn dịch đặc biệt là IgA. Trẻ bị bệnh thường bị eczema và

các bệnh nhiễm trùng, đặc biệt là viêm tai giữa.

13.2. Suy giảm miễn dịch thứ phát:

+ Suy giảm miễn dịch thứ phát có thể xảy ra sau một số bệnh hoặc do ảnh

hưởng của các thuốc:

- Thiếu protein.

- Bệnh máu ác tính.

- Nhiễm trùng cấp tính.

- Suy thận mãn.

- Điều trị thuốc ức chế miễn dịch.

- Cắt lách.

- Sau điều trị tia xạ.

- Bệnh Sarcoidosis.

- AIDS.

+ Nguyên nhân chung nhất của suy giảm miễn dịch thứ phát là thiếu protein.

Tình trạng này có thể gặp trong suy kiệt do ung thư, nó gây tổn thương cả miễn

dịch qua trung gian tế bào và miễn dịch dịch thể.

Bệnh máu ác tính như bệnh bạch cầu và u lympho gây tình trạng suy giảm

miễn dịch nặng do các tế bào trong tủy xương và trong hạch lympho bị thay thế

bằng các tế bào ung thư.

Những bệnh nhiễm virus cấp tính có thể làm cho đáp ứng miễn dịch kém. Ví

dụ: những bệnh nhân có bạch cầu đơn nhân bị nhiễm virus Epstein - Barr có thể

bị nhiễm những vi khuẩn khác.

Những bệnh nhân bị suy thận mãn tính có thể bị suy giảm miễn dịch vì ảnh

hưởng của các chất chuyển hóa bị tích đọng lại.

Ở các nước phương Tây, có thể suy giảm miễn dịch do điều trị bằng thuốc

steroid hoặc thuốc ức chế miễn dịch như trong trường hợp ghép tạng hoặc sau

điều trị ung thư bằng chiếu tia xạ và truyền hóa chất.

Cắt lách trong điều trị u lympho Hogdkin hoặc do vỡ lách có thể gây suy

giảm miễn dịch, bệnh nhân hay bị nhiễn trùng sinh mủ và nhiễm trùng huyết do

phế cầu.

+ Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS):

Từ năm 1980, số lượng các trường hợp nhiễm AIDS tăng lên, lúc đầu ở Mỹ,

sau đó là ở châu Phi. AIDS biểu hiện tổn thương chủ yếu do suy giảm miễn dịch

qua trung gian tế bào, giảm số lượng lympho, phản ứng tế bào lympho T hạn chế.

Sự lây truyền AIDS do tác nhân có trong một số dịch của cơ thể. Năm 1984, Gallo

đã phân lập được virus III trong tế bào lympho T (human T lymphocytotrophic

virus III: HTLV) của người bị bệnh AIDS. Virus này được gọi vắn tắt là virus gây

176

suy giảm miễn dịch ở người (human immunodeficiency virus - HIV). Kháng thể

chống HIV được tìm thấy ở tất cả những bệnh nhân có bệnh AIDS và những

nhóm có nguy cơ cao với bệnh AIDS.

- Sự lây truyền HIV: thời kỳ đầu, bệnh gặp ở những người đồng tính luyến ái

nên người ta gọi đó là bệnh lây theo đường tình dục. Nhưng thực tế, HIV có thể

truyền qua máu và sản phẩm của máu. Vì vậy, bệnh hay gặp ở những người có

bệnh ưa chảy máu vì họ thường phải truyền máu vì trong máu thiếu yếu tố VIII.

Từ khi có test thử kháng thể chống HIV thì hạn chế được việc truyền bệnh qua

các sản phẩm của máu. HIV cũng có trong các dịch khác của cơ thể như nước

bọt, nước mắt. Những dịch này thường có thể dính trên tay bệnh nhân AIDS hoặc

người nhiễm HIV. Cũng có khi bệnh lây do giải phẫu thi thể những người chết do

bệnh AIDS.

- Những hình ảnh lâm sàng: nhiễm HIV có thể trên lâm sàng không có biểu

hiện rầm rộ. Một số bệnh nhân có kháng thể chống HIV nên có thể có biểu hiện

bệnh huyết thanh cấp tính như sốt, phối hợp bệnh não cấp và bệnh tủy cấp.

Những bệnh nhân nhiễm HIV mãn tính có thể có giảm tế bào máu, nhiễm trùng

cơ hội và các bệnh tổ chức lympho. Bệnh tổ chức lympho ở người bị AIDS gọi là

bệnh thoái triển lympho kéo dài (persistent generalised lymphadenopathy: PGL).

Hạch lympho thường to trên 10 mm, có ở nhiều nơi và tồn tại ít nhất 3 tháng mà

không ốm đau hoặc phải điều trị gì.

Một số bệnh nhân dần dần có những dấu hiệu của bệnh AIDS như thử test

dương tính. Mở đầu của bệnh AIDS thường là nhiễm trùng cơ hội nhiều nơi như

viêm phổi (pneumocytosis carinii), nhiễm toxoplasmose ở não, các bệnh nhiễm

mycobacteria không điển hình, bệnh nấm toàn thân và những bệnh ký sinh trùng

đường tiêu hóa. 1/3 số bệnh nhân có các saccom hiếm gặp như Kaposi’s sarcoma

(sarcom tế bào nội mô mạch máu), bệnh Jaws (hoại tử xương và mô vùng mặt)

hay gặp ở châu Phi. Tiên lượng của những bệnh nhân AIDS rất xấu, khoảng 90%

trường hợp tử vong sau khoảng 2 năm.

Không phải nhất thiết nhiễm HIV là sẽ dẫn đến bệnh AIDS, nhưng tại sao

bệnh lại phát triển ở một số người nhất định thì còn chưa biết rõ.

+ Bệnh sinh: virus xâm nhập cơ thể đầu tiên vào các tổ chức lympho và các

bạch cầu của máu ngoại vi. Virus HIV gắn vào các thụ thể tế bào, thường là 4

loại sau:

- Phân tử CD4 trên tế bào T hỗ trợ.

- Nhánh galactosyl ceramide của tế bào não và ruột.

- Các thụ thể Fc.

- Các thụ thể bổ thể.

Sau khi virus dính vào tế bào, những thành phần axít nhân xâm nhập vào tế

bào và virus lại sao chép lại. Lúc đầu tỷ lệ sao chép bị hạn chế do các yếu tố

177

trong tế bào và do miễn dịch qua trung gian tế bào của các tế bào CD8, tế bào T

ức chế và T độc, đặc biệt là T hỗ trợ thế hệ 1 (subset).

Ở những người đã chuyển thành bệnh AIDS, có sự giảm cả số lượng và chức

năng của lympho T và thường là tế bào T thế hệ 2. Các tế bào này sản xuất ra

interleukin-10 (IL-10), là chất ức chế đáp ứng của lympho TCD8 chống lại HIV.

Việc tăng cường phân giải của virus làm tăng số lượng các tế bào bị nhiễm

HIV. Với sự sao chép của virus, tần số các đột biến nhiễm sắc thể tăng lên, thậm

chí dẫn tới các chuỗi bệnh lý. Sự mất quá nhiều TCD4 và giảm chức năng của

chúng dẫn tới bệnh AIDS

+ Vai trò vacin chống HIV: sự đa dạng về kháng nguyên và gen của HIV là

một vấn đề quan trọng trong việc tìm kiếm vắcxin chống HIV. Tuy nhiên, virus

gây suy giảm miễn dịch thực nghiệm và vắcxin phòng HIV đang được nghiên

cứu tích cực.

Chương VII

BỆNH HỌC U

1. Khái niệm chung.

1.1. Định nghĩa:

+ U (tumor) hay khối tân sản (neoplasia) là danh từ chỉ một khối tế bào mới

xuất hiện, phát triển mà không có sự kiểm soát thích đáng của các cơ chế điều

khiển bình thường của cơ thể.

Khối u là kết quả của sự biến đổi mới lạ (neoplastic transformation) của một

loại tế bào có nhân trong cơ thể. Do những biến đổi trong gen, tế bào mất đi cơ

chế điều chỉnh phát triển bình thường của cơ thể. Những tế bào đã bị biến đổi đó

gọi là tế bào tân sinh (neoplastic cells). Tế bào tân sinh trong khối u ác tính ngoài

khả năng phát triển nhanh, chúng còn có khả năng xâm nhập, di căn hoặc lan

rộng vào các tổ chức xung quanh.

+ Bình thường sự tăng sinh của các tế bào được điều khiển qua:

- Sự sắp đặt chương trình gen trong mỗi tế bào.

- Những tín hiệu được truyền từ tế bào này sang tế bào khác qua tiếp xúc trực tiếp.

- Những yếu tố hòa tan trong dịch thể có tác dụng thúc đẩy và kìm hãm sự phát triển.

Khi các tế bào trưởng thành, chúng ổn định các chức năng qua sự hoạt hóa

một tập hợp gen đặc hiệu cho mỗi typ tế bào, đồng thời có sự ức chế một số gen

khác. Quá trình này được gọi là sự biệt hóa (differentiation). Những tế bào u

178

khác với những tế bào bình thường ở chỗ chúng thường không có cùng mức độ

biệt hóa như tế bào bình thường.

+ Khác với sự phát triển có điều khiển chặt chẽ của các tế bào bình thường,

sự tăng sinh của tế bào u có đặc điểm:

- Tăng sinh tự động (autonomous), không phụ thuộc vào các yếu tố phát triển

(growth factor) và những kích thích phát động sự phát triển như các tế bào bình

thường. U tiếp tục phát triển dù nguyên nhân kích thích sinh u không còn. Khi u

đã được phát động, các tế bào u sinh sản tự động, không chịu sự điều hòa của cơ

thể và mô xung quanh.

- Phát triển quá giới hạn (excessive), không thường xuyên tuân theo qui luật

điều khiển sự tăng sinh tế bào bình thường. U không phát triển theo một chương

trình chung đã quy định đảm bảo sự hợp đồng, phục vụ cho sự tồn tại và phát

triển chung của cơ thể. Khi phát sinh u, một dòng tế bào nào đó sẽ lấn át tất cả

các dòng khác về cả số lượng không gian và thời gian.

- Không sắp xếp theo cấu trúc bình thường (dysorganized) của tổ chức hoặc

cơ quan.

- U sinh sản thừa, ký sinh trên cơ thể. U phát triển thì cơ thể suy kiệt do u

cướp lấy mất chất nuôi dưỡng, gây chèn ép, hoại tử, chảy máu hoặc di căn. Kết

quả là cơ thể thì suy mòn còn u thì lớn lên và tế bào u quá sản mạnh mẽ. 1.2. Danh pháp:

Khi học chương khối u, chúng ta cần biết ý nghĩa một số danh từ liên quan

mà các tác giả trên thế giới và nước ta thường dùng.

+ U (tumor) là một từ hay dùng nhất chỉ một khối tế bào mới xuất hiện. Theo

tiếng La Tinh, từ u còn có ý nghĩa là một khối sưng (swelling).

Theo tiếng Hy Lạp thì một khối sưng được gọi là u (onkos). Môn học nghiên

cứu về các khối u gọi là oncology. Tuy nhiên, khi nói đến ngành khoa học nghiên

cứu về u (oncology) thì người ta thường nghĩ đến bệnh ung thư (cancer).

+ Chữ tân sinh (neoplasm) và u (tumor) là từ đồng nghĩa. Tuy nhiên, điều rất

quan trọng là không phải tất cả các tổn thương tân sinh đều là các khối u. Ví dụ:

bệnh bạch cầu (leukemia) là một bệnh ác tính của tủy xương, nhưng những tế bào

ác tính thì ở trong máu ngoại vi và không thật sự tập trung thành đám hay thành

khối. Cũng như thế, không phải tất cả các khối sưng to (swelling) là khối tân

sinh. Ví dụ: khối viêm thường sưng to và theo tiếng LaTinh thì đó cũng gọi là u

(tumor) nhưng từ này dùng để chỉ một dấu hiệu kinh điển của viêm. Điều quan

trọng cần chú ý là có nhiều dạng khối u và bệnh tân sinh không phải là một bệnh

cụ thể mà là một quá trình bệnh lý.

+ Chữ ung thư (cancer) trong hầu hết các trường hợp dùng chỉ khối tân sinh.

Cancer là một từ La Tinh tương đương với tiếng Hy Lạp là chữ “karkinos” có

nghĩa là “con cua”. Các nhà y học hình dung các khối u xâm nhập tổ chức xung

179

quanh giống như các càng và chân cua. Vì thế, ngày nay chữ “cancer” được dùng

rất phổ biến, thậm chí người ta hiểu đó là từ chung cho tất cả các khối u.

1.3. So sánh sự khác nhau giữa u và viêm:

U Viêm

U tạo ra một mô mới bất thường cả về số

lượng và chất lượng.

Viêm làm thay đổi mô sẵn có, huy động các

tế bào đảm nhận việc bảo vệ cơ thể.

U không chịu sự chỉ huy của cơ thể, u là một

mô thừa, ký sinh trên cơ thể, chỉ gây hại khi

tồn tại.

Viêm chịu sự chỉ huy của cơ thể, viêm tiến

triển tùy theo yêu cầu đáp ứng của cơ thể,

thay đổi tùy theo cơ địa.

Sinh sản tế bào không có giới hạn về không

gian và thời gian.

Sinh sản có giới hạn về không gian và thời

gian.

Quá sản không ngừng khi đã hết kích thích. Viêm ngừng lại khi hết kích thích.

Nguyên nhân chưa rõ, không ngăn chặn được

tiến triển.

Nhiều nguyên nhân đã rõ, trong nhiều

trường hợp có thể ngăn chặn được tiến triển

viêm.

1.4. Phân biệt u và quá sản:

+ Quá sản là hiện tượng tế bào sinh sản quá mức bù đắp lại những tế bào đã

mất, hay để đáp ứng lại sự tăng chức năng.

Có 2 loại quá sản:

- Quá sản tái tạo: quá sản để bù đắp lại một phần phủ tạng đã bị hủy hoại, quá

sản ngừng lại vừa đúng với yêu cầu chức năng của phủ tạng. Cấu trúc tế bào và

tạng gần như bình thường, tế bào vẫn biệt hóa và có chức năng rõ rệt.

- Quá sản chức năng: một số phủ tạng là cơ quan tiếp nhận nội tiết và vì một

lý do nào đó các hormon tăng lên sẽ có sự tăng sinh tế bào của cơ quan tiếp nhận.

Ví dụ: tuyến vú, tinh hoàn là cơ quan tiếp nhận và có quá sản tế bào khi có sự

kích thích của hormon.

+ Như vậy, quá sản khác u ở chỗ là có sự hạn chế về số lượng và thời gian

của sự sinh sản tế bào; khi ngừng kích thích, quá sản tế bào cũng ngừng lại, chức

năng vẫn tương đối đảm bảo.

1.5. Phân biệt u và loạn sản:

Loạn sản là sự quá sản và thay đổi phần nào chất lượng tế bào và mô nhưng

vẫn nằm trong sự điều khiển của cơ thể. Loạn sản có thể bình thường hoặc có thể

dẫn đến ung thư.

+ Có 2 loại loạn sản:

- Loạn sản đơn giản: tế bào quá sản vừa phải; xếp lớp tế bào nguyên vẹn;

180

nhân tế bào đều nhau; biệt hóa tế bào rõ ràng.

- Loạn sản trầm trọng: tế bào quá sản mạnh; nhân tế bào không đều nhau;

nhiều tế bào non kiềm tính; sự xếp lớp và biệt hóa vẫn tồn tại.

+ Như vậy, loạn sản khác ung thư vì:

- Không có đảo lộn cấu trúc.

- Không có sự phân chia bất thường và sinh sản tế bào vẫn bị hạn chế.

- Vẫn có sự biệt hóa tế bào, tuy có nhiều tế bào non hơn bình thường.

2. Cấu tạo mô u.

Cấu trúc một khối u chắc đặc gồm những tế bào cơ bản u và tổ chức đệm.

2.1. Tế bào u:

Tế bào u chính là những tế bào sinh ra và tạo nên cấu trúc u. Tế bào u thường

có hình thái tế bào và cấu trúc phần nào giống với mô đã sinh ra u.

+ Dựa vào hình thái và cách sắp xếp tế bào u, người ta có thể xác định nguồn

gốc tính chất của u:

- Xác định nguồn gốc tổ chức u là từ tổ chức biểu mô hay tổ chức liên kết

hoặc cả hai. Nếu là u biểu mô thì tế bào u và chất đệm u phân biệt với nhau rõ

rệt. Nếu là u liên kết thì khó phân biệt tế bào u và chất đệm u.

- Xác định tính chất u là lành tính hay ác tính.

- Xác định u điển hình hay không điển hình. U điển hình là u có hình ảnh tế

bào và cách sắp xếp giống tổ chức nguồn gốc. U điển hình thường dễ chẩn đoán

và tiên lượng tốt hơn nếu được điều trị kịp thời. U không điển hình là u có hình

ảnh tế bào và cách sắp xếp không giống tổ chức nguồn gốc sinh ra u; việc chẩn

đoán cũng như điều trị khó khăn hơn.

+ Tùy thuộc vào khả năng hoạt động chức năng giống như tế bào nguồn gốc,

những tế bào u có thể chế tiết tổng hợp các chất như collagen, chất nhầy và chất

sừng. Những chất này thường tập trung trong khối u nơi chúng tạo nên hình ảnh

mô bệnh học. Những sản phẩm khác của tế bào u có thể được chế tiết vào máu và

các chất này được phát hiện bằng các phương pháp khác. Ví dụ: có thể chẩn đoán

ung thư biểu mô gan bằng cách phát hiện chất alpha feto protein (FP) do tế bào

gan ung thư tiết ra trong huyết thanh.

2.2. Tổ chức đệm u:

Những tế bào u được chống đỡ bảo vệ và nằm trong bằng tổ chức liên kết được

gọi là tổ chức đệm. Tổ chức đệm nuôi dưỡng và bảo vệ các tế bào u, thường phát

triển theo tế bào cơ bản u nhưng cũng có trường hợp phát triển không đều làm ảnh

hưởng đến quá trình tiến triển của u. Quá trình hình thành tổ chức đệm có thể do

kích thích của các yếu tố phát triển (growth factors) trong môi trường khối u.

Tổ chức đệm thường chứa các mạch máu cung cấp các chất dinh dưỡng cho

181

khối u. Sự tăng sinh các mạch máu này là do các yếu tố tạo mạch máu mới

(angiogenic factors) do chính các tế bào u sinh ra. Sự phát triển của một khối u

phụ thuộc vào khả năng phát triển của các mạch máu nuôi dưỡng chúng. Những

mạch máu phát triển trong khối u thường chỉ cung cấp máu cho các tế bào trong

một khu vực đường kính khoảng 2 mm. Nếu những tế bào u phát triển nhanh

nằm cách xa các mạch máu so với giới hạn trên thì thường không được cung cấp

máu đầy đủ, u sẽ ngừng phát triển và dễ bị hoại tử.

Những nguyên bào sợi trong tổ chức đệm u giúp việc tạo thành khung chống

đỡ cơ học và góp phần nuôi dưỡng các tế bào u. Những nguyên bào sợi cơ

(myofibroblast) thường dễ nhận biết, đặc biệt trong ung thư biểu mô tuyến vú. Sự

co rút của các tế bào này gây ra sự biến dạng và co kéo của các tổ chức xung

quanh u.

Tổ chức đệm thường có sự xâm nhập lympho ở các mức độ khác nhau. Sự

xâm nhập lympho là do phản ứng miễn dịch của cơ thể vật chủ chống lại khối u.

Hình ảnh xâm nhập lympho nhiều trong các khối u có thể là dấu hiệu tiên lượng

tốt.

3. Tiến triển u.

3.1. Tại chỗ:

+ U phát triển tại chỗ trong một thời gian dài.

+ U lành phát triển đồng đều, đè ép mô lành xung quanh.

+ U ác mọc thành nhiều nụ, nhiều mũi dùi xuyên sâu vào mô lành, phá hủy

gây chảy máu và hoại tử. U dễ lách vào các khe bạch huyết, phá vỡ các tĩnh mạch

vách mỏng vì thế u ác có thể gây nhồi máu, phát triển trong lòng mạch gây tắc

mạch.

3.2. Toàn cơ thể:

U lành chỉ phát triển tại chỗ, chỉ đè ép, choán chỗ hoặc gây tắc nghẽn. U ác

tính dễ lan xa, tạo thành khối u thứ phát cách xa ổ nguyên phát hoặc có thể vẫn

nối liền với khối u nguyên phát. Tế bào ung thư cũng có thể theo đường máu

hoặc bạch huyết đi đến các phủ tạng cách xa u nguyên phát khác tạo thành các ổ

di căn.

3.3. Tái phát:

+ U lành cũng có thể tái phát do không cắt bỏ được hoàn toàn.

+ U ác dễ tái phát không những tại chỗ mà còn ở từng vùng hoặc các phủ tạng

khác.

4. Phân loại u.

+ Người ta có thể phân loại u theo 3 cách:

- Phân loại theo cách tiến triển của u: u lành tính và u ác tính.

- Phân loại theo mô học: phân loại theo nguồn gốc tế bào sinh u gồm: u biểu

182

mô, u liên kết, các khối u máu, bạch huyết; các u hỗn hợp: u quái (teratoma), u

bào thai (blastoma), các hamartoma, các u carcinoid, các nang...

- Phân loại theo tính chất riêng biệt của từng khối u có liên quan đến việc điều

trị.

+ Những khối u này thường có tên riêng như:

- Ung thư mạch máu dưới da (saccôm Kaposi) hay gặp ở những người mắc

hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS).

- U tế bào lympho B (u Burkitt).

- Ung thư xương (saccôm Ewing).

- Ung thư thận (u Grawitz).

4.1. Phân loại theo tiến triển u:

Theo tiến triển u, người ta chia ra 2 loại: u lành và u ác tính (ung thư).

Hầu hết các khối u được phân loại trên lâm sàng là lành tính hoặc ác tính. U

lành phát triển có giới hạn và có tiên lượng tốt, trong khi u ác tính thì phát triển

không có giới hạn và thậm chí gây chết người.

Tiến triển của u có thể được tiên đoán qua xét nghiệm giải phẫu bệnh. Xét

nghiệm đó có thể là nhìn trên đại thể (macroscopic) kết hợp với phân loại hình

ảnh vi thể trên kính hiển vi (microscopic examination). Đồng thời có thể kết hợp

các kỹ thuật khác nữa như hiển vi điện tử, hóa mô miễn dịch, phân tích chất

nhiễm sắc (DNA) qua nghiên cứu sinh học phân tử.

+ Hình ảnh đại thể:

- Hình ảnh đại thể hay hình ảnh nhìn bằng mắt thường, u lành thường có ranh

giới rõ với tổ chức xung quanh và thường có vỏ bọc. Vỏ bọc thường là tổ chức

liên kết xơ. U lành phát triển to ra và đè ép tổ chức lành xung quanh, tổ chức

xung quanh khối u thường bị teo đét và xơ hóa tạo thành một vùng giống như vỏ

khối u (pseudocapsule). Sự phân biệt chính xác giữa vỏ u thật sự và vùng tổ chức

xung quanh bị teo đét và xơ hóa giống vỏ u này không quan trọng lắm vì cả 2 cấu

trúc này đều giúp cho phẫu thuật viên dễ nhận biết ranh giới u và dễ bóc tách khi

phẫu thuật lấy u.

- U ác tính không có vỏ bọc và khó phân biệt với tổ chức bình thường xung

quanh. Khác với sự phát triển đè ép xung quanh của u lành, u ác xâm nhập tổ

chức bình thường xung quanh giống như rễ cây cắm vào đất trồng xung quanh.

Do sự phát triển xâm nhập và do không có vỏ bọc, u ác không dễ dàng phẫu thuật

cắt bỏ như u lành.

+ Hình ảnh vi thể:

- Trên hình ảnh vi thể, u lành gồm những tế bào giống như tổ chức nguồn gốc

đã sinh ra nó. Trái lại, những tế bào u ác có thể khác biệt với những tế bào tổ

chức bình thường. Nói một cách khác, những tế bào u ác hầu hết là mất tính biệt

hóa (anaplasia), chúng thể hiện một hình thể mới khác với tổ chức nguồn gốc sinh

183

ra chúng. U lành có tính biệt hóa cao, u ác không có biệt hóa (undifferentiated).

- Hình ảnh tế bào: những sự khác biệt u lành và u ác có thể dựa trên hình ảnh

của các tế bào cấu tạo nên u. Các tế bào u lành thường đồng đều, tất cả các tế bào

đều có hình ảnh tương đối giống nhau. Trái lại, các tế bào u ác có hình ảnh khác

biệt nhau, gọi là hình ảnh đa dạng (pleomorphism).

- Những tế bào u lành có nhân rõ và đồng đều, thường tròn hoặc hình bầu dục

hay hơi dài, nhưng thường có cùng kích thước. Những tế bào u ác có nhân khác

nhau về hình dáng và kích thước. Những tế bào u lành có bào tương phát triển rõ,

trong khi những tế bào u ác khối lượng bào tương rất thay đổi. Như những tế bào

bào thai không biệt hóa phát triển nhanh và chức năng bào tương không đặc hiệu,

những tế bào u không biệt hóa thường có ít bào tương. Ở những tế bào biệt hóa

và những tế bào u lành, nhân chỉ chiếm một phần nhỏ tế bào, trong khi những tế

bào u ác nhân tương đối lớn. Những tế bào u ác tính điển hình thường có tỷ lệ

nhân trên bào tương lớn. Hình ảnh này dễ thấy trên tiêu bản phết tế bào, như tiêu

bản phết tế bào âm đạo của Papanicolaou. Khác với những tế bào u lành có nhân

nhỏ, bào tương nhiều nổi rõ; tế bào u ác có nhân lớn, ít bào tương bao quanh.

- Nhân tế bào u lành có chất màu tương đối đồng đều nhau. Hạt nhân thường

không nổi rõ. Trái lại, nhân tế bào ác tính thường bắt màu đậm, chứa nhiều chất

màu (chromatin) và chất màu phân bố không đều. Hạt nhân nổi rõ và có thể có

nhiều hạt nhân. U ác có nhiều hình ảnh nhân chia và nhiều nhân chia bất thường

hơn u lành tính.

- Nghiên cứu chất nhiễm sắc: u lành thường có số lượng nhiễm sắc bình

thường. Trái lại, những tế bào u ác thường có đột biến, có nghĩa là chúng không

có số lượng cặp nhiễm sắc bình thường (46XX hoặc 46XY). Nhiễm sắc thể

thường có cấu trúc bất thường, mất hoặc biến đổi chất nhiễm sắc hoặc đứt đoạn

gây ra những hình ảnh nhân chia bất thường.

- Tính chất sinh học: những tế bào biệt hóa cao của u lành có thể vẫn có một

số chức năng đầy đủ của tế bào bình thường như tế bào tổ chức nguồn gốc.

Những tế bào ác tính không có sự biệt hóa và không có những chức năng đặc

hiệu. Chuyển hóa của chúng chỉ là để chống đỡ với sự phát triển nhanh và phân

chia tế bào.

Bảng 7.2: Những điểm khác biệt quan trọng giữa u lành và u ác.

Hình ảnh U lành U ác

Phát triển Chậm

Đè ép

Nhanh

Xâm lấn

Di căn Không Có

Đại thể

184

Bề mặt lồi lên Nhẵn Không nhẵn

Vỏ bọc Có Không

Hoại tử Không Có

Chảy máu Không Có

Vi thể

Cấu trúc

Giống tổ chức gốc

Không giống tổ chức gốc

Tế bào Biệt hóa cao Kém biệt hóa

Nhân Hình thái, kích thước bình

thường

Đa hình thái

Nhân chia Ít Nhiều, không đều.

4.2. Phân loại các u theo hình ảnh mô học:

+ Phân loại u theo mô học là sự phân loại căn cứ vào tế bào nguồn gốc sinh

u, chủ yếu gồm các thể chính sau:

- Các u có nguồn gốc từ tế bào biểu mô.

- Các u có nguồn gốc từ tế bào liên kết.

- Các u có nguồn gốc từ hệ bạch huyết và cơ quan tạo máu.

- Các u hỗn hợp: u quái (teratoma), u bào thai (blastoma), các hamartoma,

các u carcinoid, các nang.

Các tế bào của hầu hết u lành và một số u ác tính còn giữ được một số hình

ảnh vi thể giống như tổ chức nguồn gốc sinh ra khối u. Những khối u như thế

được gọi tên theo tên loại tế bào mà chúng có hình ảnh tương tự.

+ Tên những u lành tính của tổ chức liên kết, cơ, xương được gắn thêm đuôi -

oma với tên của thể loại tế bào gốc mà chúng có hình ảnh tương tự. Ví dụ: khối u

gồm những tế bào sợi (fibrocytes) được gọi là u xơ (fibroma), u của những tế bào

sụn (chondrocytes) được gọi là u sụn (chondroma), u những tế bào mỡ

(lipocytes) được gọi là u mỡ (lipoma), u các tế bào xương gọi là osteoma, u tế

bào cơ trơn được gọi là leiomyoma, u tế bào cơ vân được gọi là rhabdomyoma.

Những u lành của các tế bào biểu mô tuyến được gọi là adenoma. Từ

adenoma là để chỉ một khối u bao gồm các tuyến và các ống. Như thế, adenoma

có nghĩa là u tuyến lành. Các u tuyến lành này còn kèm theo tên của tạng có tổn

thương như u tuyến lành tế bào gan (liver cell adenoma), u tuyến lành tính tế bào

thận (renal cell adenoma) và u tuyến lành tế bào tuyến nước bọt... Những u tuyến

lành của đường tiêu hóa có thể còn thêm từ mô tả hình thái như u tuyến lành thể

ống hoặc thể nhú (tubular or villous adenomas). Vì các khối u này thường lồi lên

bề mặt niêm mạc và có chân nên người ta còn gọi đó là những polyp. Những khối

u tuyến lành cũng lồi lên như thế nhưng ở da, bàng quang, miệng và họng thì

được gọi là u nhú (papilloma). Những u nang là các khoang trống có biểu mô

tuyến tăng sinh bất thường lót trong được gọi là u tuyến nang (cysadenoma).

+ Tên của các u tế bào liên kết ác tính được kết hợp mang tên của thể loại tế

185

bào gốc cùng với chữ sarcoma. Ví dụ như ung thư xơ (fibrosarcoma), ung thư

sụn (chondrosarcoma), ung thư mỡ (liposarcoma)...

Những u ác tính của tế bào biểu mô được gọi là ung thư biểu mô (carcinoma).

Những u ác tính của tế bào biểu mô gai (squarmous cells) được gọi là ung thư tế

bào biểu mô gai (squarmous cell carcinoma), u ác tính tế bào biểu mô chuyển

tiếp (transitional epithelioma) gọi là ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp

(transitional epitheliosarcoma). Tất cả những u ác tính của các tuyến và ống được

gọi là ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma). Những u ác tính của các tế bào

cơ bản của tạng được gọi theo tên của tế bào đó như ung thư biểu mô tế bào gan

(liver cell carcinoma), ung thư biểu mô tế bào thận (renal cell carcinoma), ung

thư tế bào vỏ thượng thận (adrenal cortical carcinoma)...

4.3. Phân loại theo tính chất riêng biệt của từng khối u có liên quan đến việc điều

trị:

Ngoài 2 cách phân loại theo tiến triển và theo nguồn gốc tế bào, cũng có

những trường hợp ngoại lệ khối u có tên riêng.

+ Không phải tất cả các trường hợp có đuôi-oma đều là lành tính và không

phải tất cả các u ác tính đều phải mang tên carcinoma hoặc sarcoma.

Ví dụ:

- Lymphomas: là các u ác tính của tế bào lympho.

- Gliomas: là các u ác tính tế bào thần kinh đệm.

- Seminomas: là các u ác tính của biểu mô ống sinh tinh của tinh hoàn.

+ Một số khối u có tên giống nhau nhưng có thể là lành tính hoặc ác tính. Ví

dụ: khối u tiểu đảo của tụy có thể lành tính hoặc ác tính nên tên u tế bào tiểu đảo

(islet cell tumor) được dùng chung cho tất cả u lành và ác. Tuy nhiên, nếu những

khối u như thế có thêm các ổ di căn thì thêm từ ác tính (malignant) vào trước, ví

dụ u ác tính tế bào tiểu đảo tụy (malignant islet cell tumor).

+ Những u ác tính của những tế bào phôi thai thường được gọi là blastoma.

Như thế, những u ác tính võng mạc phôi thai được gọi là retinoblastoma, những u

tế bào gan phôi thai được gọi là hepatoblastoma, u tế bào thận phôi thai được gọi

là nephroblastoma.

+ Những khối u có nguồn gốc từ tế bào mầm hầu hết ở tinh hoàn hoặc buồng

trứng. Những tế bào mầm này có thể biệt hóa thành các lá thai ngoài, lá thai giữa,

lá thai trong. Các lá thai tạo nên các tổ chức khác nhau, nếu khối u có sự lẫn lộn

của nhiều tổ chức xuất phát từ các lá thai khác nhau được gọi là u quái (teratoma).

Teratoma có thể lành tính hoặc ác tính. Teratoma ác tính được gọi là teratocarcinoma.

Teratoma cần được phân biệt với u hỗn hợp (mixed tumor), là u chỉ có một loại

biểu mô đơn và thành phần liên kết. U hỗn hợp thường gặp ở tuyến nước bọt và

thường lành tính. U hỗn hợp ác tính thường gặp ở tử cung, khối u chứa một biểu

mô ác tính với thành phần liên kết ác tính và được gọi là carcinosarcoma.

Một số khối u không thể phân loại được theo các tiêu chuẩn trên thường được

186

mang tên bác sỹ đầu tiên mô tả u đó. Ví dụ: bệnh Hodgkin là u của hạch lympho,

saccôm Ewing của xương hay saccôm Kaposi của da đều là những u mang tên tác

giả.

5. Kiến trúc chung của tổ chức ung thư.

5.1. Hình ảnh đại thể:

Các khối ung thư có các hình ảnh đại thể rất khác biệt nhau tùy thuộc vào tổ

chức sinh ung thư. Có thể chia thành 3 loại tổ chức chính sau:

5.1.1. Ung thư biểu mô phủ:

Ung thư biểu mô phủ có thể gặp ở da, niêu mạc đường tiêu hoá, đường hô

hấp, lưỡi, thực quản hoặc cổ ngoài cổ tử cung. Ung thư biểu mô phủ có 3 thể:

+ Thể sùi: các đám sùi của tổ chức ung thư biểu hiện một quá sản hình nhú

trên bề mặt, hoặc từ trong sâu sùi lên, có khi như một thảm lông (bàng quang),

hoặc có cuống tỏa ra như một cái hoa trong ung thư dạ dày.

+ Thể loét: hay gặp, tổ chức ung thư dễ bị hoại tử tạo thành ổ loét nông hay

sâu có bờ gồ ghề, không đều, lòng chảy máu, lùi sùi. Thường loét sâu, có nhiều

hang hốc.

+ Thể xâm nhập: sự xâm nhập có thể đi theo sau hoặc đi trước hiện tượng

loét, sùi. Chính nhờ sự xâm nhập này mà trên lâm sàng, người ta có thể chẩn

đoán ung thư, nó làm mất những nếp nhăn hoặc làm những nếp nhăn sâu và to

hơn, chủ yếu làm cho tổ chức bị cứng, rắn, mất sự mềm mại mặc dù chưa có sự

thay đổi về hình thể.

Ví dụ:

• Trong ung thư dạ dày, X.quang có thể thấy sự cứng từng đoạn làm mất nhu

động của vùng trên bờ cong nhỏ.

• Ung thư vú: sự nhăn nhúm của biểu bì làm cho da bị sùi như da cam hoặc

thụt núm vú nhẹ ở một người có u vú, phải nghĩ đến ung thư tuyến vú.

• Ung thư phế quản: soi phế quản có thể thấy một khúc nhỏ các phế quản bị

bất động, có hình ảnh sùi hay đổi hình của niêm mạc.

Càng ngày, người ta càng chú ý đến những ung thư mới phát sinh mà trên vi

thể chưa phát hiện là một ung thư tại chỗ.

Ví dụ: Ung thư tại chỗ ở cổ tử cung chỉ là một ổ loét nhỏ nhưng nếu nền

cứng, ít di động thì nên nghĩ đến ung thư và có thái độ xử trí đúng đắn.

5.1.2. Ung thư biểu mô tuyến và tế bào nhu mô:

+ Ung thư biểu mô tuyến (ví dụ: ung thư biểu mô tuyến vú).

U nhỏ nhưng rất cứng, rắn như gỗ; bờ không đều, ranh giới không rõ, thâm

nhập sâu, dính vào da, không di động, làm thụt núm vú. Có thể chẩn đoán tế bào

học nước rỉ ra ở núm vú hoặc chẩn đoán tế bào học chọc hút bằng kim nhỏ hoặc

sinh thiết.

187

+ Ung thư tế bào nhu mô:

U thường làm thay đổi hình thể và khối lượng, phát hiện được thường đã

muộn.

Ví dụ: ung thư gan trên một gan từ trước đến nay vẫn nhỏ (thường bị xơ) đột

nhiên bề mặt nổi lên những ổ gồ ghề không đều, chỗ rắn, chỗ mềm, nên nghĩ đến

ung thư. Cần làm sinh thiết, hoặc soi ổ bụng làm sinh thiết.

5.1.3. Ung thư liên kết:

Ung thư liên kết (sarcoma) có thể sinh ra ở rất nhiều phủ tạng trong cơ thể,

không có hình dạng nào nhất định. Nhìn đại thể có thể phân biệt được ung thư

biểu mô và ung thư liên kết:

+ Ung thư liên kết: nếu là loại cơ trơn hoặc cơ vân mặt đồng đều giống như

thịt, màu hồng trắng. Các loại khác nhìn như não, mặt cứng đồng đều.

+ Ung thư biểu mô: cứng, chắc, bóng. Bề mặt không đồng đều, tổ chức xơ

làm thành nhiều dải trắng hồng chia khối ung thư ra làm nhiều khoang.

5.2. Hình ảnh vi thể:

Về vi thể, tổ chức ung thư gồm 2 thành phần: tổ chức cơ bản ung thư và tổ

chức đệm để nuôi tổ chức cơ bản. 5.2.1. Tổ chức cơ bản ung thư:

+ Tổ chức cơ bản ung thư là do chính các tế bào ung thư hợp thành. Cách sắp

xếp của tổ chức cơ bản này vô cùng thay đổi. Hình ảnh của nó phụ thuộc chủ yếu

vào tính chất và nguồn gốc của chính các tế bào ung thư.

- Ung thư liên kết: cấu trúc sẽ tựa như kiểu tổ chức liên kết (hình dáng tế bào,

các sợi).

- Ung thư biểu mô: các tế bào ung thư sắp xếp thành kiểu biểu mô phủ hoặc

thành kiểu tuyến.

Chính do những tính chất này, người ta có thể định được nguồn gốc tổ chức

của ung thư. Những ung thư trên hình ảnh vi thể, qua cách sắp xếp của các tế

bào, kiến trúc tổ chức, người ta có thể nhận biết được nguồn gốc tổ chức đã sinh

ra loại ung thư đó, gọi là ung thư điển hình:

• Ung thư tuyến giáp điển hình có những hình túi tuyến chứa chất keo như túi

tuyến giáp.

• Ung thư dạ dày điển hình, tế bào ung thư sắp xếp theo hình tuyến giống như

tuyến của dạ dày và có thể có chế tiết chất nhầy.

Ngược lại, khi tổ chức cơ bản chỉ là những tế bào đã bị biến đổi rất nhiều, về

cấu trúc cũng không có cách sắp xếp gì thật rõ rệt, không khẳng định được tổ

chức nguồn gốc nữa. Loại này gọi là ung thư không điển hình. Ví dụ: ung thư dạ

dày không điển hình có 2 loại:

• Loại xơ: có rất nhiều tế bào xơ phát triển làm phân tán các tế bào ung thư

thành từng đám nhỏ, không rõ hình tuyến, tế bào vẫn chế tiết nhày.

188

• Loại nhầy: tế bào ung thư chế quá nhiều chất nhầy làm tế bào rời xa nhau ra,

chất nhầy đẩy nhân về một bên trông như một cái nhẫn tròn mà nhân là mặt

nhẫn.

Tuy vậy, đối với một tổ chức cơ bản của ung thư, việc xác định nguồn gốc tổ

chức của nó chưa quan trọng bằng việc xác định rằng đúng nó là ung thư, nghĩa

là xác định những tính chất ác tính của nó. Đối với người làm giải phẫu bệnh,

những tính chất ác tính đó được biểu hiện bằng một số hình ảnh. Tuy rằng xét

từng hình ảnh riêng rẽ thì bản thân nó không có giá trị đặc trưng cho tính chất ác

tính nhưng nếu xem xét chúng một cách tổng hợp thì thường có thể chẩn đoán

đúng.

+ Các hình ảnh ác tính có thể kể ra như sau:

- Hình ảnh tăng sinh tích cực của tế bào: tuy rằng bào tương của tế bào ác

tính có thể có những biến đổi như lỗ rỗ những hạt chế tiết, những vật bám, nhưng

những biến đổi chủ yếu là sự tăng sinh mạnh được biểu hiện bởi nhân trương to,

hạt nhận rõ, hoặc nhiều nhân, tỷ lệ nhân trên bào tương tăng lên và nhiều hình

nhân chia. Các tế bào ác tính còn có thể phân chia bằng cách trực tiếp. Cũng cần

nhấn mạnh rằng: riêng hình ảnh tăng sinh mạnh, xét một cách đơn độc thì không

nhất thiết là một dấu hiệu ác tính vì nó còn gặp ở nhiều trường hợp tăng sản

(hyperplasia).

- Hình ảnh tăng sinh bất thường của tế bào: các hình ảnh ác tính có tính đa

dạng, khác nhau rất nhiều về hình dáng, kích thước và tính chất bắt màu của tế

bào cũng như của nhân. Đặc điểm điển hình là những nhân to, bắt màu đậm với

những đám chất màu thô, có sự thay đổi đáng kể về lượng nhiễm sắc thể trong

những nhân khác nhau (dưới lưỡng bội hoặc tăng lưỡng bội), có khi nhiễm sắc

thể phân đôi mà nhân không tách đôi, tạo nên những nhân chứa nhiều nhiễm sắc

thể gấp đôi (tứ bội) hoặc gấp nhiều lần (đa bội) so với số nhiễm sắc thể bình

thường. Những nhân này thường rất lớn, bắt màu đậm, hình dáng méo mó nhiều.

Người ta gọi những nhân này là nhân quái. Những hình ảnh nhân chia không

bình thường như nhân chia đa cực, nhân chia dở dang, di truyền muộn hoặc

không đều của nhiễm sắc thể, thay đổi về số lượng và kích thước của nhiễm sắc

thể là hình ảnh đặc biệt có ý nghĩa. Hiện tượng chia nhân mà không chia bào

tương nên những tế bào rất lớn có một hoặc nhiều nhân gọi là những tế bào u

khổng lồ. Các tế bào u khổng lồ có thể gặp ở hầu hết các các u ác tính phát triển

nhanh, đặc biệt là các saccôm. Cần phải phân biệt chúng với các tế bào khổng lồ

dị vật có thể gặp trong bất cứ khối u nào, lành tính cũng như ác tính, đang bị

thoái hóa.

- Hình ảnh của sự phát triển xâm lấn: thường là dấu hiệu rõ rệt nhất của tính

chất ác tính. Sự xâm lấn rõ rệt được báo hiệu bởi tình trạng mất tính chất hoàn

chỉnh và sự sắp xếp bình thường của tế bào: các tế bào hình thoi không sắp xếp

thành bó, các ống tuyến hình thành không rõ rệt và nhân của tế bào không còn

nằm thẳng góc với màng đáy mà nằm lung tung, các lớp biểu mô lát tầng thì khó

hoặc không nhận rõ được nữa.

189

Các tế bào biểu mô ác tính không còn dính với nhau. Mất tính chất dính với

nhau đã làm cho các tế bào ác tính có thể di động theo kiểu amíp một cách dễ

dàng. Những tế bào biểu mô ác tính thò những dải bào tương qua màng đáy của

biểu mô, rồi dần dần tất cả tế bào lọt qua màng đáy và thế là sự phát triển xâm

lấn đã được xác lập.

Sự phát triển nhanh của tế bào cùng với việc tế bào không còn dính với nhau

khiến cho nhiều tế bào ác tính bong ra ở trên mặt biểu mô. Việc xác định những

tế bào ác tính bị bong ra đó trên các tiêu bản quét hoặc trên những tiêu bản cắt

khuôn tế bào của các dịch khác (dịch âm hộ, đờm...) có thể giúp chẩn đoán sớm

một số u ác tính, lĩnh vực chẩn đoán này gọi là “chẩn đoán tế bào” đã được coi

trọng kể từ năm 1950.

Thường thì các tế bào ác tính xâm lấn vào khe của các tế bào của tổ chức

nguồn gốc sinh ra chúng. Các tế bào ác tính còn thường phát triển dọc theo các

khe kẽ, đặc biệt trong lòng các ống tuyến và dọc theo mặt trong các cân. Tổ chức

xơ dày đặc như các vỏ tạng hoặc các cân, tổ chức xương là tổ chức có xu hướng

hạn chế sự xâm lấn của khối u.

Sự xâm lấn vào các mạch máu nhỏ giữ vai trò rất quan trọng. Khi các mao

mạch và các tĩnh mạch nhỏ bị xâm lấn thì các tế bào u sẽ thay thế lớp nội mô và

phát triển vào phía trong rồi thường gây nên những nghẽn mạch thứ phát. Tổ

chức hỗn hợp u và nghẽn mạch đó có thể phát triển dọc theo tĩnh mạch tới những

đoạn khá xa.

Ví dụ: ung thư thận có thể lan vào tĩnh mạch thận, thậm chí vào cả tĩnh mạch

chủ dưới và tâm nhĩ. Các mảnh tổ chức u đó có thể theo dòng máu cuốn đi xa và

gây nên những di căn theo đường máu.

Sự xâm lấn vào các mao mạch bạch huyết cũng rất quan trọng. Trong lòng

mạch bạch huyết, tổ chức u có thể phát triển thành một dây tổ chức kéo dài, trên

đại thể, có thể nhìn thấy những dây tổ chức này dưới hình ảnh những vệt mảnh

trắng xám chạy từ khối u phát triển ra phía ngoài. Những mảnh tổ chức u bị dòng

bạch huyết cuốn đi xa, gây ra những di căn trong các hạch lympho lân cận là hiện

tượng thường xảy ra hơn.

Khối u ác tính khi phát triển xâm lấn thì tỏa ra nhiều dải không đều nhau vào

trong các tổ chức lành kề bên. Về đại thể, khó nhận biết được đầu tận cùng của

các dải tổ chức u đó, nhưng khi xem xét dưới kính hiển vi điện tử sẽ thấy các dải

tế bào u đó phát triển xâm lấn xa hơn là ta thấy trên đại thể. Vì vậy, trong phẫu

thuật cắt bỏ khối u, nhiều khi tưởng là đã cắt bỏ hết nhưng thực ra là còn bỏ sót

những dải xâm lấn nhỏ của tổ chức u. Trong trường hợp như vậy, khối u sẽ phát

triển trở lại sau một thời gian yên lặng. Việc khối u xuất hiện trở lại sau khi đã

tưởng là “cắt bỏ hết” gọi là sự tái phát của khối u. Sự tái phát lại còn có thể do

khi phẫu thuật, những mảnh tổ chức u bị vùi vào trong tổ chức lành rồi sau đó

phát triển. Trong trường hợp này, thực ra là một hình thức di căn do cấy ghép,

đôi khi tại chỗ cắt bỏ, lại mọc lên khối u khiến ta tưởng là tái phát nhưng thực

190

chất lại là một tổ chức u mới. Hiện tượng này có lẽ là do nhiều loại tế bào khác

nhau ở trong vùng đó đã cùng bị tác động bởi yếu tố gây ung thư.

Từ năm 1950, người ta đã nhận biết được giai đoạn tiền xâm lấn của ung thư

biểu mô, gọi là ung thư biểu mô tại chỗ (carcinoma in situ). Người ta xác định là

ung thư biểu mô tại chỗ khi một biểu mô có những hình ảnh ác tính rõ rệt ở tế

bào nhưng chưa xâm lấn vào tổ chức liên kết ở phía dưới, nghĩa là sự ác tính chỉ

giới hạn trong phạm vi lớp biểu mô. Các di căn chỉ xảy ra khi nào có xâm lấn,

cho nên ung thư biểu mô tại chỗ được coi là giai đoạn lý tưởng cho việc điều trị.

Tuy rằng quan niệm ung thư biểu mô tại chỗ được công nhận về mặt lý thuyết

nhưng chẩn đoán vi thể còn là một việc khó khăn. Việc phân biệt giữa ung thư

biểu mô tại chỗ và tổn thương loạn sản (dysplasia) trầm trọng chỉ có tính chất

tương đối, cho nên cùng một tổn thương mà nhiều khi những người làm giải phẫu

bệnh lại chẩn đoán khác nhau.

- Hình ảnh mất tính biệt hóa tế bào:

Cùng với tính chất các tính, thường có kèm theo tình trạng chức năng và cấu

trúc biệt hóa của các tế bào bị mất đi.

Các tế bào u trở lại dạng sơ khai, dạng phôi thai hoặc dạng không biệt hóa,

đồng thời khả năng sinh sản thì tăng lên và hoạt động chức năng thì giảm đi.

Trạng thái này gọi là giảm biệt hóa (anaplasia). Nó biểu hiện bởi sự mất các cấu

trúc biệt hóa (như những đường vân, các hạt sắc tố, các cầu nối tế bào) và mất

khả năng sản xuất các chất biệt hóa (như chất nhày, chất tạo keo...). Danh từ

giảm biệt hóa (anaplasia thực ra có nghĩa là sự phát triển giật lùi) không nên lầm

lẫn với danh từ đa dạng. Cho nên có những khối u giảm biệt hóa nhưng lại không

đa dạng (ví dụ: u nguyên bào tủy (medulloblastoma) ở não gồm những tế bào

nguyên thủy nhưng nhất loạt giống nhau).

Các hình ảnh ác tính trên không bao giờ xuất hiện như nhau trong tất cả các

khối u. Một số khối u ác tính chỉ có những hình ảnh ác tính mơ hồ và phải khó

khăn mới phân biệt được với u lành. Một số u ác tính khác thì hình ảnh lại rất rõ

ràng.

5.2.2. Tổ chức đệm của ung thư:

Tổ chức đệm ung thư là tổ chức liên kết để làm khung chống đỡ và nuôi

dưỡng tế bào ung thư. Tuy vậy, tổ chức đệm cũng khác nhau tùy trường hợp, có

khi nó là một tổ chức liên kết non với nhiều tế bào, khi là một tổ chức liên kết già

với nhiều sợi tạo keo. Tổ chức đệm có thể bị những biến đổi khác nhau: hoại tử

dạng tơ huyết, ngấm vôi, hóa xương, thoái hóa dạng tinh bột, phản ứng kiểu viêm

gọi là phản ứng đệm.

Mạch máu của tổ chức đệm thường phát triển nhiều nhưng phân phối không

đều nên thường có rối loạn tuần hoàn, xuất huyết và hoại tử ở giữa tổ chức ung

thư.

Sự phân bố thần kinh trong ung thư như thế nào chưa được biết rõ. Trong

191

thành phần ung thư, các sợi thần kinh chỉ còn là sợi rất nhỏ. Do đó có ý kiến cho

rằng: chính sự mất liên hệ và mất sự kiểm tra của hệ thần kinh đã khiến cho các

tế bào thần kinh phát triển hỗn loạn. Tuy vậy, cũng có nhiều trường hợp, người ta

thấy có một hệ thống thần kinh trong tổ chức ung thư và cho rằng có sự phát triển

trở lại của các sợi thần kinh.

5.2.3. Sự lan tỏa của ung thư:

+ Khối ung thư phát triển bằng 2 cách:

- Lan tỏa tại chỗ còn gọi là xâm lấn.

- Lan tỏa ở những vùng xa ổ nguyên phát gọi là di căn ung thư.

+ Xâm lấn ung thư:

Xâm lấn ung thư còn gọi là giai đoạn phát triển tại chỗ. Ung thư thường phát

triển tại chỗ trong một thời gian khá dài, trong thời kỳ này thường khó phát hiện

vì khối ung thư còn nhỏ chưa gây nên chèn ép hoặc phá hủy tổ chức.

+ Ung thư lan tỏa tại chỗ bằng 3 cách:

- Cách vết dầu loang: ổ ung thư lan đều một cách toàn diện ra tứ phía, hiện

tượng này thường thấy ở những tổ chức có mật độ đồng đều và lỏng lẻo.

- Cách reo hạt: các thành phần ung thư rải rác thành từng ổ xa cách nhau, làm

thành những khối ung thư riêng rẽ. Ví dụ như ung thư gan phát triển trên một gan

xơ.

- Cách chia nhánh: từ một khối ung thư mọc ra nhiều nhánh, chia cắt tổ

chức lành.

Sự lan tỏa của các tế bào ung thư qua khoảng khe của tổ chức là một trong

những đặc điểm chủ yếu của ung thư. Giống như các bạch cầu đa nhân và các đại

thực bào, các tế bào ung thư cũng có thể di chuyển giống như amíp. Đó là điều

được Virchow chứng minh từ năm 1950. Các tế bào của tổ chức bình thường

không di chuyển được vì chúng gắn với nhau. Trái lại, các tế bào ung thư có thể

di chuyển được vì tính chất gắn chặt đã bị giảm đi rất nhiều. Tính gắn giữa các tế

bào giảm đi có lẽ là do sự giảm sút về canxi. Lượng canxi chứa trong một số khối

ung thư của người giảm đi khoảng 40% so với canxi chứa trong tổ chức bình

thường đã sinh ra ung thư đó. Sự xâm lấn của tế bào ung thư phụ thuộc rất nhiều

vào sự giảm sút tính gắn của tế bào, mà sự giảm sút tính gắn này, nếu không phải

là do giảm sút canxi thì nó cũng có liên quan chặt chẽ với nhau.

Cũng còn có ý kiến cho rằng: các tế bào ung thư xâm lấn được là vì chúng

còn khả năng tiết ra men hyaluronidaza để phá vỡ sức cản trở của tổ chức căn

bản có chứa axít hyaluronic. Hiện tượng này có thể giúp cho chúng xâm lấn dễ

dàng vào tổ chức lành.

Sức đè ép của khối u cũng góp phần vào việc xâm lấn. Sức đè ép này do thể

tích khối u tăng lên vì sự sinh sản của tế bào ung thư.

+ Di căn ung thư:

192

Đây là hiện tượng lan tỏa cách quãng của khối u ác tính bằng cách sinh sản ra

những khối u thứ phát nằm ở xa khối u nguyên phát. Những khối u thứ phát đó

gọi là những ổ di căn. Di căn là yếu tố quyết định quan trọng nhất về tính chất

ác tính.

Các ổ di căn thường có cấu trúc tổ chức giống ổ nguyên phát. Cũng có khi

cấu trúc tổ chức giữa ổ di căn và ổ nguyên phát khác nhau đôi chút.

Các ổ di căn có thể lan tỏa theo nhiều đường khác nhau.

- Di căn theo đường bạch huyết:

Đường bạch huyết là đường quan trọng nhất mà các ung thư biểu mô thường

lan theo. Các tế bào ung thư có thể dễ dàng lọt vào các mạch bạch huyết nằm

trong tổ chức đệm ở quanh khối u. Sau đó chúng phát triển theo 2 cách:

• Cách thứ nhất là cách lan tỏa liên tục, các tế bào ung thư cứ phát triển thành

một khối dài liên tục trong lòng mạch bạch huyết.

• Cách thứ hai là cách lan tỏa không liên tục: các nhóm tế bào ung thư hoặc

các tế bào ung thư riêng lẻ bị dòng bạch huyết cuốn đi tới những hạch lân cận

hoặc những hạch ở xa.

Mới đầu các tế bào ung thư nằm trong các xoang bạch huyết dưới vỏ hạch,

chúng phát triển tại đó và dần dần thay thế tổ chức lympho của hạch. Đôi khi,

chúng phát triển thành một khối u to hơn cả hạch bình thường lúc ban đầu và

nằm trong vỏ hạch đã dày lên. Cuối cùng các tế bào của ổ di căn đó phá vỡ hạch

và xâm lấn vào tổ chức lân cận. Khi các hạch lân cận bị chứa đầy tổ chức u thì

dòng bạch huyết chảy qua đó bị ngừng lại. Các mạch bạch huyết nối tiếp từ khối

u tới các hạch đó sẽ bị giãn to ra và thường trong lòng chứa đầy các tổ chức u.

Các tổ chức di căn của hạch bạch huyết không nhất thiết bao giờ cũng phải

xuất hiện đầu tiên ở các hạch lân cận khối u. Vì việc lưu thông bạch huyết cũng

phức tạp, cho nên các ổ di căn có thể xuất hiện dưới những vẻ kỳ lạ. Chúng có

thể bỏ qua các hạch lân cận mà lại xuất hiện ở những hạch xa hơn. Sau khi các

hạch bạch huyết lân cận đã bị tổ chức u làm tắc lại, dòng bạch huyết sẽ tìm

những đường khác để chảy. Do đó, nó có thể gây nên những ổ di căn ở những

hạch mà bình thường không có dòng bạch huyết từ vị trí của khối u chảy tới. Đó

là sự lan tỏa trái chiều.

Ngay cả trước khi những hạch trên đường đi có dòng bạch huyết từ khối u

chảy tới bị xâm lấn bởi di căn ung thư, các hạch bach huyết này đã có thể to lên

do tăng sản tổ chức võng nội mô hoặc tăng sản tổ chức lympho. Sự tăng sản này

là do những biến đổi thoái triển, viêm thứ phát hoặc các chất tiết ở trong hoặc ở

quanh khối u gây nên. Về lâm sàng, những hạch tăng sản như thế đã bị nhầm lẫn

là các hạch đã bị di căn xâm lấn. Mặc dầu sự tăng sản đó có thể mạnh mẽ tới mức

các xoang hạch chứa đầy các tổ chức bào nhưng không có gì chứng tỏ rằng phản

ứng tăng sản đó ích lợi gì đối với việc loại trừ hoặc phá hủy các tế bào ung thư.

Thực tế thì các tế bào ung thư vẫn phát triển dễ dàng và tăng dần lên trong các

193

hạch.

Từ ổ di căn trong các hạch lân cận thường xảy ra sự lan tỏa xa hơn do đường

bạch huyết, các hạch ở xa hơn trong một số tạng đặc biệt là phổi sẽ bị di căn.

Thêm vào đó, sự xâm lấn thứ phát vào dòng máu cũng thường xảy ra, hoặc do

xâm lấn vào các tĩnh mạch nằm bên các hạch đã bị di căn hoặc do các tế bào ung

thư đi theo các đường bạch huyết nối với hệ thống tĩnh mạch. Các khối ung thư

trong lồng ngực và trong bụng có thể xâm lấn vào trong ống ngực. Do đó, có thể

gây nên di căn ở hạch trên đòn bên trái, là nơi ống ngực đổ vào hệ thống tĩnh

mạch. Đôi khi, di căn ở hạch đó là dấu hiệu đầu tiên của một ung thư trong cơ

thể, một hạch tương đương nằm ở phía bên phải đổ vào hệ thống tĩnh mạch cũng

có thể bị di căn bởi những ung thư trong lồng ngực. Tất nhiên, những di căn ở

hạch trên đòn còn có thể do những ung thư ở đầu, cổ và vú.

- Di căn theo đường máu:

Các tế bào ung thư đi vào máu theo đường ống ngực hoặc bằng cách trực tiếp

xâm lấn vào mạch máu. Các tĩnh mạch rất dễ bị xâm lấn nhưng các động mạch

thì rất hiếm, lý do chủ yếu khiến cho có sự khác biệt rõ ràng đó là vì các mạch

bạch huyết thường đi xuyên vào thành các tĩnh mạch lớn và họp thành một đám

rối nằm ở vùng dưới nội mô, còn đối với động mạch thì lại không có như thế.

Một cục nghẽn được hình thành ở lớp nội mô đã bị tổn thương, cục nghẽn này sẽ

bị các tế bào u xâm lấn vào. Cái khối hỗn hợp nghẽn mạch và tế bào u này sẽ

tách ra, trôi theo dòng máu và trở thành các vật tắc ung thư để gây nên di căn.

Những đám tế bào ung thư không kết hợp với cục nghẽn cũng có thể trở thành

vật tắc. Những đám tế bào này có lẽ không gây di căn vì chúng không có khả

năng phát triển ở chỗ chúng dừng lại.

Các phủ tạng co bóp liên tục như dạ dày và phổi có xu hướng đẩy các tế bào

u vào trong các mao mạch. Trong ruột thừa, có một rối loạn phát triển tạo thành

một khối gọi là u dạng ung thư (carcinoid). Khối u tuyến này xuất hiện trên tổ

chức sẹo cũ. Ở đó, vì không có sự nhu động nên nó chỉ khu trú tại chỗ. Nhưng

nếu nó xuất hiện ở ruột non là tạng thường xuyên co bóp thì sẽ gây nên những ổ

di căn ở gan.

Vị trí di căn tuy không phụ thuộc hoàn toàn nhưng phần lớn phụ thuộc sự

phân bố của các mạch máu, nhất là các tĩnh mạch. Ung thư ở các tạng mà máu

chảy về hệ tuần hoàn cửa, di căn phần lớn ở gan. Các ung thư thận, tử cung và

các chi là những nơi mà từ đó máu chảy về qua hệ thống các tĩnh mạch thì sẽ xảy

ra di căn ở phổi.

Tuy vậy, cũng không phải hiếm khi thấy những khối u không gây di căn theo

đúng quy luật nói trên mà lại gây di căn ở những chỗ mà người ta ít ngờ tới.

Ngoài hệ thống tĩnh mạch chung của cơ thể, người ta chia ra 3 nhóm tĩnh

mạch có thể gây nên những sự phân bổ di căn khác nhau. Đó là nhóm tĩnh mạch

194

cửa, nhóm tĩnh mạch phổi và nhóm tĩnh mạch cột sống.

- Nhóm tĩnh mạch của hệ thống cửa thường bị xâm lấn bởi những khối u của

đường tiêu hóa và tụy. Vì vậy, di căn của các khối u này hay xuất hiện ở gan.

Tuy nhiên, điều này không giải thích được vì sao ở gan số ổ di căn thường

nhiều hơn ở tạng khác như thận và lách. Để giải thích hiện tượng này, phải dựa

vào tính chất là tĩnh mạch cửa có nhiều nhánh và các nhánh này dễ dàng bị các tế

bào của các ổ di căn xâm lấn vào, rồi gây nên những ổ di căn tiếp theo. Bằng

cách đó mà các thế hệ di căn cứ nối tiếp nhau xuất hiện. Các tĩnh mạch gan cũng

có thể bị xâm lấn dẫn đến việc hình thành các ổ di căn ở phổi.

Các tĩnh mạch phổi lại góp vào sự lan tỏa của di căn theo một cách khác.

Không phải chỉ có những ổ ung thư phế quản nguyên phát ở phổi mà cả ở những

di căn ở phổi cũng có thể xâm nhập vào thành các tĩnh mạch phổi, sau đó sẽ đi

vào tim trái và hệ thống tuần hoàn chung. Bằng thực nghiệm, người ta đã thấy

rằng các tế bào u dễ dàng đi qua các mao mạch phổi, nhưng có thể gây được di

căn thì lại phải là các cục nghẽn ung thư chứ không phải là các tế bào ung thư

riêng lẻ. Phổi tựa như một bộ phận lọc giữ các cục nghẽn lại, vì vậy mà phổi

cũng hay bị di căn không kém gì gan. Tuy nhiên, không phải tất cả các cục nghẽn

ung thư đều gây di căn cả. Các cục nghẽn ung thư ở phổi cũng thường bị tan và

tiêu biến đi.

Hệ thống tĩnh mạch cột sống giúp cho việc giải thích nhiều trường hợp lan

tỏa ung thư ở vùng cột sống thắt lưng, đặc biệt do ung thư tuyến tiền liệt lan tới.

Các tĩnh mạch vùng cột sống nối tiếp với các tĩnh mạch vùng xương cùng, thắt

lưng, bụng và ngực. Chúng nối tiếp với các tĩnh mạch và xuyên vào trong các đốt

sống và xương sọ. Thường có những dòng máu chảy ngược chiều ở trong hệ

thống tĩnh mạch nối tiếp nhau rộng rãi này, do những cử động cố gắng, do các

cơn ho hoặc do áp lực ở trong ổ bụng tăng lên. Sở dĩ máu có thể chảy ngược

dòng trong những trường hợp nói trên là vì có các tĩnh mạch. Trong thời gian có

hiện tượng chảy ngược dòng như vậy, có một luồng máu chạy lên theo cột sống

mà không vào tim và phổi. Luồng máu kiểu đó xuất hiện trong hệ thống tĩnh

mạch cột sống đã giúp giải thích vì sao ung thư phổi lại gây gây nên một tỷ lệ di

căn cao ở não (hoặc những ổ áp xe não thứ phát sau áp xe phổi).

- Di căn theo đường ống tự nhiên.

Các tế bào ung thư có thể bị đưa theo các đường ống tự nhiên như phế quản,

ruột, và niệu quản. Có thể hình dung là các tế bào ung thư được vùi vào biểu mô

phủ để rồi phát triển tại đó. Điều này có thể giải thích sự có mặt đồng thời của

cùng một loại ung thư ở bể thận và bàng quang. Tuy nhiên cũng có nhiều khả

năng là các tế bào đi xuống theo những đường bạch huyết nằm trong thành của

ống hoặc là có hai khối u độc lập với nhau cùng xuất hiện một lần.

- Di căn qua các hố thanh mạc.

Các tế bào ung thư có thể di chuyển trong các hố thanh mạc. Điều này giúp

195

cho ta có thể giải thích được việc các tế bào ung thư hay di chuyển từ dạ dày vào

các buồng trứng, vào thanh mạc trực tràng... Có thể phát hiện các ổ di căn nhỏ

trên phúc mạc nằm thành một đường giữa dạ dày và buồng trứng. Mặc dù giải

thích như vậy, nhưng vẫn không loại trừ khả năng các tế bào ung thư lan tỏa theo

đường bạch huyết. Có một nơi mà cách lan tỏa này có thể công nhận một cách

chắc chắn là hộp sọ, nơi không có các mạch bạch huyết. Các tế bào u thần kinh

đệm ác tính có thể lọt vào trong các não thất và khoang dưới nhện. Từ đó, chúng

có thể được di chuyển theo dịch não tủy để hình thành nhiều ổ di căn.

- Di căn theo đường cấy truyền.

Trong quá trình phẫu thuật cắt bỏ các khối u, các tế bào ung thư có thể dính

vào các dụng cụ như dao mổ, găng tay, bông gạc rồi được đưa đến các vùng lành

lặn khác của cơ thể, ở đó chúng có thể phát triển thành các khối u mới. Cách lan

tỏa này được gọi là di căn theo đường cấy truyền. Vì vậy, các dụng cụ dùng để

phẫu thuật khối u đều phải thay mới khi tiếp tục phẫu thuật sang tổ chức lành.

+ Sự phân bổ các di căn ung thư:

Tuy người ta đã biết về những cách lan tỏa của ung thư, nhưng như vậy

không phải là ta đã biết hết về vấn đề ung thư. Không có sự liên quan nào giữa

kích thước của khối u nguyên phát và sự xuất hiện của di căn, cũng không có mối

liên quan nào giữa số lượng các cục nghẽn ung thư và số lượng di căn. Các cục

nghẽn ung thư có thể phát triển nhanh chóng ở gan, nhưng lại có thể dễ dàng chết

đi như ở các cơ. Chúng có thể tồn tại khi khối u nguyên phát đã bị cắt bỏ và sau

nhiều năm chúng lại phát triển.

Ví dụ: u hắc tố ác tính ở mắt, sau khi đã loại trừ khối u, có thể tới vài năm sau

mới thấy các ổ di căn ở gan.

Các cục nghẽn ung thư sống sót hay không phụ thuộc vào cách thức khu trú

của chúng và khả năng chấp nhận tổ chức tại chỗ. Những phủ tạng khác nhau

chấp nhận cho các di căn phát triển với các mức độ khác nhau. Điều này có thể

giải thích phần nào là do những đặc điểm về tuần hoàn tại chỗ, nhưng có lẽ

những sự khác biệt về chuyển hóa của các phủ tạng và tổ chức giữ vai trò quan

trọng hơn.

5.2.4. Tái phát ung thư:

+ Một trong những đặc tính của ung thư là hay tái phát dù đã cắt bỏ rộng rãi.

Có tác giả cho rằng: dù chỉ một tế bào ung thư còn sống sót cũng có thể phát

triển gây tái phát.

+ Tái phát có thể có 3 loại:

- Tại chỗ: ung thư phát triển ngay trên sẹo đã được phẫu thuật.

- Từng vùng: ung thư phát triển trở lại ở các hạch bạch huyết lân cận.

- Toàn thân: ung thư phát triển ở các phủ tạng khác trong cơ thể.

6. Đánh giá sự ác tính của ung thư.

6.1. Đánh giá theo hệ thống TNM:

196

T (Tumor): khối u.

N (Lymph node): hạch bạch huyết.

M (Metastase): di căn.

+ Tổ chức Ung thư thế giới (U.I.C.C.: Union internationale centre le cancer)

đã bổ sung những chi tiết (phối hợp lâm sàng và giải phẫu bệnh) để đánh giá mức

độ tiến triển của ung thư dựa trên 3 cơ sở:

- T: khối u nguyên phát (trạng thái trước khi điều trị).

- N: ung thư đã lan vào hạch chưa.

- M: di căn đã xảy ra chưa.

Hệ thống T.N.M. dễ dùng với ung thư vú, nhưng còn nhiều khó khăn đối với

ung thư ở các phủ tạng ở sâu.

+ Hệ thống T.N.M. còn phân chia ra:

- T: khối u.

To

Tis

Khối u không thấy trên lâm sàng.

Ung thư tiến triển xâm nhập tại chỗ (in situ).

T1 Ung thư nhỏ, giới hạn, không hoặc ít xâm nhập.

T2 Khối u to hơn và/hoặc xâm nhập phủ tạng một cách tối thiểu.

T3 Khối u to hơn và/hoặc xâm nhập các phủ tạng và/hoặc các mô lân cận.

T4 Khối u vượt xa các phủ tạng và/hoặc xâm nhập các phủ tạng lân cận.

- N: hạch quanh vùng.

N0 Không sờ thấy hạch bệnh.

N1 Hạch cùng bên, di động.

N.1a: Hạch không bị xâm nhập.

N.1b: Hạch bị xâm nhập.

N2 Hạch cả hai bên hoặc đối xứng, di động.

N.2a: các hạch không bị xâm nhập.

N.2b: các hạch bị xâm nhập.

N3 Hạch bị cố định.

- M: di căn xa.

M0 Không có dấu hiệu di căn xa

M1 Di căn xa: a

Di căn xa: b (tùy theo vị trí của di căn)

Di căn xa: c

Hệ thống T.N.M. giúp cho người thầy thuốc thống nhất nhận định về tiên

lượng, cách điều trị và đánh giá kết quả. Nhưng đối với các phủ tạng sâu có

197

nhiều khó khăn, độ chính xác không cao lắm vì không thể nắm hết được hạch nào

có di căn hay không, hoặc phủ tạng nào bị tổn thương như thế nào. Nhưng dù sao

cho đến nay, cách phân loại này vẫn tương đối hợp lý, có thể sử dụng được.

6.2. Phân độ ung thư:

+ Phân độ theo giải phẫu bệnh:

Borders đã tìm ra một phương pháp tương đối hợp lý để đánh giá khả năng

phát triển của ung thư theo 4 độ ác tính:

Độ I: u có xu hướng biệt hóa với 75% hoặc hơn nữa tế bào biệt hóa.

Độ II: 75% tới 50% các tế bào biệt hóa.

Độ III : 50% tới 25% các tế bào biệt hóa.

Độ IV : 25% tới 0% các tế bào biệt hóa.

Tùy theo phủ tạng bị ung thư mà người ta có thể thay đổi cách phân độ cho

thích hợp, nhưng luôn luôn phải biết được các giai đoạn lâm sàng để đánh giá

tiên lượng cho đúng đắn. Sự phân độ này khá quan trọng cho việc sử dụng các

thuốc hóa học hay lý liệu pháp.

+ Phân độ theo tế bào học:

Phân độ theo tế bào học cho người ta hướng về mức độ ác tính, cần làm sinh

thiết để xác chẩn. Papanicolaou đã sử dụng trong chẩn đoán ung thư cổ tử cung

đối với các tế bào bong rụng và phân chia theo 5 hạng:

. Hạng I: không có tế bào bất thường hoặc không có tế bào điển hình.

. Hạng II: tế bào học không điển hình nhưng không có tế bào ác tính.

. Hạng III: tế bào học nghi ngờ ác tính nhưng không kết luận được.

. Hạng IV: tế bào học rất nghi ngờ ác tính.

. Hạng V: tế bào học xác định là ác tính.

7. Sinh học tế bào u.

Hầu hết các tế bào u có sự khác biệt với các tế bào tổ chức nguồn gốc sinh ra

nó. Ví dụ: những tế bào u có sự khác biệt về mặt hóa sinh. Nếu nuôi cấy trong

ống nghiệm, những tế bào u có thể có những khác biệt so với các tế bào bình

thường. Tuy nhiên, sự khác biệt này không tuyệt đối và không cố định. Nói

chung, những tế bào u ác tính khác tế bào bình thường nhiều hơn các tế bào u

lành.

7.1. Tính chất hóa sinh của tế bào ung thư:

Nghiên cứu sự khác biệt hóa sinh tế bào ung thư và tế bào bình thường được

bắt đầu từ thế kỷ XIX và đến nay vẫn tiếp tục. Hầu hết sự khác biệt về hóa sinh

giữa tế bào u và tế bào bình thường đã được phát hiện chỉ là tương đối và về chất

lượng hơn là số lượng. Nói một cách khác, không có sự khác biệt hoàn toàn về

mặt hóa sinh giữa tế bào u với tế bào bình thường và cũng không có một thử

198

nghiệm hóa sinh nào có thể nói được đây là tế bào u lành hay ác tính.

Ví dụ: chuyển hóa của tế bào ung thư gan đơn giản hơn tế bào gan ở người

trưởng thành. Những tế bào u yêu cầu ít oxygen và dễ thích ứng hơn trong điều

kiện môi trường không thuận lợi. Hầu hết các tế bào u ác tính ở người có chứa ít

mitochondria hơn tế bào bình thường. Những tế bào ung thư gan không chứa tất

cả các enzym tìm thấy trong bào tương tế bào gan bình thường và cũng không

tổng hợp được tất cả các protein như tế bào gan bình thường. Lưới nội bào không

hạt, là bào quan tổng hợp protein để vận chuyển ra ngoài, trong tế bào ung thư thấy

ít hơn so với các tế bào bình thường. Những tế bào u không chuyển hóa đường

hoàn toàn như tế bào bình thường và tích lại dưới dạng glucogen trong bào

tương.

Sự chuyển hóa đơn giản trên dẫn đến mất chức năng biệt hóa cao. Những tế

bào u ác tính chỉ giữ lại những chức năng giúp cho sự tồn tại và tăng sinh của

chúng. Những tế bào u đòi hỏi ít oxygen và có thể chuyển hóa glucose trong điều

kiện thiếu oxygen. Một số lượng lớn axít lactic, là những sản phẩm chuyển hóa

cuối cùng trong điều kiện thiếu oxygen sẽ tích tụ lại. Hình ảnh tích tụ các chất

glucosis do thiếu oxygen là hình ảnh chung nhất thường gặp trong các tế bào u.

Nhà bác học người Đức Otto Warburg là người đầu tiên đã phát hiện ra điều này

và đã được giải thưởng Nobel vào năm 1920. Sau này, người ta cũng nhận thấy,

ở tất cả các tế bào chuyển hóa trong điều kiện thiếu oxy đều có tích tụ nhiều axít

lactic, trong trường hợp đó, khó phân biệt tế bào ung thư và tế bào bình thường.

Tế bào u sinh ra một số hình ảnh mới không điển hình và trở nên khác biệt so

với tế bào bình thường. Hiện tượng này người ta gọi là sự mất biệt hóa

(anaplasia). Tế bào mất biệt hóa thường lớn hơn tế bào bình thường và nhân

không đều đặn. Những tế bào u có thể trở lại hình ảnh phôi thai. Ví dụ, những tế

bào gan ung thư chế tiết ra chất alpha feto protein (AFP), một chất thường do tế

bào gan phôi thai sản xuất ra còn các tế bào gan bình thường không sản xuất

được. Tương tự như vậy, các tế bào ung thư biểu mô ruột sản xuất ra

carcinoembryonic antigen (CEA), đây là một glycoprotein chỉ có các tế bào biểu

mô ruột bào thai sản xuất ra.

7.2. Khả năng phát triển trong điều kiện nuôi cấy tế bào:

Các tế bào u là những tế bào cần ít chất dinh dưỡng và có thể sống được

trong môi trường nuôi cấy ở ống nghiệm (in vitro). Hầu hết những tế bào bình

thường cần môi trường phát triển đầy đủ và chỉ sống trong một thời gian nhất

định trong môi trường ống nghiệm. Những tế bào gốc như nguyên bào sợi có thể

sống lâu hơn trong ống nghiệm. Tuy nhiên, những tế bào này cũng chỉ phân chia

tế bào với số lần nhất định và sau đó sẽ chết. Khác với tế bào bình thường, những

tế bào ung thư sống lâu hơn và chúng chỉ cần môi trường sống đơn giản có chứa

cacbohydrat, protein, vitamin và một số muối khoáng. Một số tế bào ác tính được

gọi là tế bào bất tử (immortal), chúng có thể sống trong môi trường không thuận

lợi.

199

Những tế bào bình thường được nuôi trong môi trường ống nghiệm phát triển

theo một trình tự nhất định và khi những tế bào ở đáy môi trường nuôi cấy bị bao

phủ toàn bộ thì chúng sẽ ngừng phân chia. Hiện tượng này gọi là sự hạn chế tiếp

xúc (contact inhibition). Những tế bào ung thư thì không bị hạn chế tiếp xúc như

thế, chúng mọc như nấm, hỗn độn và thành từng đám. Những tế bào ung thư ít

dính với những tế bào bình thường xung quanh và mất một phần các phân tử dính

trên bề mặt tế bào. Những tế bào ung thư có xu hướng tách khỏi vùng đáy và lách

vào vùng giữa môi trường nuôi cấy. Tất cả những tế bào bình thường trừ các tế

bào tạo máu cần có khung chống đỡ để làm chỗ dựa cho sự phát triển (gọi là phát

triển cần tổ chức đệm: anchorage dependent growth). Những tế bào ung thư

không cần tổ chức chống đỡ và thậm chí có thể phát triển trong dòng máu chuyển

động khi chúng xâm nhập được qua thành mạch. Những tế bào ung thư có thể

sống trong môi trường thạch mềm (soft agar), trong đó chúng có thể phát triển

tạo thành những dòng tế bào. Khác với các tế bào ung thư, những tế bào bình

thường, kể cả những nguyên bào sợi, sẽ chết và không thể phát triển lên trên bề

mặt đĩa thạch.

Sự phát triển tế bào ung thư trong ống nghiệm cũng như tế bào ung thư trong

cơ thể (in vivo): những tế bào ung thư trong ống nghiệm phát triển tự động

(autonomous) và không phụ thuộc vào yếu tố kích thích phát triển bên ngoài.

Một số tế bào ung thư tự chế tiết các yếu tố để phát triển (autocrine stimulation)

hoặc sinh ra những thụ thể gắn các yếu tố phát triển, như thế nó có thể đáp ứng

nhạy hơn với kích thích bên ngoài. Sự phát triển của tế bào ung thư không có

giới hạn (excessive) và cơ thể không điều khiển được vì các tế bào ung thư

không đáp ứng với những ảnh hưởng ức chế bình thường của những tế bào xung

quanh. Sự giảm dính giữa các tế bào làm tế bào dễ di chuyển và có thể sống

trong môi trường không có tổ chức đệm đỡ. Sự hạn chế tiếp xúc (contact

inhibition) bình thường có thể ngăn cản được sự phát triển tế bào quá mức thành

các nụ sùi và hạn chế tăng sinh. Nhưng những tế bào ung thư trong cơ thể phát

triển không có quy luật, không xếp lớp và không theo trình tự nhất định

(dysorganized).

8. Nguyên nhân sinh ung thư.

Nguyên nhân của hầu hết các ung thư ở người không rõ. Tuy nhiên, một số

yếu tố có thể gây ung thư được nghĩ tới và bệnh sinh của một số u đã được chứng

minh. Vì ung thư là một bệnh có nhiều nguyên nhân với nhiều hình thái, không

có một quy luật nhất định nào, nhưng có thể chia nguyên nhân ung thư thành 2

nhóm: nguyên nhân nội sinh và nguyên nhân ngoại sinh.

+ Các nguyên nhân ngoại sinh bao gồm một số các yếu tố gây ung thư và

được phân thành 3 nhóm như sau:

- Yếu tố hóa học.

- Yếu tố vật lý.

- Các virus.

200

+ Các nguyên nhân nội sinh gây ung thư tập trung ở trong hệ gen tế bào và

cũng giống như các bệnh gen khác chúng có thể di truyền. Tuy nhiên, như chúng

ta đã biết các nguyên nhân ngoại sinh làm thay đổi hệ gen tế bào đích cũng tương

tự như những nguyên nhân nội sinh. Sự phân biệt chính xác nguyên nhân ngoại

sinh hoặc nội sinh trở nên khó khăn vì một số gen ung thư ở người được gọi là

oncogenes lại được cho là do những gen của virus từ bên ngoài xâm nhập vào.

Gen ung thư có thể phân lập được và có thể dùng virus gây nhiễm ung thư cho tế

bào bình thường. Quá trình này được gọi là truyền nhiễm (transfection) ung thư

cho những tế bào lành.

8.1. Khái niệm về ung thư ở người:

Nghiên cứu về nguyên nhân gây ung thư ở người dựa trên 3 cơ sở: lâm sàng,

dịch tễ và thực nghiệm.

Nghiên cứu lâm sàng dựa trên quá trình điều trị các bệnh nhân ung thư có thể

chỉ là theo dõi lâm sàng và thông báo từng ca (case reports); cũng có thể là

nghiên cứu hồi cứu, tập hợp một số lượng lớn các trường hợp rồi phân tích thành

các dấu hiệu biểu hiện lâm sàng chung nhất. Một phương pháp nghiên cứu lâm

sàng nữa là tìm ra các dấu hiệu biểu hiện qua xét nghiệm giúp cho việc chẩn

đoán lâm sàng sớm từng loại ung thư.

Những nghiên cứu dịch tễ tập trung vào việc tìm nguyên nhân bên ngoài môi

trường cũng như những yếu tố bên trong cơ thể con người gây ung thư. Ví dụ,

nghiên cứu dịch tễ đã cho biết, nguyên nhân gây ung thư phổi là do hút thuốc lá

và u trung diệp màng phổi là do bụi amiang (asbestose). Một số hình thái ung thư

có tính gia đình như ung thư vú và ung thư đại tràng cũng được phát hiện qua

nghiên cứu dịch tễ.

Ung thư thực nghiệm được dựa vào việc gây ung thư trên động vật, hoặc xét

nghiệm tế bào, tổ chức lấy từ những khối u đã được cắt bỏ ở người bệnh. Những

khối u được phẫu thuật cắt bỏ có thể được nuôi cấy trên ống nghiệm và đánh giá

theo tiêu chuẩn nhất định. Nhiều dòng tế bào sinh ung thư đã được biết qua

những nghiên cứu như thế. Dòng tế bào ung thư của người được nghiên cứu đầu

tiên và điển hình nhất là dòng tế bào Hela được phát hiện năm 1941 tại Trường

đại học tổng hợp Johns Hopkins ở Bantimore Maryland. Để tránh vấn đề cá nhân

của bệnh nhân, người ta đã đặt một tên khác với tên bệnh nhân là Helen Lane cho

dòng tế bào qua các tiếp đầu ngữ là Hela.

Những nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành trên động vật sau đó có thể

dùng để kiểm định những ung thư ở người. Những tác nhân gây ung thư có trong

môi trường như các chất hóa học và virus đã được dùng để gây những khối u cho

động vật hoặc nghiên cứu ảnh hưởng của các tác nhân có khả năng gây ung thư.

Ví dụ, cho chuột hít khói thuốc lá giúp các nhà khoa học tìm hiểu ảnh hưởng của

thuốc lá trên phổi. Những khối u ở người có thể cấy ghép vào chuột và theo dõi

diễn biến. Những động vật như thế là những động vật được cấy ghép gen

(transgenic) và chúng mang gen khác loài, đó chính là mô hình lý tưởng để

201

nghiên cứu gen ung thư của người.

Nghiên cứu về một ung thư nào đó thường được bắt đầu bằng quan sát lâm

sàng. Những nhận xét qua theo dõi lâm sàng đó cần được kiểm định bằng nghiên

cứu dịch tễ. Những tác nhân sinh u phải được xác định tính chất hóa sinh và phải

được thử nghiệm trong ống nghiệm (in vitro) và trên cơ thể sống (in vivo). Cuối

cùng, khi gây được ung thư nhiều lần bằng tiêm các chất gây ung thư đó cho

động vật thì chất đó mới được công nhận.

Những nghiên cứu kinh điển về ung thư được bắt đầu từ năm 1775, khi bác

sỹ người Anh Percival Pott nhận thấy những người thợ quét ống khói hay bị ung

thư bộ phận sinh dục nam. Ông ta cho rằng ung thư vùng này là do da tiếp xúc

nhiều với chất bồ hóng ống khói. Năm 1875, nhà dịch tễ học người Đức chú ý

đến tỷ lệ ung thư da cao ở các công nhân rải nhựa đường. Năm 1915, Yamagiva

và Ishikawa (Nhật) đã bôi nhựa đường lên tai thỏ nhiều lần và đã gây được ung

thư. Như thế, nhựa đường đã được công nhận là chất chứa tác nhân gây ung thư.

Người ta cũng gây được những khối u ở chuột bằng dibenzanthrancene, chất này

có trong bồ hóng. Năm 1960, người ta cũng phát hiện khói thuốc lá có chứa

dibenzanthrancene và hydrocacbon là những chất có khả năng sinh ung thư ở

động vật. Những hóa chất này đã được cho vào môi trường nuôi cấy các tế bào

người bình thường và đã gây ra những biến đổi DNA của tế bào, từ đó gây đột

biến gen và tế bào bình thường biến đổi thành tế bào ung thư. Sau 200 năm kể từ

những nghiên cứu ban đầu, bệnh sinh ung thư bộ phận sinh dục nam của các

công nhân quét ống khói đã được chứng minh là do chất hydrocacbon.

8.2. Hoá chất gây ung thư:

+ Các chất gây ung thư trong công nghiệp: con người tiếp xúc với các chất gây ung thư trong môi trường lao động, có thể hạn chế sự tiếp xúc này bằng các biện pháp vệ sinh môi trường. Ví dụ: tiếp xúc nhiều với bụi asbestors (aminan) thường bị ung thư phổi. Naphthylamine trong phẩm nhuộm anilin được cho là nguyên nhân gây ung thư bàng quang. Những người khai thác nikel thường có ung thư mũi họng. Những người tiếp xúc chất arsenic dễ bị ung thư da. Tất nhiên những loại ung thư trên có thể phòng tránh được.

+ Một số thuốc có khả năng gây ung thư: một số thuốc được dùng để điều trị

ung thư lại có thể là tác nhân sinh ung thư (như cyclophosphamide, khí nitrogen),

đó là những tác dụng phụ không mong muốn. Khả năng sinh ung thư của các

thuốc thấp và xảy ra muộn. Ví dụ, u lympho Hogdkin là một bệnh có thể điều trị

được, hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng hóa chất và có từ 1-3 % số bệnh nhân

có ung thư thứ phát.

+ Hoá chất gây ung thư: những hóa chất gây ung thư có trong môi trường

sống xung quanh chúng ta. Những hóa chất này được phân loại theo nguồn gốc,

hợp chất hóa học hoặc cách phản ứng của chúng như (bảng 8.1).

Bảng 8.1: Phân loại hoá chất gây ung thư.

202

Loại hóa chất Thành phần Nguồn gốc Cách phản ứng Khối u gây

ra

Polycyclic

aromatic

hydrocarbon 3-4 benzpyrence Khói thuốc lá

Hít phải, tiếp xúc qua

da

Ung thư phổi,

ung thư da

Aromatic

amines

Aflatoxin B1

ß- naphthylamine

Nấm

công,nghiệp

nhuộm, cao su

Chuyển hóa bài tiết

qua nước tiểu

Ung thư gan,

ung thư

bàng quang

Nitrosamines Nitrates Thức ăn ôi

thiu

Biến đổi vi khuẩn ở

ruột Ung thư ruột

Hormon

steroid Estrogens

Buồng trứng,

thượng thận,

hay do tiêm

kích thích nội tiết Ung thư nội

mạc tử cung

Kim loại nặng Arsenic sulfat

nikel sulfat

Thuốc trừ sâu,

quặng Tiếp xúc da hít phải

Ung thư da,

Ung thư

mũi họng

Hoá chất gây ung thư có thể được chia thành: hóa chất tự nhiên hoặc do con

người tạo ra. Nhóm hay gây ung thư là polycyclic aromatic hydrocarbon. Ví dụ:

chất aflatoxin B1 hay gây ung thư gan do nấm Aspergilus flavus sinh ra.

Polycyclic aromatic hydrocarbon như 3-4 benzpyrence có trong khói thuốc lá.

Nhựa đường và xăng dầu có chứa một số polycyclic hydrocarbon. Steroid và

hormon sinh dục cũng có cấu trúc polycyclic. Những hormon sinh dục, đặc biệt

là estrogen có thể sinh ra các khối u tổ chức nhận cảm (nội mạc tử cung).

Estrogen được chế tiết ở thượng thận, buồng trứng có thể gây ung thư vú và tử

cung. Estrogen cũng được sản xuất và dùng làm thuốc. Một số phụ nữ trong thời

kỳ mạn kinh phải dùng estrogen cần chú ý tránh những ảnh hưởng bất lợi trên.

+ Tác động của hóa chất gây ung thư:

- Tại chỗ: những tác nhân gây ung thư da tác động tại vị trí tiếp xúc đầu tiên

như khói thuốc tác động lên niêm mạc phế quản gây ung thư phế quản.

- Trong đường tiêu hóa, các chất gây ung thư thường gây tác hại nhờ các vi

khuẩn. Ví dụ: chất nitrit và nitrat trong thức ăn vào ruột nhờ các vi khuẩn sẽ

chuyển thành nitrosamine là chất gây ung thư đại tràng.

- Trong quá trình chuyển hóa ở gan, các chất hóa học biến đổi thành các hợp

chất khác có khả năng gây ung thư. Aflatoxin là chất được chuyển hóa thành một

chất dễ gây ung thư gan.

- Trong bàng quang, các aromatic amines có gốc azo đào thải qua nước tiểu

có thể gây ung thư bàng quang.

Các hóa chất gây ung thư thời kỳ đầu thường chỉ là tiền chất ung thư, sau đó

mới chuyển thành chất gây ung thư. Quá trình trung gian này nhờ các enzym

trong các tế bào tại chỗ hoặc trong gan. Chất gây ung thư được tạo thành do các

203

tiền chất biến đổi DNA của tế bào nhiễm, chúng gây ra tổn thương gen không hồi

phục gọi là biến đổi đầu tiên (initiation). Giai đoạn tiếp theo là giai đoạn phát

động (promotion), những tế bào bị các tác động ban đầu có thể tăng sinh. Sự phát

động có thể tồn tại đến tận khi tạo thành một loại tế bào mới tức là có biến đổi tế

bào (conversion). Xâm lấn (progression) là giai đoạn tiếp theo của sự phát triển

ung thư, trong giai đoạn này có sự hình thành những gen mới và sự phát triển của

những dòng tế bào mặc dù không còn tác nhân gây ung thư hoặc yếu tố phát

động. Những tế bào này phát triển nhanh và sinh ra những dòng tế bào gần nhau

(tế bào chị em) gọi là sự mở rộng dòng (clonal expansion). Sự tăng sinh của các

dòng tế bào do đột biến gen dẫn đến sự không đồng nhất của tế bào u. Một số

dòng tế bào có khả năng xâm nhập, một số có khả năng di căn, một số dòng

không hoạt động và một số khác thì biệt hóa giống những tế bào gốc. Sự đổi

hướng phát triển của các quần thể tế bào u không thể biết trước. Những dòng tế

bào biến đổi chiếm vị trí thuận lợi trên bề mặt khối u và phát triển tách ra khỏi

các tế bào khác.

8.3. Các tác nhân vật lý gây ung thư:

+ Tác nhân quan trọng nhất trong số các tác nhân vật lý gây ung thư là tia xạ

(radiation). Tia xạ có nhiều loại, như tia cực tím (ultraviolet: UV), tia X.quang,

sóng điện từ radio, bom hạt nhân.

- Tia cực tím là tác nhân gây ung thư da. Tắm nắng lâu có thể gây nhiều loại

ung thư da, như ung thư tế bào đáy (basal cell carcinoma), ung thư biểu mô gai

(squamous cell carcinoma) và ung thư sắc tố (melanoma). Những người lao động

ngoài nắng như nông dân hoặc người đánh cá có nguy cơ cao với ung thư da.

Ung thư da hay gặp ở Nam Mỹ và Úc. Da bị cháy nắng có nguy cơ ung thư da

cao vì giảm khả năng bảo vệ của sắc tố melanin.

Tia cực tím làm tổn thương DNA của tế bào biểu mô da, gây đột biến dẫn

đến ung thư. Sự tổn thương DNA trong tế bào do tia cực tím được sửa chữa bằng

enzym. Ở những người thiếu enzym này (bệnh xeroderma pigmentosum) dễ bị

ung thư da. Những người này xuất hiện những tổn thương da sớm khi tiếp xúc

nhiều với ánh sáng. Họ thường dễ bị ung thư da ở thời kỳ thiếu niên và lứa tuổi

dậy thì.

- Tia X.quang do Korad Roentgen phát hiện và được ứng dụng trong y học từ

năm 1895. Tác hại của tia X.quang là có thể gây biến đổi gen và gây ra một số

loại ung thư, đặc biệt những người làm việc trong khoa X.quang. Tuy thế, người

ta có thể phòng chống và hạn chế tác hại đó nếu sử dụng triệt để các trang bị kỹ

thuật phòng tránh tia.

Tia X.quang cũng được dùng để điều trị ung thư, sự chiếu tia để điều trị có

liều ít nguy hiểm cho bệnh nhân. Những u thứ phát có thể xuất hiện nhưng

thường sau một thời gian dài khoảng 20 - 25 năm. Điều trị ung thư bằng chiếu tia

X.quang đúng phương pháp sẽ hạn chế khả năng phát triển ung thư thứ phát.

- Những loại tia xuất hiện trong môi trường sống và do con người tạo ra để

204

nghiên cứu và ứng dụng điều trị như tia alpha, beta và đặc biệt là tia gamma có

khả năng gây ung thư. Ví dụ, một số thợ mỏ vùng mỏ phóng xạ Joachim ở Ba

Lan hay bị ung thư phổi do các công nhân hít phải nhiều bụi phóng xạ. Sau này

do hiểu biết, người ta đã sử dụng các biện pháp phòng tránh nên hạn chế được tác

hại. Những công nhân làm dạ quang đồng hồ trong thời kỳ đầu Đại chiến Thế

giới I cũng hay bị ung thư xương. Ngày nay thì người ta đã có thể phòng tránh

được những tác hại đó. Những nguồn phóng xạ dùng trong nghiên cứu được điều

khiển liều chiếu chính xác tránh tác hại cho các nhân viên kỹ thuật. Tuy nhiên,

những sự cố đáng tiếc vẫn có thể xảy ra như thảm hoạ xảy ra tại nhà máy điện

nguyên tử Chernobyl ở Ukrainian năm 1986.

- Bom nguyên tử gây ra tác hại to lớn. Quả bom nguyên tử đầu tiên thả xuống

Hyroshima và Nagashaki Nhật Bản năm 1945 gây ra thảm hoạ tại chỗ và ảnh

hưởng lâu dài làm tăng tỷ lệ ung thư, nhất là bệnh bạch cầu (leukemia) và ung

thư tuyến giáp. Các ung thư khác cũng gặp tỷ lệ cao như ung thư vú và phổi.

8.4. Các tác nhân sinh học tự nhiên gây ung thư:

Một số nấm như aspergillus flavus có khả năng gây ung thư (như chất

aflatoxin trong lạc mốc có khả năng gây ung thư gan).

Một số ký sinh trùng có liên quan với tỷ lệ ung thư cao. Ví dụ: viêm bàng

quang do một loại ký sinh trùng (Shistosoma haematobium) hay gặp ở Ai Cập

có liên quan với ung thư bàng quang. Nhiễm sán lá gan (clonorchis sinensis) làm

tăng tỷ lệ ung thư gan ở Trung Quốc. Ở phương Tây, những nhiễm khuẩn đó ít

gặp nhưng hay gặp nhất lại là các virus gây ung thư. Loại vurus gây ung thư

thường gặp nhất là herpesvirus, virus gây u nhú ở người (Human papillomaviruses)

và virus viêm gan. Một loại virus gây ung thư ở người được biết rõ là virus gây

bệnh bạch cầu tế bào T (T-cell leukemia virus: HTLV-1), chúng gây ra u lympho

và bệnh bạch cầu ở người lớn.

9. Các virus gây ung thư.

Trong những năm gần đây, người ta đã gây được một số loại ung thư cho

động vật bằng cách tiêm các tế bào ung thư lấy từ các khối ung thư nguyên phát.

Năm 1910, Whipple Rous là người nghiên cứu ung thư liên kết (sarcoma) ở gà và

gây được loại ung thư này bằng cách tiêm tế bào ung thư lấy từ khối ung thư đó

cho con gà khác. Một vài năm sau, nguyên nhân sinh u được khẳng định là do

loại virus RNA và ngày nay gọi đó là ung thư Rous (Rous sarcoma). Sau đó,

nhiều loại virus sinh u khác được phân lập từ các khối u. Tùy thuộc vào cấu trúc,

các virus sinh u được chia thành virus DNA hoặc RNA. Đối với loại virus DNA,

DNA của virus tích hợp trực tiếp vào hệ gen tế bào nhiễm. Virus RNA lại có

enzym sao chép ngược (reverse transcriptase), chúng sử dụng RNA virus để tổng

hợp các đoạn DNA. DNA mới được virus tổng hợp này nhập vào hệ gen của tế

bào nhiễm.

Những virus RNA sinh u được chia thành 2 loại: virus RNA chuyển dạng

nhanh và chậm. Virus RNA chuyển dạng nhanh sử dụng gen sinh ung thư trong

205

tế bào để sao chép chính xác thành gen ung thư của virus. Quá trình này được gọi

là sự chuyển đổi (transduction). Virus RNA sinh u chuyển dạng chậm không sản

xuất ra một gen sinh ung thư trong tế bào. Thay vào đó, các virus này tạo ra một

gen chèn vào (replica) RNA của tế bào chủ ở vị trí có thể hoạt hóa gen tiền ung

thư trở thành gen hoạt động. Sự biến đổi một tế bào bình thường nhiễm virus

thành tế bào u chỉ xảy ra nếu có sự đột biến do chèn gen ở một locus có thể hoạt

hóa khả năng chuyển dạng tế bào. Những virus sinh ung thư theo cách đó được

gọi là virus chuyển dạng chậm.

+ Những virus DNA sinh u ở người: rất nhiều loại virus DNA sinh u ở người

đã được biết. Những loại virus được biết nhiều nhất là virus gây u nhú ở người

(human papillomavirus: HPV), virus Esptein - Barr (EBV) và virus viêm gan B

(hepatitis B virus: HBV).

Virus gây u nhú gặp ở nhiều loại động vật. Virus gây u nhú ở người (HPV)

được chia thành 70 typ nhỏ, nhiều typ gây ra các tổn thương trên người như u sùi

trên da, u sùi vùng sinh dục, u nhú thanh quản, bạch sản (leucoplakia) cổ tử cung

và ung thư biểu mô cổ tử cung. Một số týp HPV gây ra những tổn thương lành

tính, một số khác lại gây ra những u ác tính. Trong cổ tử cung người, HPV týp 6

và 11 thường gây ra những tổn thương lành tính; nhưng typ 16, 18 và 33 thì lại

gây ra những tổn thương thường tiến triển thành ung thư.

Virus Esptein - Barr (EBV) là một loại vurus herpes ở người thường gây tổn thương đầu tiên trên các tế bào lympho B. Loại virus này rất hay gặp. Trên 90 % người dân Mỹ có kháng thể kháng virus này trong máu. Điều này chứng tỏ loại virus này xâm nhập cơ thể con người ở nhiều thời điểm. Sự nhiễm khuẩn có thể không gây ra biểu hiện gì đặc biệt và không được chú ý hoặc chỉ gây ra một nhiễm khuẩn tăng bạch cầu đơn nhân nhẹ. EBV hình như có liên quan với nhiều loại ung thư, được chú ý nhất là u lympho Burkitt và ung thư biểu mô hầu - họng (nasopharyngeal carcinoma). U lympho Burkitt là một loại u của tế bào lympho B thường gặp ở Nam Saharan châu Phi và hay gặp ở trẻ em. Ung thư biểu mô hầu -họng liên quan với EBV gặp nhiều ở Trung Quốc nhưng cũng có thể gặp ở những vùng khác trên thế giới. EBV gây gẫy chất nhiễm sắc, từ đó hoạt hóa các gen gây ung thư trong tế bào (oncogenes).

Virus viêm gan B (hepatitis B virus: HBV) là loại virus có 2 chuỗi DNA kép, chúng truyền từ người này sang người khác bằng đường máu. Những nhà dịch tễ công nhận tỷ lệ viêm gan B cao ở Nhật Bản, Trung Quốc và vùng Đông Nam Á có liên quan với tỷ lệ ung thư gan cao. Nhiều công trình nghiên cứu chứng minh được HBV tác động vào DNA của tế bào ung thư. Tuy nhiên, bệnh sinh của HBV trong ung thư gan như thế nào thì còn chưa biết rõ vì chưa tìm thấy một gen ung thư nào tồn tại trong virus. Trên thực nghiệm, HBV không làm biến đổi tế bào gan bình thường trong môi trường nuôi cấy thành tế bào ung thư. Tuy nhiên, những tế bào gan chuột ung thư do cấy gen (transgenic) có chứa virus HBV của người.

Virus gây u tế bào lympho T týp 1 ở người (HTLV-1) là một virus RNA

206

trong số các retrovirus lây truyền được) như virus gây suy giảm miễn dịch ở

người (HIV) gây hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS). Tuy vậy,

HTLV-1 không phải là loại vurút gây tác hại nghiêm trọng như HIV. Loại virus

này phân lập lần đầu tiên ở miền Nam Nhật Bản, nơi có một số ít bệnh bạch cầu

tế bào T ở người lớn (adult T - cell leukemia). Sau đó HTLV-1 được tìm thấy ở

châu Phi, vùng vịnh Caribeen, và cả ở Mỹ. HTLV-1 có thể nhiễm vào tế bào

lympho T ở người trong thực nghiệm và biến đổi chúng thành tế bào ác tính và vì

vậy người ta cho đó là loại virus gây ung thư.

10. Gen ung thư ở người.

Những nghiên cứu về gen gây ung thư của virus thấy trong gen của các tế bào

có một số cấu trúc và nucleotid giống như gen gây ung thư của virus. Khác với

gen gây ung thư của virus (viral oncogenes: v-onc), các gen tế bào này được gọi

là gen gây ung thư của tế bào (cellular oncogenes: c-onc). Như thế, những c-onc

này nằm trong cấu trúc gen tế bào và được gọi là gen tiền ung thư (proto-

oncogenes). Những gen tiền ung thư cũng vẫn tổng hợp các protein quan trọng

cho chức năng cơ bản của tế bào. Gen tiền ung thư có thể biến đổi thành gen ung

thư bằng 4 cơ chế chính: có điểm đột biến (point mutation), khuếch đại gen (gen

amplication), chuyển đoạn nhiễm sắc thể (chromosome rearangement) và chèn hệ

gen virus vào hệ gen tế bào (insertion of the viral genome).

+ Điểm đột biến gen (point mutation): trong trường hợp này, có một sự thay

đổi nhỏ ở một vị trí của chuỗi DNA, trong đó có sự thay thế một loại axít amine

này thành một a xít amine khác ở vị trí sát cạnh đó. Từ đó, DNA tổng hợp ra một

protein lạ gọi là protein gây ung thư (oncogenic protein). Điểm đột biến đã được

phát hiện trong một số khối u của người mang gen đột biến ras (ras gene).

+ Khuếch đại gen (gen amplication):

Trong cơ chế này, tế bào đòi hỏi sự tăng số lượng các bản sao gen tiền ung

thư. Ví dụ: trong u nguyên bào thần kinh đệm bẩm sinh ở trẻ em, tế bào u chứa

rất nhiều bản sao của gen N-myc. Khối u càng nhiều bản sao gen ung thư này thì

càng có tính ác tính cao.

+ Chuyển đoạn nhiễm sắc thể (chromosome rearangement):

Sự chuyển đoạn một đoạn nhiễm sắc thể thành một đoạn khác, hoặc sự mất đi

của một đoạn nhiễm sắc thể dẫn đến hiện tượng cận gen (juxtapositionning), giữa

các gen này không còn khoảng cách như bình thường. Những phức hợp gen như

thế có thể gây ra phản ứng quá mức của gen tiền ung thư do sự kích thích của gen

bên cạnh, chúng có vai trò như một gen phát động. Ví dụ: trong bệnh u lympho

Burkitt, do hiện tượng chuyển đoạn, bình thường gen c-myc nằm ở chromosome 8,

lại chuyển sang nằm ở vị trí cạnh gen Ig (immuglobulin gene) ở chromosome 14.

Gen Ig phát động hoạt hóa gen c-myc từ đó hình thành khối u.

+ Chèn hệ gen virus vào hệ gen tế bào (insertion of the viral genome):

Sự đột biến do chèn gen này thường gặp khi nhiễm các virus chuyển dạng

207

chậm, gây ra phá vỡ (disruption) cấu trúc gen bình thường và rối loạn điều chỉnh

gen. Virus viêm gan B được tìm thấy trong hệ gen tế bào ung thư gan.

Những gen tiền ung thư có rất nhiều chức năng trong tế bào bình thường.

Gen tiền ung thư tổng hợp các protein có chức năng như các yếu tố phát triển

(growth factors), các thụ thể của yếu tố phát triển (growth factor receptors) và

các phân tử tín hiệu trong tế bào (intracellular signal molecules). Tất cả các

protein này rất quan trọng trong sự phát triển tế bào và sự rối loạn điều khiển của

chúng có thể sinh ra những khối ung thư.

11. Gen ức chế ung thư.

Những tế bào bình thường có những cơ chế điều khiển gen để tránh bị hoạt

hóa hoặc biến đổi thành gen ung thư. Những gen như thế được gọi là gen ức chế

sinh ung thư. Ví dụ: nếu một tế bào ác tính được ghép với một tế bào bình

thường, những tế bào lai hình thành sẽ trở thành lành tính vì gen ức chế ung thư

của tế bào bình thường ức chế gen ung thư tham gia vào việc hình thành tế bào ác

tính.

Hai gen ức chế ung thư được biết rõ là gen ức chế ung thư nguyên bào võng

mạc (retinoblastoma gene) Rb-1 và p53. Tuy nhiên, cũng có thể có một số gen ức

chế ung thư khác.

Gen ức chế ung thư nguyên bào võng mạc đã được phân lập khi nghiên cứu

một u ác tính ở mắt gọi là retinoblastoma. Khối u này xuất hiện dưới hình thái di

truyền và đơn lẻ (hereditary and sporadic), thường xuất hiện sớm ở trẻ em.

Thể retinoblastoma di truyền thường là u đối xứng, thường do mất một nhánh

dài của chromosome 13, nơi có gen ức chế ung thư Rb-1. Nếu allen Rb-1 bị đột

biến hoặc mất trong một tế bào võng mạc nào đó, những tế bào đó không kiểm

soát được sự phát triển gen ung thư. Cuối cùng thì khối u sẽ phát triển ở võng

mạc. Những u ác tính khác có thể phát triển ở trẻ em, không gặp ở người lớn.

Những bệnh nhân có ung thư võng mạc di truyền như thế tuy đã có những khối u

ở mắt nhưng họ lại xuất hiện cả saccoma xương ở tuổi dậy thì. Điều này chứng tỏ

gen Rb-1 có chức năng ức chế ung thư chung, nó không chỉ giới hạn ở mắt.

Thể retinoblastoma đơn lẻ: trẻ em khi mới sinh có 2 allen gen Rb-1. Tuy

nhiên, nếu những allen này bị đột biến do một số yếu tố bên ngoài và các gen Rb-1

không hoạt động hoặc bị mất, các khối u ở mắt sẽ xuất hiện. Những khối u như

thế thường chỉ có ở một bên.

Gen p53 được gọi tên theo trọng lượng phân tử của protein mà nó đúc ra,

protein này có vai trò như cả gen ức chế ung thư và gen gây ung thư. Nó có thể

biến đổi tế bào bình thường thành tế bào u qua lây truyền (transfection). Nếu có

sự đột biến mất gen p53 sẽ dẫn tới hình thành u. Gen này đã được đề cập đến

trong bệnh sinh của nhiều loại ung thư ở người, đặc biệt là ung thư đại tràng và

208

ung thư vú.

12. Ung thư di truyền.

Ung thư di truyền đã được biết từ nhiều năm nay, đó là loại ung thư thường

gặp ở một số gia đình. Từ những quan sát dịch tễ đó các nhà khoa học đã hướng

tới việc nghiên cứu tìm ra một loại gen nào đó đã gây ung thư. Gen ức chế ung

thư Rb-1 đã được tìm ra qua một nghiên cứu như thế. Một số gen ức chế ung thư

khác đã được phát hiện trong những gia đình có các khối u di truyền.

Bệnh u xơ thần kinh typ I (neurofibromatosis typ 1) là một bệnh di truyền

nhiễm sắc thể thường gặp nhất ở người. Có trên 3 triệu người dân Mỹ mắc bệnh

này. Bệnh nhân thường có nhiều u vỏ dây thần kinh nhỏ rải rác dưới da

(neurofibromas). Bệnh nhân cũng có những biểu hiện tăng sắc tố của da được gọi

là các vết cafe sữa và cũng thường có những u khác nữa như u màng não trong

hộp sọ và u tế bào ưa màu thượng thận (pheochromocytoma). Những tổn thương

trên do gen ức chế ung thư NF1 gây ra. Gen NF1 sản xuất ra một loại protein,

chất này ức chế các protein truyền tín hiệu trong bào tương do gen ung thư ras

sản xuất ra. Nếu gen NF1 bị tổn thương hoặc có sự sai sót, gen ras hoạt hóa liên

tục dẫn đến hình thành khối u.

Rất nhiều hội chứng ung thư khác mang tính di truyền gen trội nhiễm sắc thể

thường, hay gặp nhất là bệnh đa polip đại tràng và u Wilm ở thận (Wilm’s tumor).

Trong bệnh đa polip đại tràng, đại tràng có nhiều polip, một số polip đó trở

thành u ác tính. U Wilm ở thận (nephroblastoma) là một u ác tính ở thận, thường

gặp ở trẻ em. Mỗi bệnh này đều do một loại gen ức chế ung thư đặc hiệu gây ra.

Tỷ lệ thường gặp ung thư cao ở những gia đình có một số rối loạn chuyển hóa

khi mới sinh ra. Ví dụ, bệnh u sắc tố mỡ dưới da (xeroderma pigmentosa) được

cho là có sự suy giảm enzym sửa chữa DNA. Những bệnh nhân bị bệnh này

không thể sửa chữa những DNA bị tổn thương do tia cực tím từ đó dẫn đến ung

thư. Hội chứng đứt đoạn chất nhiễm sắc (chromosomal fragilly syndrome) còn

gọi là hội chứng Blom hay hội chứng Fanconi là tổn thương tiền ung thư. Những

người mắc hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh cũng là những người dễ bị u

ác tính, đặc biệt là u lympho ác tính.

Hầu hết các loại ung thư thường không phải bệnh di truyền. Mặc dù, một số loại ung thư có tính gia đình như ung thư vú, ung thư đại tràng. Một số phụ nữ có quan hệ huyết thống thường hay mắc những loại ung thư tương tự trên. Ví dụ: trong một gia đình, tỷ lệ ung thư vú ở những người chị em gái có thể cao gấp 5 - 6 lần những phụ nữ khác. Những phụ nữ như thế phát triển ung thư là thể hiện đa gen (polygenic) và cũng giống như những bệnh đa gen khác thường có ảnh hưởng nhiều với các yếu tố bên ngoài. Những phát hiện trên về gen ung thư vú là bước đầu tiên trong việc khám phá các bệnh quan trọng ở người.

13. Phản ứng miễn dịch với khối u.

Những tế bào u lành thường giống như những tế bào của tổ chức nguồn gốc

sinh ra khối u, còn những tế bào u ác thì lại khác biệt với những tế bào nguồn

209

gốc. Chính vì thế, tất cả những tế bào u ác đã trở thành những tế bào lạ với hệ

thống miễn dịch của cơ thể. Kháng nguyên u như một chất lạ và cơ thể sẽ sinh ra

kháng thể và một đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Như thế, đáp ứng

miễn dịch có thể hạn chế sự phát triển của khối u. Một số những khối u nhỏ trong

quá trình sống, sự phát triển bị giới hạn bởi hoạt động của hệ thống miễn dịch.

Một số tế bào u, từ những khối u nguyên phát xâm nhập vào dòng máu đã bị hệ

thống miễn dịch phá hủy. Trên lâm sàng có một số khối u tự khỏi hầu hết do hệ

thống miễn dịch phá hủy. Có một số bằng chứng cho thấy, một số khối u tái phát

khi bệnh nhân được điều trị ức chế miễn dịch. Tất cả những vấn đề trên cho thấy

đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống lại khối u thể hiện bằng sự sản xuất ra những

chất trung gian miễn dịch quan trọng.

Sự xuất hiện kháng nguyên trong thời gian phát triển u ác tính có giá trị trong

chẩn đoán qua xét nghiệm lâm sàng. Kháng nguyên u được biết rõ nhất là CEA,

một glycoprotein bình thường chỉ thấy trên bề mặt tế bào biểu mô ruột trong thời

kỳ bào thai, chất này lại được sản xuất nhiều trong ung thư tuyến đại tràng. Đo

hàm lượng CEA trong huyết thanh có giá trị đánh giá mức độ phát triển của ung

thư đại tràng. Chất FP chủ yếu được sản xuất trong tế bào gan ung thư, chất này

cũng tăng nhiều trong ung thư tế bào gan và là dấu hiệu có giá trị trong chẩn

đoán.

Đáp ứng miễn dịch của cơ thể với các tế bào u có thể lợi dụng để điều trị.

Phản ứng của vật chủ thực hiện qua các tế bào giết tự nhiên NK (natural killer),

các đại thực bào, các lympho T độc và các tế bào lympho sản xuất kháng thể.

Những tế bào u là những tế bào mang kháng nguyên lạ và là các tế bào đích trong

điều trị miễn dịch. Xung quanh những khối u như thế có xâm nhập nhiều các tế

bào lympho trong đó đa số là tế bào NK. Những hạch lympho khu vực gần khối u

thường to lên thể hiện phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào với khối u.

Phương pháp điều trị miễn dịch chữa các khối u có một số kết quả khả quan,

nhất là với u hắc tố (melanoma). Các tế bào u hắc tố nhạy cảm với các tế bào

lympho, chúng có thể bị các tế bào lympho tiêu diệt và vì thế u có khi khỏi tự

nhiên. Một số u bào thai như u nguyên bào thần kinh (neuroblastoma) cũng có

khi khỏi tự nhiên, có thể do khối u sản xuất kháng nguyên bào thai là chất lạ đối

với cơ thể, hệ thống miễn dịch sẽ có những phản ứng chống lại khối u. Kết quả

tốt nhất là điều trị ung thư bàng quang bằng tiêm BCG (Bacille Calmette -

Guerin) vào bàng quang. Kích thích không đặc hiệu này thu hút nhiều đại thực

bào, chúng sẽ phá hủy tế bào u. Tuy nhiên, đáng tiếc là đa số các khối u ở người

thường không đáp ứng với một thể loại đáp ứng miễn dịch nào.

Chức năng quan trọng của hệ thống miễn dịch trong việc kiểm soát sự phát

triển của khối u, vì vậy những người suy giảm miễn dịch thường hay xuất hiện

các khối u. Những bệnh nhân suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) hay có u

lympho phát triển nhanh, saccôm Kaposi (một loại u mạch máu rải rác dưới da).

210

211

212

213

214

215

216

217

218

219

220

221

222

223

224

225

226

227

228

229

Chương VIII

CÁC KHỐI U ĐẶC HIỆU

230

1. U biểu mô.

U biểu mô là những khối u phát triển từ các tế bào biểu mô phủ (da, lưỡi, âm

đạo, bàng quang, niêm mạc dạ dày, phế quản...) hoặc biểu mô tuyến (gan, tụy,

thận...). U biểu mô cũng có thể là u lành tính hay u ác tính.

Dù lành tính hay ác tính, các u biểu mô bao giờ cũng có đặc điểm chung

giống tổ chức nguồn gốc là các tế bào u luôn sắp xếp thành đám, thành dải tế bào

đứng sát cạnh nhau, xen kẽ giữa các tế bào không có mô liên kết đệm. Các sợi và

mô liên kết chỉ phát triển xung quanh các đám và các dải tế bào u.

Các u biểu mô được phân loại theo diễn biến lâm sàng thành u lành tính và

ác tính.

1.1. U biểu mô lành tính:

Các u biểu mô lành tính (benign epithelial tumor) gồm: các u nhú (papillomas)

và các u tuyến (adenomas).

+ U nhú:

U nhú là u lành tính của biểu mô không có tuyến và không chế tiết (non-

glandular or non-secretory epthelium), các tế bào biểu mô phủ lên những đoạn tổ

chức liên kết đã phát triển lồi lên cao.

U nhú chia 2 loại: u nhú lát tầng và u nhú niêm mạc tùy theo nó phát triển từ

một biểu mô lát tầng hay biểu mô trụ niêm mạc.

- U nhú lát tầng:

U này hay gặp ở da, nhưng cũng có thể gặp ở miệng và các hố rỗng có phủ

bởi biểu mô lát tầng. U phát triển lồi lên trên bề mặt da hoặc các hố, hốc rỗng,

chân của nó có thể rộng hoặc hẹp. U nhú nào cũng có một trục liên kết, biểu mô

lát tầng phát triển dày lên thành nhiều hàng tế bào trên trục liên kết đó. Đôi khi

trục liên kết có vẻ phát triển mạnh hơn biểu mô, có khi chiều dày biểu mô chỉ

như bình thường.

- U nhú niêm mạc:

U này hay gặp nhất ở ruột già nhưng cũng có thể gặp ở bất cứ một niêm mạc

nào. Ở dạ dày, ruột, u nhú thường được gọi là polip. Thực ra, polip là một u

tuyến hơn là một u nhú vì nó được tạo bởi các tuyến tăng sinh. Các polip dạ dày

thường có nhiều trong một dạ dày. Ở ruột già, có thể có tới hàng trăm polip. Các

polip ở ruột, bàng quang hay chuyển thành ác tính.

+ U tuyến:

U tuyến là u lành tính của biểu mô chế tiết hoặc biểu mô tuyến (glandular or

secretory epithelium), có kiến trúc tuyến rất giống với kiến trúc tuyến bình

thường sinh ra nó. Một u tuyến thực sự bao giờ cũng có vỏ bọc, hình ảnh vi thể

hoàn toàn giống với tuyến từ đó nó phát sinh. Nó gồm các khe kiểu tuyến (vú, dạ

dày, ruột) hoặc các cột chắc tế bào (gan, thượng thận). Lòng tuyến có thể được

phủ bởi nhiều lớp tế bào chứ không phải chỉ một lớp, hình dáng tuyến vẫn hoàn

231

toàn đều đặn và không có xâm lấn vào mô đệm xung quanh.

U tuyến ở dạ dày và ruột thường phát triển thành một thân dài do sự co bóp

của cơ thành ruột, vì thế chúng thường lồi vào trong lòng dạ dày và ruột như một

polip. Các u tuyến ở ruột già thường có xu hướng chuyển thành ác tính. Chất chế

tiết từ những tế bào lót các ống của u tuyến có thể làm cho các ống này giãn to ra

tạo thành những nang. Trường hợp này gọi là u nang dạng tuyến (cystadenoma).

Loại u này hay gặp ở buồng trứng, ở đó các nang được lót bởi biểu mô trụ cao,

chế tiết rõ một chất nhày. Các tế bào lót trong những nang như vậy có thể dẹt đi

vì bị đè ép bởi chất chế tiết hoặc có thể tăng sinh và tỏa dài vào trong lòng nang,

tạo thành u nang tuyến nhú (papillary cystadenoma).

Tên của một u nhú hoặc u tuyến được gọi kết hợp giữa chữ “u nhú” hoặc “u

tuyến” với tên loại biểu mô sinh u. Ví dụ: u nhú tế bào gai (squarmous cell

papilloma), u nhú tế bào chuyển tiếp (transitional cell papilloma), u tuyến đại

tràng (colonic adenoma), u tuyến tuyến giáp (thyroid adenoma).

1.2. U biểu mô ác tính:

Các u biểu mô ác tính thường được gọi là ung thư biểu mô (carcinoma). Các

tế bào u sắp xếp theo kiểu biểu mô, chúng họp thành từng nhóm hay từng đám tế

bào. Có mô đệm liên kết xen kẽ giữa các đám các nhóm tế bào đó nhưng không

xen kẽ giữa các tế bào. Nếu cắt ngang một u nguyên phát thì thấy như là u được

cấu tạo bởi nhiều khối cách biệt nhau. Thực ra đó chỉ là những nhánh phát triển

từ một khối trung tâm ra mà trên mặt cắt nhìn lại tưởng là nhiều ổ.

+ Các ung thư biểu mô thường lan tỏa theo 4 cách:

- Xâm lấn vào tổ chức khe quanh khối u.

- Xâm nhiễm vào hạch bạch huyết, phát triển dọc theo mạch bạch huyết.

- Xâm nhập vào các hạch bạch huyết khu vực hoặc các hạch ở xa.

- Lan tỏa theo đường máu đến các phủ tạng xa.

Các ung thư biểu mô không có tuyến (non-glandular epithelium) thường

được kết hợp chữ “ung thư biểu mô” với tên loại tế bào biểu mô sinh ra u. Ví dụ:

ung thư biểu mô tế bào vảy (squarmous cell carcinoma), ung thư biểu mô tế bào

chuyển tiếp (transitional cell carcinoma).

Các u ác tính biểu mô tuyến thường được gọi là ung thư tuyến (adeno-

carcinoma) kèm theo tên của tổ chức nguồn gốc sinh u. Ví dụ: ung thư biểu mô

tuyến vú (adenocarcinoma of the breast), ung thư biểu mô tuyến tiền liệt (adeno-

carcinoma of the prostate), ung thư tuyến dạ dày (adenocarcinoma of the

stomach).

Ngoài ra, tên gọi các ung thư biểu mô còn kèm theo mức độ biệt hóa của

chúng. Ví dụ: ung thư biểu mô tại chỗ (carcinoma in situ), là một ung thư biểu

mô mà hầu hết các tế bào biểu mô có hình ảnh thể hiện sự ác tính nhưng chưa có

sự xâm nhập tế bào u qua lớp màng đáy của biểu mô để từ đó tạo thành sự di căn

theo đường máu hoặc đường bạch huyết. Đây chỉ là giai đoạn rất sớm của ung

232

thư, trong giai đoạn này ung thư có thể được chữa khỏi hoàn toàn. Phát hiện ung

thư tại chỗ hoặc chưa có di căn là một chương trình đang được phát động để cứu

chữa cho những người bị ung thư cổ tử cung, ung thư vú và một số loại ung thư

khác. Giai đoạn ung thư phát triển tại chỗ có thể kéo dài vài năm trước khi có sự

xâm nhập xung quanh và di căn xa.

Trong giai đoạn đầu, ung thư biểu mô tại chỗ có thể chỉ là tổn thương loạn sản (dysplasia), trong biểu mô có hình ảnh rối loạn biệt hóa nhưng chưa hình thành u rõ rệt. Tổn thương loạn sản thường biến chuyển thành ung thư tại chỗ, vì vậy từ loạn sản cũng ít dùng. Từ “ung thư trong biểu mô” (intraepithelial neoplasia) thường được áp dụng trong trường hợp ung thư tại chỗ của cổ tử cung (cervical intraepithelial neoplasia: CIN), nó bao hàm cả ung thư tại chỗ và tổn thương loạn sản của cổ tử cung.

+ Ung thư biểu mô có 3 loại chính sau:

- Ung thư biểu mô lát tầng:

Ung thư biểu mô lát tầng còn gọi là ung thư tế bào vảy (squarmous cell carcinoma). Nó có thể xuất hiện ở bất cứ nơi nào có biểu mô lát tầng, nhất là ở da, miệng, lưỡi, thanh quản, cổ tử cung và bàng quang. Ung thư biểu mô lát tầng có thể phát triển ở bờ các ổ loét mãn tính. Trong một số hiếm trường hợp, nó có thể phát triển từ biểu mô vốn là biểu mô trụ nhưng do dị sản đã biến thành lát tầng. Hiện tượng này thường gặp ở những túi mật có sỏi, bị viêm hoặc ở phế quản bị giãn và phế quản người nghiện thuốc lá. Phần lớn ung thư biểu mô da là ở mặt, cổ và môi dưới. Chúng phát triển ở những nơi thường xuyên bị kích thích mãn tính (nứt nẻ, loét). Ung thư biểu mô lát tầng lan tỏa bằng đường bạch huyết do đó các hạch lân cận thường bị to lên. Lan tỏa theo đường máu ít khi xảy ra và chỉ xuất hiện khi bệnh đã nặng.

Hình ảnh vi thể thấy có các cột tế bào biểu mô phát triển sâu xuống chân bì. Như thế biểu mô phát triển ngược chiều với trường hợp u nhú. Ở trung tâm những đám này cũng xảy ra quá trình sừng hóa như mặt da bình thường. Trong bào tương xuất hiện những hạt, rồi tế bào biến thành chất sừng thuần nhất không có kiến trúc bắt màu eosin mạnh, không khác gì chất sừng trên mặt da. Hình ảnh như vậy là điển hình cho một ung thư biểu mô lát tầng. Các đám sừng hóa đó gọi là hình cầu sừng. Các tế bào quanh đám sừng hóa đó thường xếp quây lấy nhau theo kiểu đồng tâm. Những tế bào không bị sừng hóa là những tế bào có gai nối. Trong những khối u phát triển nhanh, không có các cầu sừng vì cầu sừng này là dấu hiệu của sự biệt hóa. Các cầu sừng thấy rõ nhất ở những ung thư da, đôi khi gặp ở ung thư lưỡi, thực quản nhưng hiếm khi gặp ở ung thư bàng quang hoặc tử cung. Quanh các cột tế bào ung thư thường có nhiều tế bào lympho.

- Ung thư biểu mô đáy:

Đây cũng là ung thư dạng biểu bì nhưng chỉ xuất hiện ở da. Hình ảnh điển

hình nhất là có một lớp tế bào đáy rõ ràng nằm bao quanh các tế bào u. Mặc dù

tên của khối u như vậy nhưng thực ra không phải nó phát sinh từ lớp đáy của

biểu bì mà lại phát sinh từ các tổ chức không sừng hóa gọi là những phần phụ

233

của da. Mặc dù nó phá hủy tổ chức xung quanh nhưng nó lại có một đặc điểm là

không lan tỏa theo đường bạch huyết và đường máu. Vì thế, nó là một trong

những u ác tính ít nguy hiểm nhất.

- Ung thư tuyến:

Đây là loại ung thư biểu mô trụ tạo thành những lòng tuyến. Hay gặp nhất ở

dạ dày, ruột già, túi mật, tụy, tử cung và tiền liệt tuyến. Nó cũng có thể xuất hiện

ở vú và các tuyến tạng khác. Lan tỏa theo cả đường máu và bạch huyết. Các khối

u đường tiêu hóa thường lồi vào trong lòng ống, nhưng chúng vẫn có thể có chân

rộng và xâm nhập vào thành ống tiêu hóa. Trên tiêu bản thường thấy hình ảnh

chuyển một cách đột ngột từ một tuyến bình thường sang các tuyến ung thư. Các

tuyến ung thư không điển hình, tỏa ra thành nhiều nhánh, các tế bào thì bắt màu

đậm khác hẳn với những tế bào bình thường chế nhày và bắt màu nhạt. Các tế

bào ung thư xếp thành nhiều lớp sâu xuống phía dưới, không có màng đáy làm

giới hạn và xâm lấn vào tổ chức bên dưới, có nhiều hình nhân chia. Điển hình

nhất là những tuyến mới hình thành nằm ở những vị trí bất thường, chẳng hạn

nằm sâu dưới lớp cơ niêm. Đôi khi nhất là ở dạ dày, các tuyến không hình thành

mà các tế bào lại tụ họp thành từng đám, từng dải nằm trong mô đệm xơ dày đặc.

Trường hợp này gọi là ung thư chai (scirrhous carcinoma).

Ung thư biểu mô tuyến có thể chia thành các loại sau:

• Ung thư nhày: gặp chủ yếu ở dạ dày, ruột, phế quản.

• Ung thư nhày dạng biểu bì (mucoepidermoid carcinoma): là loại ung thư có

2 xu hướng biệt hóa. Một số nơi, các tế bào có xu hướng biệt hóa thành ung thư

dạng biểu bì, trong khi một số nơi khác các tế bào giống như ung thư tuyến với

những tế bào chế nhày. Loại ung thư này hay gặp ở tuyến nước bọt, tuyến mang

tai.

• Ung thư tuyến không biệt hóa (carcinoma simplex): loại này gồm ung thư

thể chai và thể tủy (dạng não). Những tế bào u xuất phát từ những tế bào biểu mô

trụ vuông, chúng phát triển thành các đám đặc hoặc các cột tế bào hình tròn hoặc

đa diện.

Trong ung thư chai, mô đệm liên kết dày đặc đè bẹp các đám nhỏ tế bào. Vì u

phát triển không nhanh, mô đệm dày đặc nên u rất cứng. Phần lớn các ung thư vú

là ung thư chai.

Trong ung thư tủy (medullary carcinoma), các tế bào ung thư lại nhiều hơn

mô đệm. Các tế bào ung thư tụ thành các đám lớn phát triển mạnh mẽ, nhiều hình

nhân chia. Mô đệm thưa thớt nên tổ chức mềm như não và hay có thoái hóa hoại

tử.

2. U liên kết.

U liên kết là những u có nguồn gốc phát sinh từ các tế bào mô liên kết

(xương, sụn, mỡ, cơ, mạch máu, thần kinh...).

Khác với u biểu mô, các u liên kết có đặc điểm chung là các tế bào u phát

triển nằm cách xa nhau, xen kẽ giữa các tế bào u có các sợi và các tế bào của mô

234

liên kết đệm bình thường.

Những u liên kết cũng giống như u biểu mô, được gọi tên của tế bào nguồn

gốc sinh ra u và cách tiến triển lành tính hay ác tính.

2.1. U tổ chức liên kết lành tính:

+ Những u liên kết lành tính có tên là tên tế bào nguồn gốc sinh ra u và thêm

đuôi “oma” ở cuối.

Ví dụ:

- Fibroma: u lành của nguyên bào sợi.

- Lipoma: u lành của tế bào mỡ.

- Rahdomyoma: u lành của tế bào cơ vân.

- Leiomyoma: u lành của tế bào cơ trơn.

- Chondroma: u lành của sụn.

- Osteoma: u lành của xương.

- Angioma: u lành của mạch máu.

+ U xơ:

U xơ là u lành của nguyên bào sợi. Khối u được cấu tạo bằng tổ chức liên kết

xơ. Tỷ lệ giữa các tế bào và chất tạo keo thay đổi rất nhiều. U xơ cứng thì ít tế

bào mà có nhiều sợi tạo keo. U xơ mềm thì có nhiều tế bào. Khối u càng nhiều tế

bào thì càng gần với khả năng ác tính.

- Về đại thể: nó là khối u tròn, có vỏ bọc, chắc, màu trắng. Mặt cắt có những

dải óng ánh chạy chéo qua.

- Về vi thể: có những bó sợi bắt chéo nhau, xen kẽ giữa các bó sợi đó là

những tế bào hình thoi số lượng nhiều hay ít, tạo thành hình xoáy lốc hoặc hình

đàn cá bơi.

+ U mỡ:

U mỡ là u lành tính của tế bào mỡ. Là loại u hay gặp, xuất hiện ở dưới da cổ,

vai, lưng, mông; đôi khi phát triển ở mô mỡ mạc treo và sau phúc mạc.

U mỡ là một khối u mềm, ranh giới rõ, có múi, có vỏ bọc, dễ cắt bỏ. Nó

thường không bị dính với lớp cân ở dưới sâu. U mỡ thường lành tính, nhưng

những u mỡ sau phúc mạc hoặc ở quanh thận đôi khi chứa những ổ mỡ phôi thai

phát triển nhanh, xâm lấn. Những u này dễ chuyển thành ác tính gọi là saccôm

mỡ.

+ U sụn:

U sụn là u lành tính của tế bào sụn. U cứng, màu xám xanh, thuần nhất trông

giống như sụn trong. Về vi thể, nó khác với sụn trong các tế bào nằm rải rác

riêng rẽ chứ không tập hợp thành nhóm. Vì không có mạch máu nên u hay bị

thoái hóa nhày và vôi hóa. Nó phát triển ở đầu những xương dài của người trẻ

tuổi, xuất phát từ sụn đầu xương. Khi xương ngừng lớn thì khối u cũng ngừng

phát triển và vôi hóa hoặc biến thành xương. Các khối u sụn cũng có thể phát

235

triển từ xương bàn tay, bàn chân, xương chậu, xương ức. U sụn ở xương chậu có

thể rất lớn và hay biến thành saccôm.

+ U xương:

Xương tân tạo thì hay gặp như can xương ở các ổ gãy xương. U xương thực

sự thì tương đối hiếm gặp. U xương xốp (cancellous osteoma) được cấu tạo ở tổ

chức xương xốp. Nó phát sinh ở sụn nơi đầu xương giống như u sụn mặc dù đã

biến thành xương. Bên ngoài u vẫn có một lớp sụn bao phủ. U xương đặc thì

cứng, thường ở vòm sọ. Đó là một khối u liền chân có thể đè nén vào não hoặc

chui vào trong hốc mắt.

+ U nhày:

U nhày (myxoma) là một khối u liên kết có kiến trúc như một cuống rốn.

Hiếm khi nó là một u thuần tuý riêng biệt mà thường là thoái hóa nhày hoặc dạng

nhày trong một u liên kết. Khi một khối u lành tính mà có thoái hóa nhày hoặc

dạng nhày thì bao giờ cũng nên nghĩ đến ác tính hóa. Một loại sacôm có tổ chức

nhày hẳn hoi thì được gọi là sacôm nhày.

Kiến trúc vi thể của u nhày giống như tổ chức nhày ở cuống rốn. Các tế bào

liên kết có nhánh, nằm rải rác trong một chất nhày, chất nhày này có thể nhuộm

bằng mucicarmine.

2.2. U tổ chức liên kết ác tính:

2.2.1. Đặc tính chung:

+ Hình ảnh đại thể: mô tả hình ảnh chung của ung thư liên kết hay saccôm là

điều rất khó khăn vì chúng thay đổi rất nhiều. Tuy nhiên chúng cũng có một số

đặc điểm chung. Một saccôm điển hình thì chắc như thịt (sack: thịt). Nó là khối u

lớn, có ranh giới với tổ chức xung quanh rõ hơn là một ung thư biểu mô. Những

u nào nhiều tế bào hơn thì có thể giống như chất trắng của não. Khối u thay đổi

rất nhiều về độ chắc nhưng thường thì nó mềm tựa như não. Mặt cắt đồng nhất,

đây là một trong những đặc điểm chủ yếu. Khối u cũng hay bị thoái hóa nên tính

đồng nhất cũng bị thay đổi. Khối u có thể phát triển to tới mức máu nuôi dưỡng

không đủ vì thế hay có hoại tử, thoái hóa nhày. Biến chứng hay gặp nhất là chảy

máu vì các mạch máu thì nhiều mà thành mạch lại mỏng.

+ Hình ảnh vi thể: những sacôm kém biệt hóa là những u có nhiều tế bào

nhưng mô đệm thì lại ít tới mức khó có thể nhận ra. Càng biệt hóa cao bao nhiêu

thì mô đệm càng nhiều và càng điển hình bấy nhiêu. Cấu trúc mô học chung của

một saccôm khác về căn bản với một ung thư biểu mô. Các tế bào biểu mô họp

thành những nhóm ngăn cách nhau bởi một tổ chức đệm nhưng tổ chức đệm

không xuyên vào khe giữa từng tế bào riêng lẻ trong các nhóm đó. Đó là cấu trúc

thành nang và giống biểu mô mà từ đó khối u phát sinh. Trái lại, trong saccôm thì

không có kiểu tập hợp thành nang mà các tế bào được rải đều ra và bị cách biệt

nhau bằng tổ chức đệm. Tổ chức đệm này có thể rất nhiều như trong saccôm

236

xương hoặc có thể rất kín đáo khiến cho phải dùng những phương pháp nhuộm

đặc biệt mới phát hiện được. Các tế bào của saccôm có những tính chất khác của

tổ chức trung diệp. Ranh giới của chúng có xu hướng không rõ bằng các tế bào

trong ung thư biểu mô. Có nhiều mạch máu thường chỉ là các mao mạch và

xoang mạch xuyên vào trong tổ chức u, trong khi ở ung thư biểu mô các mạch

máu chỉ giới hạn trong phạm vi mô đệm nằm xen kẽ giữa các nhóm tế bào. Vì

vậy, trong ung thư biểu mô thường hay có hoại tử do sự phát triển của tế bào

vượt quá sự phát triển của mạch máu. Saccôm phát triển mạnh mẽ trên mô đệm

có nhiều mạch máu như vậy nên hay xảy ra xuất huyết. Các hình nhân chia trong

saccôm có ý nghĩa nhiều hơn trong ung thư biểu mô vì trong biểu bì bị viêm hoặc

bị kích thích cũng thường có hình nhân chia.

Về loại tế bào liên kết thì có thể là nguyên bào sợi, nguyên bào xương, tế bào

sụn. Trong những thể không biệt hóa nhất có thể không nhận ra loại tế bào gì. Có

những khối u lại có nhiều loại tế bào khác nhau. Trong sacôm phát triển nhanh

thì có nhiều hình nhân chia, trong những saccôm phát triển chậm thì hình nhân

chia thưa thớt.

+ Lan tỏa, di căn: saccôm phát triển phình ra nên hay tạo nên khối u lớn,

nhưng nó cũng có thể xâm lấn vào tổ chức xung quanh. Các tế bào u bò theo các

cân, giữa khe các thớ cơ, qua các ống Havers của xương. Do xu hướng xâm lấn

này nên việc cắt bỏ hoàn toàn u là điều rất khó khăn và u hay tái phát. Di căn xảy

ra theo đường máu. Các mạch máu nhiều mà thành thì lại mỏng nên các tế bào

sacôm dễ dàng xuyên vào trong lòng mạch và di căn sớm theo đường máu là điều

không tránh khỏi. Các di căn đầu tiên thường ở phổi, nhưng các tế bào u có thể

qua phổi để đi tới các tạng. Lan tỏa theo đường bạch huyết ít gặp, chỉ khoảng 5 -

10% các trường hợp.

2.2.2. Phân loại:

+ Những u tổ chức liên kết ác tính được gọi là “ung thư liên kết” (sarcoma),

có 2 cách phân loại chính:

- Phân loại theo hình ảnh tế bào, khối u được đặt tên theo loại tế bào nào có

nhiều nhất trong khối u. Ví dụ: saccôm tế bào tròn, saccôm tế bào hình thoi,

saccôm tế bào khổng lồ. Cách phân loại này ít có ý nghĩa thực tế.

- Cách phân loại thứ 2 là phân loại theo nguồn gốc tổ chức sinh ra u. Ví dụ:

• Liposarcoma: ung thư tế bào mỡ.

• Rahdomyosarcoma: ung thư tế bào cơ vân.

• Leiomyosarcma: ung thư tế bào cơ trơn.

• Chondrosarcoma: ung thư sụn.

• Osteosarcoma: ung thư xương.

• Angiosarcoma: ung thư mạch máu

2.2.3. Một số saccôm phân loại theo nguồn gốc tổ chức:

237

+ Saccôm xơ: các tế bào ung thư là những nguyên bào sợi, hình thoi, tế bào

có thể to hoặc nhỏ. Tế bào càng to thì khối u càng ác tính. Hình ảnh đại thể cũng

như vi thể rất thay đổi tùy thuộc mức độ giảm biệt hóa. Trong những thể giảm

biệt hóa, khối u có thể mềm, tế bào chỉ hơi có hình thoi nên có thể nhầm là

saccôm tế bào tròn. Tổ chức đệm cũng thay đổi, nó có thể rất thưa thớt hoặc có

thể nhiều sợi khiến cho khó có thể phân biệt nó với một u xơ. Sự có mặt của các

hình nhân chia là một trong những hình ảnh có giá trị nhất. Số hình nhân chia

nhiều hay ít phần nào đánh giá mức độ ác tính của saccôm.

+ Saccôm xương: còn gọi là saccôm sinh xương (osteogenic sarcoma). Đây là

một saccôm hay gặp nhất và quan trọng nhất. Saccôm xương thường gặp ở

những người trẻ tuổi và phát triển ở những đầu xương dài như xương đùi, xương

chày, xương cánh tay... Khối u thường ở quanh vùng gối, ở đầu trên xương chày

và đầu dưới xương đùi. Một số ít trường hợp gặp ở xương dài như xương cánh

tay và đầu trên xương đùi.

- Về đại thể saccôm xương thành hai loại: saccôm xương ngoại vi và saccôm

xương trung tâm.

• Saccôm xương ngoại vi:

Loại này phát sinh ra ở trên bề mặt của xương. U đội màng xương cao lên

đồng thời nó phát triển theo chiều rộng xương tạo thành một “áo” saccôm bao

quanh xương. Cái “áo” saccôm ấy biểu hiện bằng một khối u hình thoi rất điển

hình. U này phá hủy xương và trong một số trường hợp saccôm xương có thể

xâm lấn vào hố tủy, vít kín hố tủy. Đặc biệt, trong sacôm xương ngoại vi thân

xương nằm trong lòng khối u nhưng nó vẫn tồn tại được do đó ít gây ra tình trạng

gẫy xương.

• Saccôm xương trung tâm:

Loại saccôm xương trung tâm phát triển từ vùng sâu của xương chứ không

phát triển từ tủy xương và không nên lầm với những saccôm của tủy xương.

Những u này có khuynh hướng xâm lấn vào đầy hố tủy đồng thời phá hủy xương

từ trong ra ngoài. Sau đó u xâm lấn vào phần mềm ở xung quanh cho nên sacôm

xương trung tâm thường gây gẫy xương đột ngột mặc dù khối u còn nhỏ. Nhìn bề

ngoài rất khó phát hiện về phương diện lâm sàng.

Hình ảnh đại thể của cả hai loại kể trên rất thay đổi. U khi mềm, màu trắng,

hồng giống như chất não. U khi cứng như tổ chức xơ hoặc tổ chức sụn. Hầu như

trong khối u nào cũng có những dải xương nằm lẫn lộn trong tổ chức giống như

tổ chức não hoặc là chất sụn. Một số saccôm có những hồ huyết quản rộng hoặc

có những nang giả. Nang giả này là do những hiện tượng hủy hoại của u tạo

thành. Saccôm xương là những u ác tính nhất vì tổ chức u có xu hướng xâm lấn

sớm vào mạch máu.

- Về vi thể saccôm xương cũng chia làm hai loại.

• Saccôm nguyên bào xương:

238

Loại này hiếm gặp, nó gồm toàn các tạo cốt bào. Các tế bào này tập hợp

thành những dải liên tục với nhau. Những bờ của dải này được bao phủ bởi

những tế bào nội mạc mang tính chất ác tính. Các tế bào nội mạc đó tạo thành

những hồ máu trông như những xoang mao mạch kiểu xoang.

Các tế bào của khối u giống như những tế bào biểu mô nhưng bờ tế bào

không đều và có ranh giới không rõ rệt như những tế bào biểu mô thực sự. Đặc

biệt tế bào u có những đuôi ngắn, đuôi này xen kẽ vào nhau và nối liền với nhau.

Bào tương của tế bào kiềm tính, nhân to, sù sì, có nhiều chất màu và thường hay

có hình ảnh nhân chia.

Tuy vậy đối với những dải gồm toàn những tế bào như trên thì chẩn đoán rất

khó vì bản thân tế bào và kiến trúc của khối u không có gì đặc hiệu giúp cho ta

nhận biết rõ ràng.

Muốn chẩn đoán rõ ràng hơn phải tìm những tế bào vùng sâu của khối u hoặc

những dải đã tiến triển lâu hơn. Bên cạnh những dải tế bào sẽ thấy những bè chất

tiền xương xuất hiện ở giữa các tạo cốt bào. Ngoài ra, ở giữa những bè đó và tế

bào nội mạc còn có một dải tổ chức liên kết mỏng manh.

• Saccôm xương có kiến trúc phức tạp:

Đại đa số các trường hợp saccôm xương thuộc loại u này. Đặc điểm saccôm

xương có kiến trúc phức tạp là có nhiều tổ chức khác nhau, bởi vì các tế bào cấu

tạo nên u đều có khả năng tạo nên xương ở những mức độ khác nhau.

Kiến trúc của u có nhưng vùng rất rộng kiến trúc hoàn toàn giống như một

saccôm xơ thông thường. Trong vùng này không thấy dấu hiệu gì của hiện

tượng tạo xương cả. Bên cạnh những vùng trên còn thấy những đám sụn và

những bè xương.

Như vậy là trong saccôm xương có kiến trúc phức tạp mang tính chất hỗn

hợp của nhiều chất căn bản khác nhau như chất tạo keo, chất nhày, chất sụn, chất

xương và tất cả những giai đoạn trung gian chuyển từ chất nọ sang chất kia.

Xương tân tạo trong loại u này xuất hiện dưới hình thức những dải xương đã vôi

hóa ít hoặc nhiều. Kích thước, hình thể và cách sắp xếp các dải xương lộn xộn

không có quy luật.

Ngoài ra trong các saccôm xương, người ta còn nhận thấy vừa có hiện tượng

tạo xương vừa có hiện tượng hủy xương thể hiện bằng sự sắp xếp hỗn độn của

các dải xương. Hiện tượng hủy xương là do các hủy cốt bào nằm dày đặc ở sát

với những bè xương mới hình thành.

Chính vì kiến trúc của loại saccôm này có nhiều thành phần khác nhau nên có

tác giả gọi nó là saccôm xơ-sụn-xương (osteo-fibro-chondrosarcoma).

+ Saccôm mỡ: có thể gặp u này ở bất cứ chỗ nào của tổ chức mỡ, nhưng

thường gặp ở tổ chức khe giữa các cơ, quanh các ổ khớp, vùng sau phúc mạc và

quanh thận. Lúc đầu thì nó có vỏ bọc, sau đó xâm lấn vào tổ chức xung quanh,

tiên lượng thường xấu.

239

Hình ảnh vi thể hay gặp nhất là những tế bào hình thoi và những tế bào lớn

đa giác, bào tương lăn tăn có thể chứa hoặc không chứa mỡ. Các tế bào đa giác

trương to, nhạt màu. Nếu chứa mỡ có thể phát hiện bằng các phương pháp

nhuộm mỡ. Có thể thấy những hình nhân chia, một số nhân quái.

3. Những khối u có tên riêng.

Ngoài u biểu mô và u liên kết thường gặp trên, một số khối u đặc biệt có tên

riêng. Tên đặt cho khối u là tên người tìm ra và mô tả khối u đầu tiên.

Ví dụ:

+ Burkitt’s lymphoma: là u lympho lành tính do Burkitt mô tả. Đây là u tế

bào lympho B có liên quan với virus Epstein - Barr và hay gây thành dịch ở một

số vùng châu Phi.

+ Ewing’s sarcoma: ung thư xương Ewing, là loại ung thư của những tế bào

kém biệt hóa, nguồn gốc tổ chức bào ở xương.

+ Grawitz tumor: u Grawit, là loai ung thư tế bào biểu mô ống thận, hiện nay

hay gọi là ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) hoặc ung thư biểu mô tế bào

sáng của thận.

+ Kaposi’s sarcoma: là u ác tính của tế bào nội mô mạch máu, u hay liên

quan đến hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS).

4. Những khối u hỗn hợp.

Nhiều khối u do nhiều thành phần tổ chức cơ thể tạo thành, các u này được

gọi theo cách mô tả các thành phần cấu tạo nên u.

4.1. U quái:

U quái (teratoma) là u có cấu tạo từ các tế bào của cả 3 lá thai (lá thai ngoài,

lá thai giữa, lá thai trong). Trong u quái lành tính, người ta dễ nhận biết các loại

tế bào. Trong khối u có thể thấy các thành phần cơ thể như răng, tóc và trên vi

thể có thể nhận biết tổ chức biểu mô đường hô hấp, sụn, cơ, thần kinh. Trong

khối u quái ác tính, các thành phần lá thai ngoài, lá thai giữa, lá thai trong khó

nhận biết hơn.

U quái có nguồn gốc là những tế bào mầm (phôi thai), chúng thường xuất

hiện ngay từ khi còn là bào thai. Mặc dù các tế bào cơ thể đều chứa những thông

tin di truyền, nhưng có thể trong những tế bào mầm, những thông tin này có sự

biến đổi về khả năng định sẵn chương trình phát triển tế bào. Người ta có thể xác

định nhiễm sắc thể giới tính của những tế bào mầm trong các u quái.

U quái buồng trứng hầu hết lành tính và hay hình thành các nang. U quái tinh

hoàn thường ác tính và hay chắc đặc. U quái có thể gặp ở mọi vị trí trong cơ thể,

những tế bào có thể là những tế bào ở bất kỳ giai đoạn phát triển nào trong quá

trình phát triển của bào thai.

4.2. U bào thai:

240

Một số u bào thai (blastoma) xuất hiện sớm, thường dưới 5 tuổi và có hình

ảnh vi thể giống hình ảnh tạng trong thời kỳ bào thai.

Ví dụ:

- Retinoblastoma: u bào thai võng mạc, thường u xuất hiện ở mắt, có những

tế bào tiền thân cấu tạo nên võng mạc.

- Neuroblastoma: u nguyên bào thần kinh, là khối u tủy thượng thận hoặc ở

hạch thần kinh.

- Nephroblastoma hay Wilms’ tumor: u bào thai thận, hay ở trẻ em.

- Hepathoblastoma: u nguyên bào gan.

4.3. Những u hỗn hợp:

Những u hỗn hợp thường cho thấy rõ sự phối hợp điển hình của các loại tế

bào. Ví dụ điển hình nhất là u hỗn hợp tuyến mang tai (mixed parotid tumor -

pleomorphic salivary adenoma). U là những đám tổ chức sụn, xương có nguồn

gốc từ những tế bào biểu mô mầm của tuyến mang tai. Một khối u hỗn hợp

thường gặp khác là u xơ tuyến vú, u thường tạo thành những thùy tuyến chứa

những tuyến có biểu mô lót nằm lẫn lộn trong những đám tổ chức xơ.

Sự xuất hiện của u hỗn hợp có thể gặp ở một tạng, đôi khi có thể có từ mầm

bào thai. Ví dụ: u ống Mullerian của đường sinh dục nữ. Khối u có thể có cả

thành phần ung thư biểu mô và cả thành phần ung thư liên kết, đó là những thành

phần mà tổ chức này có thể biệt hóa thành. Một khối u có thể có hình ảnh hỗn

hợp do hiện tượng dị sản (metaplasia). Ví dụ: ung thư biểu mô chuyển tiếp của

bàng quang đôi khi xuất hiện những ổ hình tuyến hoặc biểu mô vảy sừng hóa.

4.4. U dạng biểu mô:

U dạng biểu mô (carcinoid tumor) và những u tế bào hệ thống nội tiết chứa

amin cacbohydrat (APUDomas: amine content and/or precursor uptake

decarboxylation):

APUD là từ ghép chữ cái chỉ những tế bào của hệ thống nội tiết như những tế

bào sản xuất canxitonin C của tuyến giáp, những tế bào tiểu đảo Langerhans,

những tế bào ưa bạc biểu mô hô hấp ở phổi và đường tiêu hóa. Từ ghép chữ

cái APUD mô tả thành phần hóa mô có liên quan đến những loại tế bào có khả

năng tổng hợp những peptit cấu tạo hormon có chứa 5-hydroxytryptamine hoặc

5-hydrotrytophan. Những khối u có nguồn gốc từ những tế bào này được gọi

chung là APUDoma.

Tên các APUDoma là tên cụ thể của chất được chế tiết ra, thường là tên của

loại hormon và đuôi “oma”.

Ví dụ: khối u sản xuất ra insulin từ các tế bào của tiểu đảo Langerhans gọi

là “u tiết insulin” (insulinoma). Có một số trường hợp ngoại lệ như: khối u sản

241

xuất ra canxitonin của tuyến giáp được gọi là “ung thư nguyên bào tủy của tuyến

giáp” (medulary carcinoma of the thyroid gland).

Các APUDoma của đường tiêu hóa và đường hô hấp không sản xuất ra một

loại hormon nào được gọi là u dạng biểu mô (carcinoid tumor). Ruột thừa là vị trí

thường gặp của loại u này, nhưng ở vị trí này thì thường chúng không có biểu

hiện gì trên lâm sàng. Các u dạng biểu mô ở những nơi khác (ruột non là vị trí

tiếp theo hay gặp) thường có di căn tới hạch mạc treo ruột và gan. Di căn lan

rộng sẽ gây nên hội chứng u dạng biểu mô (carcinoid syndrome) như: loạn nhịp

tim, vã mồ hôi, da đỏ hồng, lo lắng, ỉa chảy do sản xuất nhiều 5-

hydroxytryptamine và các prostaglandin.

Một số APUDoma thường có sự hoạt động chức năng và các hội chứng lâm

sàng do hoạt động chế tiết các sản phẩm của chúng.

Các APUDoma thường phát triển chậm và di căn muộn. Tiến triển của chúng

không tương ứng với hình ảnh vi thể.

Một số trường hợp APUDoma có liên quan tiền sử gia đình, chúng được gọi

là “u nội tiết lan tỏa” (multiple endocrin neoplasia: MEN).

4.5. Những ung thư biểu mô - liên kết:

Những ung thư biểu mô - liên kết (carcinosarcoma) là những u hiếm gặp,

chúng có cả thành phần u biểu mô và thành phần u liên kết. Một số khối u phát

triển từ những thành phần biểu mô là chính và kích thích các tế bào liên kết lân

cận. Mặt khác có thể do hậu quả của sự phát triển trùng lặp của cả ung thư biểu

mô và ung thư liên kết.

5. Các hamartoma.

Hamartoma là một tổn thương giống u, nó gồm những thành phần nguyên ủy

tự phát triển giống như một u thật sự. Hamartoma thường lành tính và cấu tạo từ

2 hoặc trên 2 loại tế bào bình thường tìm thấy ở những vùng lân cận của tạng có

tổn thương này. Hamartoma hay gặp nhất ở phổi, thành phần của harmartoma

gồm thành phần sụn, tuyến biểu mô phế quản (vì vậy còn gọi là u sụn tuyến:

adenochondroma) và cả sắc tố.

Điều quan trọng trên lâm sàng là:

+ Hamartoma thường dễ nhầm lẫn với u ác tính trên các film X.quang.

+ Hamartoma có khi liên quan với các hội chứng lâm sàng như trong bệnh

xơ nang.

6. Các nang (cyst).

+ Nang là một khoang chứa đầy dịch có biểu mô lót. Nang không phải là

những u, nhưng nang cũng gây hậu quả tại chỗ giống như một khối u thật sự.

+ Nang gồm những loại chính sau:

242

- Nang bẩm sinh do các tổn thương từ thời kỳ bào thai (như nang giáp móng:

branchial and thyroglossal cyst).

- Nang u (cystadenoma, cystadenocarcinoma, cystic teratoma).

- Nang ký sinh trùng (nang nước do ổ viêm hạt do giun đũa tạo thành).

- Nang do các di tích phôi thai tồn tại (nang hỗn hợp dạng biểu mô của da).

- Nang do cấy ghép (nang do hậu quả của tai nạn hoặc phẫu thuật làm biểu

mô da vùi sâu vào cơ thể và phát triển tạo thành nang).

Chỉ có một loại nang duy nhất có thể có nguồn gốc bệnh sinh liên quan với u

đó là nang ở buồng trứng. Đó là một u quái có nang (cystic teratoma), bên trong

nang chứa đầy chất bã, hoặc là một nang tuyến (cystadenoma), hoặc một ung thư

biểu mô tuyến nang (cystadenocarcinoma). Các loại nang trên hoặc chứa đầy

dịch thanh huyết hoặc chất nhày mà hoàn toàn không liên quan gì với biểu mô

lót.

243

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Giải phẫu bệnh học. Bộ môn Giải phẫu bệnh Đại học Y Hà Nội, Nhà xuất

bản Y học, 1998.

2. Giải phẫu bệnh Đại cương. Trường Đại học Quân y, 1981.

3. General and systemic Pathology. Edited by J.C.E. Underwood.

International student Edition, 1998.

4. Pathologic Basis of Disease. Robin. Six edition. Saunders company, 1999.

5. Pathology for Health - Related Professions. Ivan Damjanov W.B. Saunder

company, 1996.