T.CSağlık Bakanlığı

Haseki Eğitim ve Araştırma HastanesiDermatoloji Kliniği

Şef: Uzm.Dr.A.Tülin Mansur

MİKOZİS FUNGOİDES HASTALARINDA SİTOMEGALOVİRÜS

İMMUNOGLOBULİN -G DÜZEYİ VE ETYOLOJİDEKİ ROLÜ

(UZMANLIK TEZİ)

Dr. Ayşe Gül Erdoğan

İstanbul-2005

Uzmanlık eğitimime bilgi ve deneyimleriyle değerli katkılarından dolayı sayınhocam Şef.Uzm. Dr.A. Tülin Mansur ve Doç. Dr. Adem Köşlü’ ye,

Eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen, her zaman ilgi vemanevi desteğini gördüğüm şef yardımcılarımız sayın Uzm. Dr. Aynur Karaoğlu veUzm.Dr. Deniz Balaban’ a ; başasistanımız sayın Uzm.Dr. Kadriye Koç’ a,

Rotasyonlarım sırasında eğitimime katkılarından dolayı II. Dahiliye klinik şefisayın Doç. Dr. Zekai Kuyubaşı ile İnfeksiyon hastalıkları klinik şefi sayın Uzm. Dr.Özcan Nazlıcan’ a,

Birlikte uyum ve hoşgörü içinde çalıştığım değerli uzman ve asistanarkadaşlarım, klinik hemşire ve personeline,

Bana her konuda ve her zaman manevi desteğini esirgemeyen sevgili eşim veaileme,

Sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım.

Dr. Ayşe Gül Erdoğan

2

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ 4

GENEL BİLGİLER 7

HASTALAR VE METOD 36

BULGULAR 37

TARTIŞMA 40

SONUÇ 44

ÖZET 45

KAYNAKLAR 47

3

GİRİŞ VE AMAÇ

Kutanöz lenfomalar, deride malign lenfositlerin klonal proliferasyonuyla

karakterize heterojen neoplastik hastalıklar grubudur. Deride ilk olarak başlayan ve

tanı konulduktan sonra altı ay içerisinde ekstrakutanöz tutulum saptanmayan olgular

primer kutanöz lenfoma olarak kabul edilir. Primer kutanöz lenfomalar T ve B

lenfositlerinden kaynak almalarına göre iki grup altında incelenirler. Bu iki grup

klinik, histopatolojik, immunofenotipik ve prognostik açılardan anlamlı derecede

farklılıklar göstermektedir. Kutanöz lenfomaların %65’i T, %25’i B hücreli

lenfomalardır. Kutanöz T hücreli lenfomaların (KTHL) en sık karşılaşılan iki alt tipi

mikozis fungoides (MF) ve Sezary sendromudur. Yıllardır KTHL etyolojisinde,

kronik antijen uyarısı ile oluşan yaygın inflamatuvar cevap sonrasında epidermisde T-

hücrelerinin çoğalmasıyla malign klonal proliferasyon suçlanmaktadır. Hala etyoloji

tam olarak aydınlatılamamıştır. Ancak etyolojide rol alabilecek birçok ajan ve risk

faktörleri öne sürülmüştür. Bu risk faktörlerinden birisi de virüslerdir (1-10).

Araştırıcılar Herpes simpleks virüs (HSV) ile MF arasında ilişki kurmuşlardır.

HSV primer olarak deri ve sinir hücrelerini hedefler.T lenfosit ile epidermis arasında

immunolojik bir ilişki olması, KTHL’nin primer olarak kutanöz bir süreç içinde

başlaması HSV’nin potansiyel rolünü akla getirmektedir. Lezyonlarda hem HSV

DNA’sı, hem de HSV’ye özgül antijenler gösterilmiştir. Sınırlı sayıda araştırmada

Epstein Barr virüs (EBV) DNA’sı T-hücreli lenfomalarda izole edilmiş, anti EBV

antikorları kontrollere göre yüksek bulunmuş, kültüre MF lenfositlerde EBV

gösterilmiş, ancak diğer virüslerde olduğu gibi EBV ile lenfoma arasında doğrudan bir

4

ilişki gösterilememiştir. Diğer suçlanan virüs ise HTLV-1’ dir. Bunun rolünü

destekleyen bulgulardan biri, HTLV-1 ile kültürlenmiş MF hücrelerinin ölümsüz hale

gelmesi ve elektronmikroskopik olarak HTLV-1’den ayrılamayan viral partiküller

görülmesidir. PCR tekniği ile sıklıkla perifer mononükleer hücrelerde HTLV

komponentleri gösterilmiştir. Dolaylı olarak ELİSA testi ile bazı olgularda HTLV’ ye

karşı antikor saptanmıştır. KTHL’ li olguların B lenfosit ve Langerhans hücrelerinde

HTLV-1 proviral DNA’sı gösterilmiştir. Son yıllarda HIV ile KTHL arası ilişkiye

yönelik çalışmalar da bulunmaktadır. HIV pozitif olgularda MF gelişebilmesi,

AIDS’li olgularda MF de görülebilmesi böyle bir ilişkiyi akla getirmekle birlikte,

direkt olarak HIV’in rolünden çok, immünsüpresyonun rolü üzerinde durulmaktadır

(1-10). Sınırsız klonal T hücre çoğalmasının mekanizması henüz tam olarak

açıklanamamıştır, ancak sürekli antijen uyarımı ve gen mutasyonu sonucu MF’in çok

aşamalı bir patogeneze bağlı geliştiği kabul edilmektedir. MF, deride bulunan ve

diğer T hücrelerinden farklı olarak yüzeylerinde kutanöz lenfosit antijeni reseptörü

taşıyan T hücrelerinin habisleşmesinden kaynaklanır. Kronik antijen uyarısı,

süperantijen ve/ya da gen mutasyonu sonucu moleküler değişikliklerin ortaya çıkışıyla

bağışıklık sistemi cevabı bozulur (1-10).

Son yıllarda, MF’ in latent virüs infeksiyonlarında olduğu gibi sürekli bir

antijenik stimülasyona maruz kalma ile deride apoptotik özellikten yoksun T

hücrelerinin klonal çoğalması ve toplanması sonucunda gelişebileceği üzerinde

yorumlar yapılmaktadır. MF etyopatogenezinde rol oynayabilme potansiyeline sahip

bir başka virüs ise Sitomegalovirüs (SMV)’dür. Özellikle son yıllarda bağışıklık

sistemi yetmezliği olan hastalarda neden olduğu ağır infeksiyöz klinik tablolar

nedeniyle gündeme gelen bir virüstür. İnfeksiyon sağlıklı bireylerde genellikle

asemptomatik seyreder. İlk infeksiyonun ardından insan sitomegalovirüsü vücutta

5

bağışıklık sistemiyle kurduğu bir dengede yaşam boyu latent kalır. Bu latent kalma

virüsün içinde bulunduğu Herpes ailesinin en önemli özelliğidir. MF populasyonunda

SMV’ nin olası rolünü göstermenin yollarından biri de, vücutta uzun yıllar latent

kalabilen bu virüse karşı gelişen total immunoglobulin G düzeyinin belirlenmesidir.

İmmun sistemi sürekli uyarma yeteneğine sahip ve antijenik stimulasyona neden olan

SMV’ nin de MF etyopatogenezinde rolü olup olmadığı kanıtlanmamıştır. Ülkemizde

de bu ilişkiyi araştıran bir çalışmaya ihtiyaç vardır. Ülkemiz sosyoekonomik, genetik

ve çevresel faktörlerden dolayı diğer gelişmiş batı toplumlarından farklılık arz eder.

Bu yüzden o toplumlarda rastlanan risk faktörleri bizim toplumumuz için önemli bir

risk unsuru oluşturmayabilir. Bu yüzden hem literatürde yeterli veri olmaması, hem de

ülkemizde prevalansı yüksek sayılabilecek bir virüs olan SMV’ nin Türk MF

populasyonundaki seropozitiflik ve antikor düzeyinin bilinmesi önem taşımaktadır.

Bu temel bilgiler ve düşünceler doğrultusunda MF etyopatogenezinde SMV’

nin olası ilişkisini ortaya koymak için düzenlediğimiz çalışmamızda, MF ve

yaş/cinsiyet uyumlu kontrol hastalarında SMV immunoglobulin G antikor düzeyleri

kantitatif olarak belirlendi ve aralarındaki istatistiksel farklılık araştırıldı.

6

GENEL BİLGİLER

Kutanöz lenfomalar

Lenfomalar lenfoid dokunun neoplastik hastalıklarıdır. İmmunolojik ve

histopatolojik farklılıkları nedeniyle Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomalar şeklinde

ikiye ayrılırlar. Non-Hodgkin lenfomalar klinik ve morfolojik görünümlerinin yanında

immunolojik belirteçlere ve prognoza göre sınıflandırılmışlardır. Ekstranodal non-

Hodgkin lenfomaların primer gastrointestinal lenfomalardan sonra en sık karşılaşılanı

primer kutanöz lenfomalardır. Primer kutanöz lenfomalar B ve T lenfositlerinden

kaynak almalarına göre iki grup altında incelenirler. Bu iki grup klinik, histopatolojik,

immunofenotipik ve prognostik açılardan anlamlı derecede farklılıklar

göstermektedirler. Kutanöz T hücreli lenfomaların en sık karşılaşılan iki alt tipi

mikozis fungoides (MF) ve Sezary sendromudur. 1806 yılında Fransız dermatolog

Alibert ilk kez mantar şeklinde deri tümörü olan bir hastada MF’i tanımlamıştır (1).

MF klinik görünümleri:

MF gelişim evresine kadar fark edilemeyen uzun bir dönem geçmektedir.

Erken lezyonlar ekzemayı taklit eden bir dönemden geçerler ve tanıyı bu dönemde

koyabilmek için sık sık biopsi yapmak gerekir (2). Nonspesifik skuamlı deri

lezyonlarının görüldüğü ve birkaç aydan birkaç yıla kadar (ortalama altı yıl) süren pre-

mikotik evreden sonra MF tanısı konur (3). Pre-mikotik evredeki lezyonlar topikal

kortikosteroidlere cevap verebildiği gibi, tedavi edilmese bile ortadan

kaybolabilmektedirler. 1876’da Bazin MF ‘in üç evrede incelenebileceğini öne

sürmüştür. Ancak, bu lezyonlara eritrodermik formun da eklenmesi gerektiği de

bildirilmiştir (1). Bunlar sırasıyla:

a) non-spesifik eritematöz patch (yama) ya da pre-mikotik evre,

7

b) infiltre plak (likenoid)

c) tümör (fungoid) olarak tanımlanırlar.

Yama (patch) evresi: MF yıllarca yavaş seyir gösterir ve klinik olarak fark

edilmeyebilir. Lezyonlar yavaş büyüyen yuvarlak, oval, polisiklik veya serpijinöz

görünümde, kırmızı violese renkte, net sınırlı yamalar şeklinde karşımıza çıkarlar. Bu

evrede lezyonlar tek veya multipl olabildikleri gibi eritematöz, hafif skuamlı ve

merkezi atrofik görünümlü de olabilirler. MF tipik olarak vücudun kapalı

bölgelerinde; “mayo bölgesi”olarak da ifade edilen; kalçalar, baldırlar, alt abdomen,

aksilla ve göğüsleri içine alan bölgede görülür (1-3). Lezyonların merkezinde ince

kırışıklıklar görülebilir ve bu atrofi ile karışabilir. Hastalık nadiren akneiform, büllöz,

papillomatöz, hipopigmente ve hiperkeratozik atipik lezyonlarla başlayabilir. Yama

lezyonlar asemptomatik olabildiği gibi yoğun kaşıntılı da olabilirler. Tekrarlayan

ekskoriasyonlar sıklıkla sekonder likenifikasyona sebep olurlar (3).

İnfiltre plak evresi: Bu dönemde MF tanısı daha kolay konabilir. Plaklar iyi

sınırlı, deri yüzeyinden kabarık, kırmızı kahverengi renkte ve eritematözdürler (2).

Plakların yüzeyi skuamlı, kurutlu veya sağlam olabilir. Plaklar yama lezyonları

üzerinden veya normal görünümlü deriden gelişebilirler. Anüler, köşeli veya

serpijinöz olabilirler. Kaşıntı belirginleşir. Plaklar deri kıvrımlarını atlayarak

yayılırlar. Plaklar oldukça persistandır ve zaman içinde birbirleri ile birleşebilirler.

Bazen spontan regresyon da görülebilir. Plakların periferinde aktivasyon varken,

merkezi iyileşme gösterebilir. Büyük plakların merkezinde keskin sınırlı sağlam deri

adacıklarının bulunması MF’i akla getiren bulgulardandır. Bu evrede lenfadenopati

görülebilir, ancak sıklıkla dermatopatiktir. Saçlı deri tutulumu sonucunda alopesi

görülebilir. Hastalık göz kapaklarına ve dış kulak yoluna yayılma gösterebilir (3).

Avuç içi ve ayak tabanlarında hiperkeratoz ve fisürasyonlar gözlenebilir (3, 4).

8

Tırnaklarda distrofi, poikiloderma ve hipopigmentasyon oluşabilir (3). Hastalarda

tipik olarak yoğun kaşıntı mevcuttur.

Tümör evresi: Tümörler yama ve plak lezyonlarından gelişebileceği gibi, de

novo da oluşabilirler. Diğer evrelere göre daha nadir görülür. Tümörler en sık yüz,

saçlı deri ve vücudun kıvrım yerlerinde görülürler. Yüz tutulumu sonucunda aslan

yüzü görünümü ortaya çıkabilir. Kaşıntı tümör lezyonlarında daha hafiftir. Tümörler

sıklıkla birkaç cm çapında, deriden kabarık, yumuşak, morumsu kırmızı ya da kırmızı

kahverengi, yarım küre şeklindedirler. Nekroz ve ülserasyon gösterebilirler, infekte

olabilirler. Ağrı görülebilir. Sistemik hastalık bulguları da bu dönemde belirginleşir

(7).

Diğer klinik görünümler:

MF d’emblee: Vidal ve Brocq (5) 1885 yılında hızlı gelişen ve öncü lezyon

saptanmayan büyük tümöral lezyonların görüldüğü “tumeur d’emblee” klinik formunu

tanımlamışlardır. Bu form seyrektir ve MF hastalarının % 5-10‘dan daha azında

görülür (2). Bazı araştırıcılar bunun lenfomaya bağlı sekonder deri tutulumu olduğunu

iddia ederken, bazıları da ayrı bir hastalık olarak kabul edilmesi gerektiği

görüşündedirler ( 2,6,7).

Eritrodermik MF: Bazı hastalarda yaygın eritroderma görülebilir. Eritroderma

de novo gelişebileceği gibi MF sonrası da gelişebilir. Deri belirgin olarak eritemli,

skuamlıdır ve tipik olarak simetrik sağlam deri adacıkları gözlenir. Bu sağlam

görünen deri adacıkları abdomen, antekübital ve aksiller bölgeler gibi sıklıkla deri

katlantıları ve kıvrım yerleridir. Buna “şezlong” belirtisi denir. Yüz tutulumu ile

kıvrımların belirginleşmesi sonucu “aslan yüzü” oluşabilir. Saçlı deri ve diğer vücut

kıllarında alopesi, palmoplantar hiperkeratoz, fissürasyon, onikodistrofi, ektropiyon

tabloya eklenebilir. Hastalarda şiddetli kaşıntı vardır ve kaşıntıya bağlı olarak

9

ekskoriyasyon, eksüdasyon görülebilir (7,10). Bu tabloya lenfadenopati ve

hematolojik parametreler eklenince Sezary sendromundan bahsedilir. Sezary

sendromu eritrodermi, lenfadenopati (dermatopatik veya neoplastik) ve periferik

kanda mm3 ‘de 1000’nin üzerinde atipik lenfosit (= serebriform nükleuslu Sezary

hücreleri) görülmesi ile tanımlanır (7).

Poikilodermik MF: Hastalarda özellikle göğüs ve kalçaların en fazla

etkilendiği yaygın poikiloderma mevcuttur. Hiper-hipopigmente alanlar, telenjiektazi

ve atrofi belirgindir. Kaşıntıdan çok yanma hissi vardır (8).

Bunların dışında MF klinik olarak farklı dermatozlara benzer görünümlerde

karşımıza çıkabilir. Bunlar akantozis nigrikans, alopesi, büllöz erupsiyon, komedon,

epidermal kistler, saçlı deride dissekan selülit, dizidroz, eritema multiforme, akkiz

iktiyoz, görünmeyen dermatoz, pigmente purpurik dermatoz, iskemik ayak, keratozis

likenoides kronika, nekrobiyozis lipoidika, perioral dermatit, porokerotozis,

palmoplanter püstülöz, piyoderma gangrenozum, sarkoidoz, sarkoma, vezikülobüllöz

erupsiyon, vitiligo, psoriazis, pitriyazis alba, eritem anüler santrifüj’dür (9). Sistemik

bulgular ise dermatopatik ya da neoplastik lenfadenopati, diğer organ metastazlarına

ait bulguların yanında zayıflama, halsizlik gibi semptomlardır.

Ayırıcı tanı: Yama ve plak evresinde MF birçok selim dermatozla karışabilir. Atopik

dermatit, kontakt dermatit, seboreik dermatit, mantar enfeksiyonları, psoriazis,

parapsoriazis, intertrigo, anüler eritemler, liken planus ve alopesi başlıcalarıdır.

Tümoral evrede pseudolenfoma, lenfomatoid papüloz, leukemia cutis ve B hücreli

lenfoma ile karışabilir. Eritrodermik görünümde ise ilaç reaksiyonları, pitriyazis rubra

plaris, psoriazis, seboreik dermatit ve atopik dermatit ile ayırıcı tanı yapılmalıdır (7,

10).

Epidemiyoloji:

10

MF insidansı ABD’ de yaklaşık 0.5-1/100 000 düzeyindedir. Yıllar geçtikçe

insidansda belirgin artış gözlenmektedir. Bu artış hem tanısal yöntem ve kriterlerle

bağlantılı, hem de erken tanı ve tedavi seçeneklerinin getirdiği sürvi artışıyla

ilişkilidir. MF tipik olarak yaşlıların hastalığıdır ve tanı konduğunda ortalama yaş 55

dolayındadır. Artan yaşla orantılı olarak prevalans da artar. Afrika kökenli Amerikalı’

larda ve erkeklerde, beyazlara ve kadınlara kıyasla iki kat daha sık gözlenir (1).

Etyopatogenez:

Yıllardır kutanöz T-hücreli lenfomaların (KTHL) etyolojisinde, kronik antijen uyarısı

ile oluşan yaygın inflamatuvar cevap sonrasında epidermisde T-hücrelerinin

çoğalmasıyla malign klonal proliferasyon suçlanmaktadır. Hala etyoloji tam olarak

aydınlatılamamıştır (10). Ancak etyolojide rol alabilecek birçok ajan ve risk faktörleri

öne sürülmüştür.

Mesleki ve çevresel faktörler:

Petrokimya, tekstil, metalurji ve mekanik sanayide çalışanların kronik antijenik

stimulasyona maruz kaldığı düşünülmüştür. Bazı araştırmacılar çevresel kontakt

allerjenlere KTHL’ daki atipik T-hücrelerinin proliferasyonla yanıt verdiğini iddia

etmişlerdir (4). Bu görüş, kontakt allerjenlerin etyolojik faktör olmayıp, belki de

hastalığın gelişimine katkıda bulunabilecek bir faktör olduğunu düşündürmektedir.

Ancak vaka-kontrol çalışmasında MF ve kimyasal ajana maruz kalma arasında bir

ilişki ortaya konamamıştır (11).

Heredite:

Ailesel olgular bildirilmesine rağmen, KTHL’ nin genel olarak sporadik olduğu,

gerçek herediter geçiş özellikleri göstermediği kabul edilmektedir (4).KTHL

11

olgularında az sayıda sitogenetik çalışma olmasına rağmen, çok sayıda yapısal ve

sayısal kromozomal bozukluk bildirilmiştir.

Onkogenler:

17. kromozomda lokalize tümör baskılayıcı gen olan p53’ün nokta mutasyonu ve

hücrede birikmesi yüksek grade KTHL’de belirginken, düşük grade KTHL’ da

değişiklik göstermemektedir. P53 mutasyonu, apoptozisi baskılamaktadır. Bu durum,

KTHL patogenezinde genetik/moleküler düzeydeki tümör baskılayıcı fonksiyonun

defekte uğramasının KTHL gelişimine etkisi olabileceğini düşündürmektedir (12).

İnflamatuvar deri hastalıklarında da ekspresse edilebilen , apoptozis yavaşlatıcı etkiye

sahip bcl-2’ nin artmış ekspresyonu sonucu apoptozisin baskılanmasıyla hücrelerin

ölümsüzleşmesi, lenfomalardaki patogenetik mekanizmalardan biri olabilir. Bu

noktada apoptozisin KTHL’daki moleküler/genetik regülasyonuna yönelik daha ileri

çalışmalar önem kazanmaktadır (4,13).

Risk Faktörleri:

Radyasyon ve immünosüpresyonun KTHL’da risk faktörü olabileceğine ilişkin

çalışmalar olmakla birlikte (14,15), epidemiyolojik çalışmalar bu görüşü

desteklememektedir (16).

Bakteriyel Süperantijenler:

Stafilokokus aureus kolonizasyonunun KTHL’ da hastalığın aktivasyonuna neden

olduğu, antibakteriyel tedavinin Sezary sendromu eritrodermisini hafifletebileceği ve

süperantijenik ekzotoksinlere Sezary hücrelerinin yanıt verdiği gösterilmiştir (4,17).

KTHL’ li olgularda superantijenlerin malign hücre aktivasyonuna nasıl neden olduğu

tam açıklanamamakla birlikte S. Aureus’ un ürettiği bir superantijen olan toksik şok

sendrom toksini-1 ‘in selektif olarak Vß-2 ekspresse eden CD-4 pozitif hücrelerinin

proliferasyonunu tetiklediği düşünülmektedir (18). Bu bulgular superantijenin

12

lenfositik infiltrasyonu arttırdığı ve T-hücre klonal çoğalmasına sebep olacak kronik

antijenik uyarıyı oluşturduğunu göstermektedir.

Virüsler:

Erişkin T-hücreli lenfomanın HTLV-1 ile ilişkili olduğu kabul edilmektedir (19).

HTLV-1’ in rolünü destekleyen bulgulardan biri, kültürlenmiş MF hücrelerinin

ölümsüz hale gelmesi ve elektronmikroskopik olarak HTLV-1’den ayrılamayan viral

partiküllerin görülmesidir. PCR tekniği ile sıklıkla perifer mononükleer hücrelerde

HTLV komponentleri gösterilebilir. Dolaylı olarak ELİSA testi ile bazı olgularda

HTLV’ ye karşı antikor saptanabilir. KTHL’ li olguların B lenfosit ve Langerhans

hücrelerinde HTLV-1 proviral DNA’sı gösterilebilir. Tüm bu verilere karşın HTLV-

1’in kendisi hala gösterilememiş ve bazı araştırıcılar KTHL tanısı almış ve HTLV-1’e

ilişkin pozitif veri bulunmuş olguların bir kısmının inceleme yöntemlerinin

gelişmesiyle daha sonradan lenfoma tanısı aldıklarını göstererek HTLV-1 teorisini red

etmişlerdir (20). Bazıları ise MF ve SS’ li olguların kan ve doku örneklerinde HTLV-

1 DNA’sını gösterememişlerdir. Bu uyumsuz bulguların KTHL’ nin çok geniş bir

spektrum göstermesi ve inceleme yöntemlerinin farklılığına bağlı olabileceği

düşünülebilir. Ayrıca KTHL ile ilişkili immunsupresyon sonucu sekonder viral

bulgular da ortaya çıkabilir (19). KTHL’de defektif veya varyant HTLV-1 benzeri

provirüs de suçlanmıştır, ancak bu olgularda antikor yanıtı oluşamamakta veya çok

sınırlı oluşmaktadır. Bu defektif HTLV-1’in proviral genomunun olmadığı

gösterilmiştir (19). KTHL’ de B hücre ve Langerhans hücresinde viral enfeksiyon

şüphesinin bulunması, viral enfeksiyonunun T-hücre çoğalması için kronik stimulatör

faktör olarak rol oynayabileceğini, fakat T hücrelerinin tek klonunu büyüten T hücre

enfeksiyonu olmadığını düşündürmektedir. Yani, defektif HTLV-1 varlığı tümör

gelişiminde provokatör faktör olabilir (19). HTLV-1 ile ilgili çok çelişkili bulgulara

13

rağmen sonuç olarak, KTHL’ de düşük oranda HTLV-1’e ait serolojik veriler vardır.

Langerhans hücresi ve B hücrelerinde retrovirüs olabilir. HTLV-1 benzeri

retrovirüslerin rolünü işaret eden moleküler veriler bulunmaktadır. HTLV-1’in

proviral genomunun olmayışı, defektif HTLV-1 olasılığını düşündürmektedir. Ancak,

HTLV’ yi destekleyen veriler birincil etyolojik faktör olmaktan çok KTHL’de görülen

immunsupresyona ikincil viral enfeksiyonların devreye girdiğini ve tümör gelişiminde

stimulatör bir faktör olarak rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Bir grup araştırıcı ise Herpes simpleks virüs (HSV) ile ilişki kurmuşlardır. HSV

primer olarak deri ve sinir hücrelerini hedefler.T lenfosit ile epidermis arasında

immunolojik bir ilişki olması, KTHL’nin primer olarak kutanöz bir süreç içinde

başlaması HSV’nin potansiyel rolünü akla getirmektedir. Lezyonlarda hem HSV

DNA’sı, hem de HSV’ye özgül antijenler gösterilmiştir (21). Fakat, HSV infeksiyonu

ile malign lenfoma gelişimi arasında doğrudan ilişki gösterilememiştir (4). HHV-6

ile ilişkiyi araştıran bir çalışmada, lenfomatoid papülozis ve MF’li olgularda HHV-6

düşük oranda gösterilmiş ve önemli bir rolü olmadığı düşünülmüştür (22).

Sınırlı sayıda araştırmada Epstein Barr virüs DNA’sı T-hücreli lenfomalarda izole

edilmiş, anti EBV antikorları kontollere göre yüksek bulunmuş, kültüre MF

lenfositlerde EBV gösterilmiş, ancak diğer virüslerde olduğu gibi EBV ile lenfoma

arasında doğrudan ilişki gösterilememiştir (4, 23).

Son yıllarda HIV ile KTHL arası ilişkiye yönelik çalışmalar bulunmaktadır (4,

24). HIV pozitif olgularda MF gelişebilmesi, AIDS’li olgularda MF de görülebilmesi

böyle bir ilişkiyi akla getirmekle birlikte, direkt olarak HIV’in rolünden çok,

immünsüpresyonun rolü üzerinde durulmaktadır (4, 19). Sonuç olarak; başta HTLV-1

olmak üzere KTHL gelişimiyle pek çok virüsün ilişkisi araştırılmıştır. Ancak,

14

bulguların hiçbirisi virüsün primer bir etyolojik faktör olduğunu gösterememekte,

olası provokatör bir faktör olabileceğini düşündürmektedir.

Patofizyoloji:

Sınırsız klonal T hücre çoğalmasının mekanizması henüz tam olarak

açıklanamamıştır, ancak sürekli antijen uyarımı ve gen mutasyonu sonucu KTHL’ nin

çok aşamalı bir patogeneze bağlı geliştiği kabul edilmektedir.

KTHL, deride bulunan ve diğer T hücrelerinden farklı olarak yüzeylerinde kutanöz

lenfosit antijeni (KLA) reseptörü taşıyan T hücrelerinin habisleşmesinden kaynaklanır.

Deri endotelinde oluşan E-selektine bağlanan hafıza T hücrelerinde KLA sentezi artar.

KLA ise hücre yüzeyinde yer alan bir glikoproteindir ve perifer kandaki lenfositlerin

% 20’ den daha azında saptanırken, deriyi ilgilendiren inflamatuvar cevapta yer alan

lenfositlerin % 85’ inde bulunmuştur. Ancak, tüm T hücreleri KLA üretme

kapasitesine sahiptirler ve belirli uyaranlar ile KLA üretimi indüklenebilir (10). KLA,

KTHL dışında kronik kutanöz inflamatuar olaylardaki T lenfositlerde de vardır. KLA,

inflame deride endotelyal hücrelerde E- selektine bağlanır ve sonuçta inflame deriye

ekstravaze olurlar. Erken dönem KTHL’ da keratinositlerde artmış olan intersellüler

adezyon molekülü-1 (ICAM-1) ekspresyonu ve lenfositlerde mevcut lenfosit

fonksiyonu ile ilişkili antijen-1 (LFA-1) sonucu lenfositler keratinositlere bağlanma

eğilimindedir. T hücre reseptörlerine bağımlı aktivasyonla lenf nodlarında antijen

prezantasyonu olur ve bu noktada T hücreleri CD45RO ekspresse ederler. En tipik

malign T hücreler CD3+, CD4+, CD45RO+, ve KLA+ lenfositlerdir (25, 26). CD4+ T

lenfositleri Th-1 ve Th-2 olmak üzere ikiye ayrılırlar. Erken dönem veya iyi seyirli

KTHL’ larda Th-1, agresif seyirli lenfomalarda Th-2 hakimdir. Th-1 lenfositler

poliklonal proliferasyon gösteren non-malign T lenfositler olup, tümör infiltre eden

lenfositler (TİL) olarak da adlandırılırlar. Th-2 lenfositler ise, monoklonal

15

proliferasyon gösteren malign T lenfositlerdir (4, 25, 26). Th-1’ den Th-2’ ye

dönüşümün moleküler ya da genetik mekanizmaları açık değildir. Kronik antijen

uyarısı, süperantijen ve/ya da gen mutasyonu sonucu moleküler değişikliklerin ortaya

çıkışıyla bağışıklık sistemi cevabı bozulur (26, 27). KTHL’ de epidermis ve dermisde

antijen sunan hücreler (Langerhans hücreleri) artmıştır. Bu hücreler tarafından aktive

olan T-hücrelerinin, non-malign poliklonal T hücreleri olduğu düşünülmektedir.

Malign T hücreleri ise antijenden bağımsız yolla aktive olurlar. Langerhans hücreleri

sitokinler aracılığıyla fonksiyonel programlarını değiştirip, non-malign T hücreleri

üzerine aşırı oranda uyarıcı etki gösterirler (28). Sitokinler immun yanıtta önemli rol

oynarlar. Th-1 kaynaklı sitokinler immun sistemde antitümör etki göstererek, pozitif

immun yanıta; Th-2 kaynaklı sitokinler ise negatif immun yanıta yol açarlar. Th-1

kaynaklılar IL-2, INF- γ , ve TNF ‘ dir. Th-2 kaynaklılar ise IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ve

IL-13 ‘ dür. KTHL patogenezinde temel kusur Th-2 kaynaklı sitokin üretimindedir.

Bunun sonucunda sitotoksik hücrelerin aktiviteleri azalır; antijen ve mitojenlere T

hücre yanıtı bozulur; IgE artar ve eozinofili görülür (26, 27). IL-2’ nin antitümoral

potansiyeli vardır ve IL-4 ile IL-10 tarafından baskılanır (25). INF- γ, antitümoral

etkilidir. IL-4 proliferasyon üzerine etkilidir. İleri KTHL’ de hem doku, hem de

dolaşımdaki düzeyleri artmıştır. IgA, IgE artışına ve eozinofiliye neden olur. Klonal

proliferasyonu inhibe eden antitümör mekanizmalarda supresyona neden olarak,

KTHL’ nin ilerlemesine yol açar (26, 27). IL-6, lenfosit göçünü ve T hücre üretimini

artırır. IL-7 ise keratinosit kaynaklı bir sitokindir. T hücre üretimini uyarır. KTHL için

güçlü bir büyüme faktörüdür. Malign T hücrelerinin IL-7 ile ilişkili olduğu

bilinmektedir (26). IL-10 tümör gelişimine INF- γ ve IL-2’ yi baskılayarak yol açar.

IL-12 ise sitotoksik T hücrelerinin güçlü aktivatörüdür. Antitümoral etki gösterir. IL-

10 tarafından inhibe edilir. KTHL’ de IL-12 üretiminde hata vardır. IL-12, INF- γ

16

üretimi için gereklidir (25). Ayrıca, KTHL’ de malign T-hücrelerde TGF-beta reseptör

sayısında azalma sonucu, bunun antitümöral etkinliği gösteremediği ve bu etkiye

malign T hücrelerin direnç kazandığı da gösterilmiştir (29).

Histopatoloji:

MF tanısında en önemli yaklaşım deri biyopsisinin histopatolojik

değerlendirmesidir. Erken yama evresindeki lezyonların nonspesifik kronik

inflamasyonlardan ayırımları histopatolojik olarak güçlük yaratmaktadır. Kesin tanı

için birden fazla biyopsi alınması gerekebilir. MF lezyonları içinde epidermal

ülserasyon, sekonder bakteriyel infeksiyon ve foliküler müsinozis gibi sekonder

değişiklikler histopatolojik görünümü değiştirebilir. Topikal kortikosteroid kullanımı

tanıda zorluk yaratabilir, bu yüzden biyopsiden bir ay önce hasta steroid kullanımını

kesmelidir. Hastalarda mekloretamin, elektron beam veya PUVA tedavileri esnasında

histolojik değişiklikler oluşabilir. Biyopsi örnekleri daha fazla atipi, belirgin fibrozis,

artmış melanofaj ve spongiozis gösterebilir. Yama evresinde papiller dermiste hafif

bir fibrozis bulunur. Fibrozisin derecesi ve kollajen demetlerin kalınlığının artışı

kabaca lezyonun yaşı ile orantılıdır. Dermal infiltrat yoğundur ve lenfositlerden

oluşur. Bu lenfositlerden bazıları atipi gösterebilir. Epidermisde hafif akantoz, hafif

hiperkeratoz ve odaklar halinde parakeratoz ile karakterize psoriaziform hiperplazi

görülür. Hafif sponjiyoz ile beraber düzensiz nükleuslu lenfositler epidermisin içinde

görülebilir. Bu lenfositler bazal membranın epidermal tarafına çizgisel tarzda

yerleşerek inci kolyeye benzerler. Poikilodermik tipte epidermisde düzleşme ve atrofi,

bazal tabakada vakuolizasyon ve epidermisin altında bant şeklinde mononükleer hücre

infiltrasyonu görülür. Plak dönemi lezyonlarında histopatoloji oldukça tanısaldır. Plak

döneminde dermal infitrat başlangıçte üst dermisde lokalize, yaygın veya bant

şeklindedir. Nonspesifik kronik inflamasyon tarzındadır. Zamanla alt dermise doğru

17

yayılır. İnfiltratın içinde lenfosit, histiyosit, bazen eozinofil ve plazma hücreleri ile

değişik derecede MF hücreleri bulunur. MF hücreleri hiperkromatik, düzensiz sınırlı

nükleusları olan hücrelerdir. Geç dönemde bazı MF hücreleri atipi gösterir, bunlar

gerçek MF hücresi olarak adlandırılır. Epidermotropizm epidermis içinde dağınık, tek

tek mononükleer hücreler görülmesidir. Nükleusları genellikle bir halo ile çevrilidir.

Bu hücrelerin bir vakuol ile sarılarak, bir arada bulunmalarına Pautrier mikroabsesi

denir. Epidermotropik hücrelerin bazıları MF hücreleridir. Tümoral evrenin

histopatolojisinde iki temel özellik vardır. Bazı hastalarda plak dönemindekine benzer

polimorf bir infiltrat vardır. Ancak, infiltrat daha yoğundur ve subkutan yağ dokusuna

kadar uzanır. Tümör eğer plaklardan gelişmiş ise tek tük epidermotropizm görülebilir.

Bazal membran ile infiltrat arasında papiller dermisde infiltrasyonun gözlenmediği

alan (=Grenz zonu) mevcuttur. Tümör hücreleri pleomorfik, hiperkromatik nükleuslu

hücreler olup büyüklükleri farklıdır. Küçük orta büyüklükte serebriform hücrelerdir

veya çentikli nükleusu olan büyük lenfositlerdir (1,3, 30).

İmmunofenotip:

İmmunhistokimyanın, MF’ de değeri sınırlıdır. Immunhistokimyada parafin

içine gömülü kesitlerle, T hücre göstergeleri CD2, CD3, CD4, CD8; B hücre

göstergesi ise CD20 ve aktivasyon göstergesi CD30 çalışılmaktadır. MF’ de erken T

hücre göstergesi olan CD7 silinmiş olabilir, ancak hastaların 1/3 ‘de pozitiftir. Genel

olarak olguların çoğunluğu CD45RO+ CD4+ CD7- özelliktedir. Erken evre MF, diğer

birçok yardımcı T hücre infiltrasyonu ile giden benign inflamatuvar hastalıklarda

olduğu gibi normal T hücre infiltrasyonu içerdiğinden bu iki hastalık grubunun

immunhistokimya ile ayrımı güçtür. CD4/CD8 oranında artış MF için özgüldür ve bu

immun boyama ile kolayca gösterilebilir (1, 30,31).

Sınıflama:

18

KTHL sınıflamasında henüz tam bir fikir birliği sağlanamamıştır (Tablo 1).

1994’ de morfolojik, immünolojik ve genetik özelliklere dayanan bir sınıflama

oluşturulmuştur. Bu sınıflama gözden geçirilmiş Avrupa-Amerikan lenfoma

sınıflaması (REAL) olarak bilinir. Daha sonra EORTC sınıflaması oluşturulmuş ve bu

spesifik olarak primer kutanöz lenfomaları klinik ve biyolojik durumlarına göre ele

almıştır (32).

Tanı ve Değerlendirme:

Hastaların öncelikle ayrıntılı anamnezleri alınmalıdır. Daha sonra lezyonların

dağılım yerlerine göre lenf nodu, dalak ve karaciğer muayenesi de dahil olmak üzere

fizik muayeneleri yapılmalıdır. MF tanısı öncelikle deri biyopsisi ile yapılmaktadır.

Klinik olarak şüpheli lezyonlara her 6-12 ayda tekrarlanan biyopsiler yapılmalıdır.

Biyopsi dışında laboratuar testleri ( tam kan sayımı, Sezary hücreleri için kan

yayması), flow sitometri ve immunoperoksidaz yöntemleri (yüzey marker kayıpları

gösterilir) ile tanı desteklenir. Fizik muayenede palpabl lenfadenopati saptanırsa

biyopsi veya ince iğne aspirasyonu yapılmalıdır. İç organ tutulumu olan olgularda

buna yönelik görüntüleme yöntemleri ve histolojik değerlendirmeler yapılmalıdır.

Evrelendirme:

Klinik değerlendirme ve histopatoloji MF tanısını koymada genellikle yeterli

olmaktadır. Ancak, hastalığın tümör- lenf nodu- metastaz (TNM) sınıflaması ile

evrelendirilmesi yapılmalıdır. Bu evrelendirme MF ve Sezary sendromu için 1979 ‘da

MF Cooperative Group tarafından önerilmiştir. Bu sistemde evrelendirme tutulan

vücut yüzeyi oranı, deri görünümünün tipi, lenf nodu ve iç organ tutulumlarına göre

yapılır. Periferik kan tutulumu bu evrelendirmede yer almaz (3, 33, 34). Günümüzde

kullanılan evreleme sistemi ise TNM modifikasyonu olan ve Sausville ve ark.(34)

tarafından önerilen TNMB sınıflamasıdır. Burada periferik kan tutulumu da

19

evrelemeye dahil edilmiştir. Tablo 2’ de MF için TNMB sınıflaması ve Tablo 3’de

ise klinik evrelendirme gösterilmiştir. Modifiye TNM ve evreleme sınıflamasında T2,

T2a ve b olarak ayrılmaktadır (Tablo 4). Şiddetli yama ve plak lezyonlu olgularda

sürvi açısından önemli farklılıklar saptanmış ve böyle bir sınıflama yapılmıştır. T2a,

% 10’ dan fazla yama, T2b ise % 10’dan fazla plak lezyonu tanımlamaktadır (1, 7, 10,

34).

Tablo 1. REAL, EORTC ve KIEL sınıflamalarının karşılaştırması

T veya B hücre EORTC REAL KIELT hücre Mikozis Fungoides Mikozis Fungoides Küçük hücre, serebriformT hücre MF ilişkili foliküler müsinozisT hücre Pagetoid retikülozisT hücre Granulomatöz sarkık deriT hücre Sezary sendromu Sezary sendromu Küçük hücre, serebriformT hücre Lenfomatoid papulozisT hücre CD30+ büyük T hücre lenf.

AnaplastikPleomorfikImmunoblastik

Anaplastik büyük hücre lenf.Perifer T hücre lenfomaPerifer T hücre lenfoma

Büyük hücre,anaplastikPleomorfikT immunoblastik

T hücre CD30- büyük T hücre lenfomaPleomorfik büyük hücreImmunoblastik

Perifer T hücre lenfomaPleomorfikT immunoblastik

T hücre Pleomorfik, küçük-orta Perifer T hücre lenfoma Pleomorfik, küçük hücreT hücre Subkutan panikülit benzeri T

hücre lenfomasıSubkutan panikülit T hücrelenfoması

B hücre Folikül merkez hücrelilenfoma

Folikül merkez hücreli lenfoma1.Ağırlıklı küçük hücre2.Karışık küçük ve büyük hücre3.Ağırlıklı büyük hücreYoğun büyük B hücre lenfoma

Sentroblastik/sentrositikSentroblastikMonomorfik

MultilobuleSentrositoid

B hücre Immunositoma/marjinal zonB hücreli lenfoma

Ekstranodal marjinal zon Bhücre lenfoma

Immunositoma

B hücre Plazmasitoma Plazmasitoma PlazmasitomaB hücre Bacağın büyük B hücreli

lenfomasıYaygın büyük B hücre lenfoma Sentroblastik

MonomorfikPolimorfikMultilobluSentrositoidB immunoblastik lenfoma

B hücre Intravasküler büyük B hücrelenfoma

20

Tablo 2. MF için TNMB sınıflandırması

T (Deri)T0 Klinik ve histopatolojik olarak şüpheli lezyonT1 Sınırlı yama/plak (tüm deri yüzeyinin< % 10) T2 Yaygın yama/plak (tüm deri yüzeyinin> % 10 )T3 TümörT4 Yaygın eritrodermiN (Lenf nodu)N0 Lenf nodu klinik olarak tutulmamışN1 Lenf nodu büyümüş, (reaktif/dermatopatik)

histolojik tutulum yok N2 Lenf nodu klinik olarak palpabl değil,

histolojik tutulum varN3 Klinik olarak büyümüş,

histolojik olarak tutulum varM (İç organ)M0 İç organ tutulumu yokM1 İç organ tutulumu varB ( Periferik kan)B0 Periferik kanda atipik (Sezary) hücresi yok (<%5)B1 Periferik kanda atipik (Sezary) hücresi var (>%5)

Tablo 3. MF için klinik evrelendirme

Klinik evreler T N MIA T1 N0 M0IB T2 N0 M0IIA T1-2 N1 M0IIB T3 N0-1 M0III T4 N0-1 M0IVA T1-4 N2-3 M0IVB T1-4 N0-3 M1

Tablo 4. MF için modifiye TNM’ye göre klinik evrelendirme

Klinik evreler T N MIA T1 N0 M0IB T2a N0 M0IIA T1-2a N1 M0IIB T2b N0-1 M0IIIA T3 N0-1 M0IIIB T4 N0-1 M0IVA T1-4 N2-3 M0IVB T1-4 N0-3 M1

21

Prognoz:

Çok merkezli 152 hastayı içeren bir çalışmanın sonuçları, prognostik açıdan üç

alt grup olarak hastaları tasnif etmenin yararını göstermiştir (34). İyi riskli grup (evre

IA, IB, IIA) yama ve plak lezyonlarını içerir. Bu grubun ortalama sürvisi 12 yıldan

fazladır. Orta riskli grup ( IIB, III ve IVA) plak, tümör veya eritrodermi lezyonlarını

içerir. Periferik kan ve lenf nodu tutulumu vardır. Bu grubun ortalama sürvisi 5 yıldır.

Kötü riskli grup ( IVB), iç organ tutulumu ve lenf nodu tutulumları vardır. Ortalama

sürvileri 2,5 yıldır. MF’de sürvi için en önemli belirleyici T evresidir. T1 evresi (deri

tutulumu) mükemmel bir prognoza sahipken, T3 (tümör) ve T4 (eritrodermik) evreleri

kötü prognoz gösterirler. Benzer olarak, lenf nodu veya iç organ tutulumu veya Sezary

hücresinin varlığı da kötü prognoz göstergesidirler. Diğer tanımlanmış kötü prognoz

göstergeleri ise kutanöz tümörlerin varlığı, yaygın eritrodermi, palpabl lenf nodları,

Sezary hücresi, eozinofili ve iç organ tuıtulumudur. Diğer bağımsız değişkenler ise

serum laktat dehidrogenaz enzim yüksekliği ve deri infiltrasyonunun kalınlığıdır.

Yaşlılar (35 yaşından büyükler) daha kötü prognoza sahiptirler denilebilir. İç organ

tutulumu olanların ortalama yaşam süresi 25 aydır. Deri dışı en sık tutulum lenf

nodlarındadır; bunu akciğer, karaciğer ve dalak izler. Anaplastik büyük hücre

lenfomasına transformasyon 2 -19 ay arasında değişen yaşam süresi sağlar (35,36).

Tedavi:

Günümüzde KTHL’nin kesin tedavisi yoktur. Tablo 5’de MF’de baş vurulan

çeşitli tedavi seçenekleri gösterilmiştir. Bu tedavi seçenekleri malign hücre tahribatına

yol açan ve hastanın immun sistem cevabını arttırmaya yönelik tedavilerdir. Tedaviye

cevap, hastalığın evresine ve tedavi seçeneğine göre değişir. Yan etkileri azaltmak için

hastalığın erken evresinde konservatif tedavi tercih edilirken, hastalığın ileri

evrelerinde agresif tedavi uygulanır. Tedavinin başarısı alınan cevaba göre

22

değerlendirilir. Tam cevap, lezyonların 1 aydan daha uzun süre ile kaybolmasıdır.

Kısmi cevap ise yine 1 aydan daha uzun süreli dönem içinde %50’den fazla gerileme

olarak tanımlanır. Hastalığın evresi ve deri dışı tutulum varlığı tedaviye cevabı

belirleyen en güvenilir göstergelerdir. Hastalık seyrinde nüksler sık görülür (1). MF’de

evreye göre tedavi seçimi ise (37):

Evre IA, IB, IIA (erken evre); topikal mekloretamin, karmustin ya da fototerapi

(PUVA, geniş bant UVB ve son yıllarda dar bant UVB) seçilebilir. Bu yöntemlere

yanıt alınamazsa elektron beam ya da mekloretamin ve PUVA’nın birlikte kullanımı

denenebilir. Bunlara karşı yanıtsızlık ya da progresyon durumunda ise ek olarak

interferon (İF) veya retinoidler kullanılabilir, ya da tek ajanlı kemoterapi kullanılabilir.

Evre IIB’de topikal kemoterapi ve PUVA’nın birlikte kullanımı ya da elektron

beam seçilebilir. Dirençli olgularda İF ya da retinoidler tedaviye eklenebilir. Buna

karşın hızla büyüyen lezyonlarda ise çok ajanlı kemoterapi ya da lokal radyoterapi

kullanılabilir.

Evre III’de fotoferez, mono- ya da poli-kemoterapi, elektron beam, PUVA ile

birlikte topikal kemoterapi kullanılabilir. Klinik yanıt yetersiz ise IF ve retinoidler

eklenebilir.

Evre IV’de ise çok ajanlı kemoterapi ya da topikal kemoterapi ve PUVA

kombinasyonu seçilebilir. Yanıt yetersiz ise fotoferez, IF ya da retinoidler eklenebilir.

23

Tablo 5. MF tedavisinde baş vurulan tedavi seçenekleri (1)

Topikal tedavi Fototerapi Radyoterapi Sistemikkemoterapi

Immunoterapi

Kortikosteroid Ultraviole(UVA,UVB)

Lokal yüzeyeltedavi

Retinoidler Monoklonalantikorlar

Mekloretamin(Nitrojenmustard)

PUVA Total derielektron beamtedavisi

Beksaroten Interferonlar

Karmustin Fotodinamiktedavi

Purin analogları Interleukin-2füzyon toksini

Beksaroten jel Klorambusil Interleukin -12Siklosporin Aşı tedavisiDoksorubisin Kemik iliği nakliEtoposidSomatostatinanalogları

Sitomegalovirüs infeksiyonu

Sitomegalovirüs (SMV) özellikle son yıllarda bağışıklık sistemi yetmezliği

olan hastalarda neden olduğu ağır infeksiyonlar nedeniyle daha da önem kazanmış bir

virüstür.

SMV pediyatrik ve yetişkin çağda çok değişik klinik tablolara sebep

olmaktadır. İnfeksiyon sağlıklı bireylerde genellikle asemptomatik seyreder. İlk

infeksiyonun ardından insan sitomegalovirüsü vücutta bağışıklık sistemiyle kurduğu

bir dengede yaşam boyu latent kalır. Bu latent kalma virüsün içinde bulunduğu Herpes

ailesinin en önemli özelliğidir (38). Sağlıklı görünümde olan kadınların servikslerinde

% 10 oranına kadar bulunabilen ve yenidoğanlarda ağır konjenital anomalilere yol

açabilen bu virusun neden olduğu hastalığın histolojik karakteri, başta tükrük bezleri

olmak üzere akciğerler, karaciğer, böbrekler, endokrin bezleri ve bazen beyin gibi

çeşitli organ hücrelerinde büyük bazofilik bazen eozinofilik intranükleer inklüzyonlar

ile intrasitoplazmik küçük inklüzyon cisimciklerinin bulunmasıdır. İmmünosüpresif

24

sağaltım gören erişkin kişilerde ağır infeksiyonlara neden olduğu da sık sık

saptanmaktadır (39).

Etyoloji :

SMV insan herpes virüslerinin en büyüğüdür (İnsan Herpesvirus 5). Diğer

Herpes virüslerinden farklı olarak hem nükleer, hem de sitoplazmik inklüzyonlar

oluşturur. SMV yaklaşık 200 nm. çapında çift sarmal bir DNA virüsüdür. DNA

içeren çekirdek 162 kapsomerden oluşmuş, ikozahedral yapıda bir kapsitle sarılmıştır.

Kapsid major ve minör olmak üzere iki ana yapı proteini içerir. Kapsidi lipid içeren

180 nm. çapında bir zarf çevreler. Bu zarf kompleks bir yapıdadır ve en az 6

glikoprotein içerir (39). Konak hücresine tutunan virüs hücre zarını geçer ve

sitoplazmik bir vakuol içinde yer alır. Daha sonra bir virüs vakuolün iç kısmıyla

birleşir ve DNA içeren kapsid bilinmeyen bir yolla çekirdeğe ulaşır. Novo Protein

sentezinin olmadığı durumda, virüse özgü RNA bu basamakta gösterilebilir.Bu

basamaktan sonra değişik yapıda proteinler sentezlenir. Sırasıyla alfa, beta, gama veya

en erken, erken ve geç ismini alırlar (38,39). SMV infeksiyonlarında hücrede görülen

histopatolojik değişiklikler hem nükleusta hem de sitoplazmada görülen sitomegalik

inklüzyon cisimcikleridir. İnklüzyon cisimcikleri yuvarlak veya oval görünümdedir.

Nükleus içindeki inklüzyonlar nükleer membrandan daha açık renklidirler. Bu

görünüme “ Owl’s eye = baykuş gözü” denilmektedir. Nükleer inklüzyonlar

histokimyasal boyalarla DNA olumluluğu ve karbonhidrat içeren sitoplazmik

inklüzyonlar ise periyodik asit şif ( PAS ) boyası olumluluğu gösterirler. İleri boyama

tekniklerinde, SMV olumluluğu gösteren hücreler tüm doku içine dağıldıklarından,

rutin kesitlerde az sayıda olumlu hücrenin atlanabileceği düşünülmelidir (38,39).

25

Epidemiyoloji:

İnsan, SMV’ nin bilinen tek infeksiyon kaynağıdır. Virüs tüm dünyada yayılım

göstermektedir. ABD’ de her yeni doğandan %1’i SMV ile infektedir. Bu oran az

gelişmiş ülkelerde daha yüksektir. Hijyenik koşulların yeterli olmadığı yerlerde

virüsün yayılımı daha erken yaşlarda olmaktadır. Bilinen bulaşma yolları plasenta

yolu, cinsel ilişki, kan transfüzyonu, solid organ ve kemik iliği transplantasyonu ve

virüsü çıkaran kişi ile yakın ilişkidir. Tükrük salgısı ile doğrudan veya kullanılan

gereçlerle dolaylı olarak bulaştığı henüz kesinlik kazanmamıştır. SMV infeksiyonu

geçiren bireylerde virüsün idrar, oral ve genital salgılar ile salınması SMV’ nin

toplumda yaygın olarak görülmesine neden olmaktadır. Bu yolla virüsün salınımı

sürekli veya tekrarlayan şekillerde görülmektedir (38,39).

Epidemiyolojik açıdan SMV infeksiyonlarının iki önemli dönemi vardır:

1. Perinatal dönem

Bu dönemde bulaşım;

a) Annenin viremisi varsa transplasental olarak

b) Bebeğin serviks uteriden geçişi sırasında

c) Laktasyon döneminde süt ile

d) Bebeğin çevresinde yakın ilişkide olduğu diğer bebekler ve insanlarla

olur.

2. Daha ileri yaşlardaki dönem (özellikle püberte sonrası)

Püberte sonrasında cinsel aktivitenin artması ile hem homoseksüel hem de

heteroseksüel ilişkiyle geçiş artmakta ve seroprevalans yükselmektedir. Bu dönemde,

yine virüsü çıkaran kişilerle yakın ilişki bulaşmada önemlidir (38,39).

26

Bir bölgede SMV prevalansı o toplumun sosyoekonomik koşullarına, coğrafi

durumuna, cinsiyet ve hijyenik koşullarına göre farklılıklar göstermektedir. Bu

prevalans % 40-100 arasında değişmektedir. Örneğin ABD’ de % 45-70 iken,

Filipinler ve Uganda’ da % 100’ dür (39). Ege bölgesinde 1971 yılında kompleman

fiksasyon yöntemiyle 286 serum örneğinde yapılan bir seroepidemiyolojik çalışmada

antikor titresinin yaşla birlikte arttığı ve serum örneklerinde SMV antikorlarının %

88.9 oranında pozitif olduğu saptanmıştır (40). 1980 yılında Alaçam ve ark.,

Ankara’da yine kompleman fiksasyon yöntemi ile % 80-96 ve Ustaçelebi ve ark. (41)

da ELİSA ile 128 hamile kadında % 87.5 oranında seropozitiflik bildirmişlerdir. Yine

İzmir’de 1985’te total anti-SMV pozitifliği ELİSA ile %91.7, 1991 yılında ise 300 kan

vericisinde %95 olarak bulunmuştur (42,43). İstanbul Tıp Fakültesi poliklinik

hastalarında yapılan bir çalışmada seroprevalans % 92.75 olarak tespit edilmiştir (44).

Cengiz ve ark. (45) üst solunum yolu infeksiyonlu 100 hastada SMV IgG pozitifliği %

47 oranında saptamıştır. Tosun ve ark. (46) 1977’de çocuklarda yaptıkları bir

taramada kız çocuklarında % 91 ve erkek çocuklarında % 80 oranında SMV IgG

pozitifliği belirlemişlerdir. Diğer bazı çalışmalarda genelev kadınlarında % 100,

eşcinsel ve transseksüellerde % 88.9, infertil kadınlarda % 91.1, kan vericilerinde %

45.9 ile % 95.1 gibi SMV seroprevalansı değerleri bildirilmiştir (47-51). Türkiye’nin

değişik yörelerinde yapılan bu çalışmalar SMV infeksiyonunun küçük yaşlarda

başladığını ve büyük bir olasılıkla asemptomatik geçirildiği, olgunluk yaşlarında da

seropozitifliğin bu nedenle çok arttığını göstermektedir (39).

Patogenez ve Patoloji:

Konjenital SMV infeksiyonu annenin primer infeksiyonu sırasında veya

infeksiyonun reaktivasyonu sonucu oluşmaktadır. Bununla beraber fetus veya

yenidoğan hastalığı özellikle primer maternal infeksiyonla ilgilidir. Konjenital

27

infeksiyonun ağırlığını etkileyen faktörler bilinmemektedir. Hastalığın ağırlığı

presipitan antikorların oluşumundaki kapasite yetersizliği ve SMV’ye karşı T hücre

cevabındaki yetersizlik ile ilgilidir. Çocukluk ve olgunluk yaşındaki ilk infeksiyon

genellikle kuvvetli bir T lenfosit cevabı ile olmaktadır. Bu da Epstein Barr virüsü ile

oluşan mononukleoz sendromuna benzer bir tablonun oluşmasına neden olur.

Periferik kanda atipik lenfositler görülür ki, bunlar da T lenfositlerinin aktivasyonu ile

oluşmaktadır. SMV infeksiyonunda virüsün B lenfositlerini poliklonal aktivasyonu

sonucu romatoid faktör ve otoantikorlar oluşabilmektedir (39,52). Semptomatik veya

asemptomatik seyreden bir infeksiyonu takiben SMV konağın dokularında devamlı

olarak bulunur. Bu kişilerden yapılan kan ve organ nakilleri sonucu SMV

yayılabilmektedir. Otopsi çalışmaları salgı bezleri ve barsakların latent infeksiyon

alanları olduğunu göstermektedir (39). Eğer konağın T hücre yanıtı bazı hastalık veya

iyatrojenik sebeplerle baskılanacak olursa, latent virüs reaktive olarak çeşitli

sendromlara neden olabilmektedir. Kronik bir antijenik stimulasyon ki, bu doku

nakillerinden sonra olur, SMV hastalığının oluşmasına neden olur. SMV, T

lenfositlerinin hipoaktivasyonuna neden olduğu için diğer fırsatçı patojenlerin de

süper infeksiyon oluşturmasına neden olur (38,39). İn vivo sitomegalik hücrelerin

infekte epitel hücreleri olduğu tahmin edilmektedir. Bunlar çevredeki hücrelerden 2-4

defa büyüktürler ve genellikle 8-10 mikrometre kadar intra- nükleer inklüzyon

cisimcikleri içerirler, çevrelerinde nükleer membranla açık renk görünümü veren bir

boşluk vardır (= baykuş gözü). Bazen daha ufak granüler sitoplazmik inklüzyonlar da

gösterilebilir. Sitoplazmik hücreler salgısal bezler, akciğer, karaciğer, böbrek,

pankreas, barsak, adrenal bezler, santral sinir sistemi gibi birçok organda da

bulunabilir. İnfeksiyona karşı hücresel inflamatuvar yanıt, plazma hücreleri, lenfositler

ve monosit-makrofajlardan oluşmaktadır. Granulamatöz reaksiyonlar özellikle

28

karaciğerde görülür. Böbrek nakli yapılan hastalardaki granulopatilerin de SMV ile

ilgili olduğu bildirilmektedir (39,52).

Klinik belirtiler ve bulgular:

Genç ve erişkinlerde hastalığın kuluçka süresi 4-8 haftadır. Konjenital SMV

infeksiyonunda gebeliğinde infeksiyona yakalanan annelerin infekte fetüslerinin % 5’

inde sitomegalik inklüzyon hastalığı görülmektedir. Sarılık, karaciğer ve dalak

büyümesi ile peteşiyal kanamalar sıklıkla görülür. Kalsifikasyonlu veya

kalsifikasyonsuz mikrosefaliler, intrauterin gelişme geriliği ve erken doğum % 30-50

görülür. Beyin kanamaları, konvülziyon, mental ve motor gerilik ile pnömoni ve

siyanoz gibi patolojik belirtiler daha azdır. Laboratuvar tetkiklerinde IgM artışı, atipik

lenfosit ve transaminazlarda yükselme, trombositopeni, hiperbilirübinemi görülebilir.

Prognoz hastalığın ağır seyrettiği çocuklarda iyi değildir. Daha az olarak da ileri

yaşlarda duyu kaybı ve kişilik bozuklukları olabilir. Ayırıcı tanıda sifiliz, kızamıkçık,

toksoplazmoz, herpes simplex, enterovirüs, bakteriyel sepsisler düşünülmelidir.

Doğumda belirti vermeyenlerde ileride psikomotor, işitme, görme ve dental

anomaliler görülebilir (39). Perinatal SMV infeksiyonu: Birçok kadının gebelik öncesi

dönemde doğal olarak SMV ile infekte oldukları ve gebeliklerinin son döneminde

servikslerinden bu virüsleri salgıladıkları bilinmektedir. Böyle kadınların

doğumlarında çocuk doğum kanalından geçerken ya da anne sütünden ve diğer

sekresyonlardan, kanında transplasental olarak geçmiş antikorlar bulunmasına rağmen

infekte olabilirler. Bu çocukların yaşamlarının ilk haftalarında idrarlarında virüsü

salgıladıkları saptanmıştır. Hatta bunların bir bölümü yıllarca virüsü çıkardıkları halde

klinik olarak hiçbir hastalık belirtisi göstermeyebilirler. Seronegatif bebeklere kan

nakli ile de bulaşma olabilmektedir. SMV infeksiyonlarının bir bölümü infeksiyöz

mononükleoza benzer bir tablo görünümünde olabilir, bu tabloya SMV

29

mononükleozisi adı verilmektedir. Bu hastalık bazen kendiliğinden bazen de kan

naklinden sonra da görülebilir. Her yaşta görülebildiği gibi seksüel aktivitesi olan

gençlerde daha çok görülmektedir. Bunlarda kuluçka süresi 20-60 gün kadardır.

Uzamış yüksek ateş, üşüme, titreme, aşırı yorgunluk, halsizlik karakteristiktir.

Eksüdatif farenjit ve servikal adenopati nadirdir. Ampisilin alan hastalarda kızamıkçık

benzeri döküntüler de olabilir. Az olarak interstisyel veya segmental pnömoni,

myokardit, plörit, artrit veya ensefalit de görülebilir. Çok nadir olarak Guillain-Barre

sendromu da olaya komplike olabilir. Laboratuvar olarak lenfositoz vardır ve bunların

%10 kadarı atipik lenfositlerdir. Total lökosit sayısı düşük, normal ve çok yüksek de

olabilir. Sarılık belirgin olmasa da serum transaminazları ve alkalen fosfatazda

genellikle orta derecede yükselme vardır. Heterofil antikorlar yoktur. Ayrıca

kriyoglobulin, RF, soğuk aglütininler ve antinükleer antikorlar da görülebilir (53).

Hastaların çoğu 2-6 haftada sekelsiz olarak iyileşirler. Postviral asteni aylarca devam

edebilir. SMV sekresyonu idrar, genital salgılar ve tükrük ile aylar ve yıllarca devam

eder. Seyrek olarak bazı hastalarda ateş ve halsizlik ile zaman zaman nüksler de

görülebilir. Hastalık erişkinlerde ender görülmekle birlikte, kötü huylu hastalıkları

olan, immunosupresif sağaltım gören veya genel durumu bozan kronik hastalıkları

olan kimselerde sekonder bir olay olarak karşımıza çıkabilir. Bu gibi durumlarda

pnömoni, hepatit ve hastalığın yayılması sık olarak görülen tablolardır. Bu tür

hastalarda virus kaynağı olarak daha önceden varolan latent infeksiyon sorumlu

tutulmaktadır. Aynı hastalık tablosu organ transplantasyonlarından sonra da

görülmektedir (38,39). Bağışıklık yetmezliği olan konakta SMV infeksiyonu: Organ

transplantasyonlarında SMV, sıklıkla komplikasyonlara sebep olan ciddi bir viral

patojendir. Böbrek, kalp, akciğer ve karaciğer transplantasyonu yapılan kişilerde ateş,

lökopeni, hepatit, pnömoni, özofajit, gastrit, kolit, retinit gibi çok çeşitli rahatsızlıkları

30

içeren sendromlara neden olur. Bunlar transplantasyonu takiben 1-4 ay içerisinde

çıkabilir. Sadece retinit daha sonra görülebilir. SMV hepatiti karaciğer, SMV

pnömonisi de genellikle akciğer transplantasyonlarından sonra görülür ve %84-88

oranında ölümcül olur. Hastalık riski en çok transplantasyondan sonraki 4 ile 13.

haftalar arasında oluşmaktadır (39). AIDS hastalarında da SMV en önemli

patojenlerden birisi olarak bilinir, her zaman ve genellikle de retinit ve dissemine

hastalıkla ölüme neden olur. Bağışıklık yetmezlikli konakta SMV sendromu genellikle

uzamış ateş, halsizlik, yorgunluk, gece terlemeleri, artralji veya adale ağrıları ile

başlar. Hastalık ataklarında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler, lökopeni,

trombositopeni ve atipik lenfositler görülebilir. Takipne, hipoksi ve nonprodüktif

öksürük akciğerlerin de tutulduğunu gösterir. Radyolojik olarak bilateral veya

retikülonodüler infiltrasyonlar dikkati çeker. Tanı, akciğer biyopsisi veya

bronkoalveoler lavaj tetkikleriyle konur. Bağışıklık yetmezlikli hastalarda

gastrointestinal sistemde de SMV infeksiyonları görülebilir. Özofagus, mide, ince ve

kalın barsak ülserlerine, kanamalara ve perforasyonlara neden olabilir. Ülseratif kolitli

hastalarda eksaserbasyonlar olur. Hepatit gelişir ve hatta kolesistit oluştuğu

bildirilmiştir. Bu hastalarda meningoensefalit ve poliradikulopati görülebilir. Bunlarda

sağaltıma erken başlanırsa iyileşme mümkün olur. Ağır olgularda bakteri, mantar ve

protozoonlar da olaya karışır. Otopsilerde SMV nedeniyle diğer organlarda olduğu

gibi, adrenal nekrozlar görülebilir (53).

Tanı:

SMV infeksiyonlarında tanı klinik olarak pek sağlıklı konulamaz, güvenilirliği

azdır. Uygun klinik örneklerden virüs izolasyonu ile beraber birer hafta ara ile alınan

serumlarda antikor titresinin dört kat arttığı gösterilebilirse tanı daha sağlıklı konmuş

olur. Tanıda öykü ve fizik muayene rutinde laboratuvar incelemeleri ile birlikte

31

değerlendirilmeli ve bunlar birbirini desteklemelidir. Klinik örneklerde karakteristik

inklüzyon içeren hücreler araştırılır. Bu örnekler başta idrar olmak üzere tükrük, süt ve

diğer vücut salgıları, biyopsi ve nekropsi örnekleridir (39).

İdrarda inklüzyon cisimcikleri pozitif ise anlamlıdır, negatif ise anlamlı

değildir. Yeni doğan dönemi geçince bu testin tanı değeri azalmaktadır. Aynı zamanda

çeşitli viral ve diğer herpes virus infeksiyonlarında da benzer inklüzyon cisimleri

görülebilmektedir (39, 54, 55).

Elektron mikroskobunda SMV infeksiyonlarına ait görünüm diğer herpes virus

infeksiyonlarına benzerlik gösterdiği için özgül tanı açısından anlamlı değildir (39).

SMV türe özgüldür, deney hayvanlarında infeksiyona neden olmaz. İnsan embriyonik

fibroblast kültürlerinde en iyi ürer. Kültürler 1-4 haftada sitopatik etki gösterirler.

Sitopatik etki görüldüğünde doğrulama testleri olarak kompleman fiksasyon ve

immunfloresan antikor testleri de yapılır. Virüs izolasyonunun pozitif olduğu

durumlar yorumlanmalıdır. Sağlıklı bireylerde kültürler negatiftir. Ancak infeksiyonu

semptomatik ve asemptomatik geçirmiş bazı bireyler kronik taşıyıcı olabilirler.

Kadınlarda serviks örneklerinde virüs saptanabilir. Özellikle cinsel yaşamda çok eşli

olanlar veya hayat kadınlarında, homoseksüel erkeklerde semende virüs saptanabilir.

Akut infeksiyon geçiren kişilerin idrar ve tükrüklerinde aylarca pozitif kalabilir.

Transplantasyon alıcıları, sağaltım altındaki immun yetmezlikli hastalar ve

AIDS’lilerin idrar ve tükrük örneklerinde yıllarca kronik virüs taşıyıcılığı görülür (39).

Serolojik testler olarak nötralizan testler (NT), kompleman fiksasyon (CF),

immunfloresan antikor testi (IFA), indirekt hemaglütinasyon testi (IHA), latex

aglütinasyon testi (LAT), enzim immunassay (EIA-ELISA), radyo-immunoassay

(RIA) ve anti-kompleman immunfloresan testi (ACIF) gibi testler kullanılmaktadır

(56). Ayrıca dokularda ve hücrelerde monoklonal antikorlar kullanılarak viral

32

antijenler gösterilebilir. Bu monoklonal antikorlar en erken, erken ve geç proteinlere

karşı geliştirilmiştir (38,39).

Moleküler hibridizasyon yöntemleri de tanıda kullanılmaktadır. SMV, viral

DNA ve nükleik asitler saptanabilmektedir. Burada in situ veya dot-blot hibridizasyon

gibi yöntemler kullanılmaktadır.

Son yıllarda birçok infeksiyonlarda olduğu gibi örnekte az olan DNA’nın

çoğaltılarak saptanması temeline dayanan polimeraz zincir reaksiyonu ile

çalışılmaktadır (39).

Tedavi:

SMV infeksiyonlarının tedavisinde önceleri alfa interferon, transfer faktör,

asiklovir, vidarabin ve hiperimmunglobulinlerle çalışmalar yapılmış ancak başarılı

sonuçlar alınamamıştır. Şimdilerde SMV infeksiyonlarının tedavisinde lisans alan

gansiklovir ve cidofovir gibi antiviral ajanlar ile foscarnet vardır. Bu üç antiviral

ajanda SMV DNA’sının sentezini viral DNA polimerazı inhibe ederek etkili olurlar.

Ölümcül seyreden ve özellikle kemik iliği transplantasyonu alıcılarında sık görülen

SMV pnömonisinin sağaltımında gansiklovirin insan immun serumu ile kullanımında

başarılı sonuçlar bildirilmiştir (39).

HIV’de görülen retinit ve gastrointestinal sistem infeksiyonlarında gansiklovir

tedavisi ile sonuçlar başarılıdır. Retinit sağaltımında rutin olarak kullanılmaktadır.

Ancak relapslar görüldüğü için idame dozda sağaltıma devam edilmelidir. İlacın

parenteral formu kullanılmalıdır. Kullanım kolaylığı nedeniyle oral formları

geliştirilmeye çalışılmaktadır. Dozaj genellikle 5mg/kg IV 12 saat ara ile ve 14-21 gün

süreyledir. İlacın kullanımında granülositopeni, trombositopeni, erkekte sterilite, deri

döküntüleri ve bazı MSS belirtileri görülebilir. Foscarnet (foscarnet, trisodyum

fosforoformat) ise herpes virüslerinde viral DNA polimerazı, HIV-1’de ise revers

33

transkriptaz yapımını inhibe etmek suretiyle etkili olmaktadır. Bu ürün günümüzde

özellikle AIDS’lilerde görülen SMV retinitinin ve gansiklovire dirençli SMV

infeksiyonlarının bir alternatifi olarak önerilmektedir. Bu tür olgularda foscarnet

damar içi yolundan 3 hafta süre ile günde 3 kez 60mg/kg ve daha sonra 90mg/kg/gün

olarak verilmektedir (39, 57-59).

34

HASTALAR VE METOD

Çalışmaya İstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi (n=20) ve İ.Ü.

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Dermatoloji Kliniklerinde (n=9) takip ve tedavileri

yapılmakta olan toplam 29 MF hastası ile yaş ve cinsiyet uyumlu 29 kontrol bireyi

alındı. Biopsi ile tanıları konmuş MF grubundaki hastalar PUVA, interferon ve

retinoik asit tedavi protokolleri altında izlenmekteydiler. Kontrol grubu ise iç

hastalıkları ve dermatoloji polikliniklerine baş vuran öncesinde herhangi bir

operasyon ve kan nakli yapılmamış bireylerden oluşmaktaydı. Çalışmaya alınan tüm

bireyler araştırma hakkında bilgilendirildi ve sözlü onayları alındı. Çalışma

olgularının tümünden 5 cc venöz kan örnekleri alındı ve bekletilmeden serumları

ayrıldı. Örnekler çalışma gününe kadar – 20 C ‘de derin dondurucu içinde saklandı.

Çalışma günü tüm serum örnekleri ve test reaktifleri oda ısısına getirildi. Serumlarda

mikro-ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) yöntemiyle anti-SMV IgG

antikor düzeyleri Meddens Diagnostics (Vorden, The Netherlands) kiti yardımıyla

kantitatif olarak araştırıldı. Kantitatif sonuçlar AU (ünite) / ml olarak bulundu ve

bunlar 0.443 sabit sayısına bölünerek immun status ratio (ISR) değerleri elde edildi.

SMV IgG antikor düzeyinin normal değeri <1.1 ISR’ dir. Çalışmada sayısal sonuçlar

ISR olarak verildi ve karşılaştırıldı.

İstatistiksel analiz:

Değerler ortalama ± SD olarak verildi. Bağımsız gruplardaki sayısal

değişkenlerin istatistiksel karşılaştırılmasında Student-t testi ve kategorik

değişkenlerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare ve Fisher kesin Ki-Kare testi kullanıldı.

İstatistiksel anlamlılık sınırı p< 0.05 olarak kabul edildi.

35

BULGULAR

Hasta grubunda (n=29) kadınların sayısı 11 (% 38) iken, kontrol grubunda

(n=29) kadınların sayısı 14 (% 48) olarak bulundu (p>0.05). Hasta grubunun yaş

ortalaması 51,8 ± 14,6 (yaş aralığı 26-84 yıl) saptanırken, kontrol grubunun ise 53,7 ±

12,7 (yaş aralığı 32-78 yıl) olarak bulundu (p>0.05). Kontrol grubu bireylerinden 25

hastada (% 86) antikor düzeyi normal değer olan 1.1 ISR’ den fazla ölçüldü. Hasta

grubunda ise tüm bireylerde (% 100) antikor düzeyi 1.1 ISR’ den yüksek bulundu

(p>0.05). Hastaların SMV IgG antikor düzeyleri ortalaması 4,6 ± 1,2 ISR (aralık 2,6-

6,6 ISR) bulunurken, kontrol grubu bireylerinde 4,1 ± 1,7 ISR (aralık 0.9-6,5 ISR)

saptandı (p>0.05) (Tablo 6). Hasta ve kontrol grubu bireylerinde bulunan SMV IgG

antikor düzeyleri ise tablo 7 ‘de gösterilmiştir. Tablo 8’ de ise evrelerine göre

sınıflandırılmış MF hastalarının ortalama anti-SMV IgG antikor düzeyleri verilmiştir.

Tablo 6. Grupların ortalama SMV IgG antikor düzeyleri karşılaştırması

MF hasta grubu(n=29)

Kontrol grubu(n=29)

P değeri

Yaş (yıl) 51,8 ± 14,6 53,7 ± 12,7 p>0.05Cinsiyet (E/K) 18/11 15/14 p>0.05SMV IgG antikordüzeyi (ISR)

4,6 ± 1,2 4,1 ± 1,7 p>0.05

36

Tablo 7. Grupların demografik özellikleri ve SMV IgG antikor düzeyleri

KontrolHastaları

n=29Yaş/CinsiyetSMV IgG

(ISR)

MF Hastaları

n=29Yaş/Cinsiyet Evre SMV IgG

(ISR)S.Y 70/K 4,6 K.S 84/E IB 5,4Y.B 46/E 1,1 A.Ö 36/E IB 2,9F.T 54/K 3 L.C 52/K IIA 4A.K 67/E 5,7 M.B 48/E IB 3,9İ.K 63/E 1,4 V.İ 53/E IB 4,8Z.D 57/K 4,8 M.B 53/K IB 6,5A.İ 74/E 3,5 M.G 55/E IB 5,1

M.Y 72/K 6,5 Z.B 26/E IB 3,1R.Ç 32/K 1 M.B 30/E IA 3,8A.A 55/K 6 Y.Y 62/E IB 4,8M.B 33/E 1 Y.Ç 71/E IB 4,2A.D 38/K 5,8 S.T 33/E IB 2,6H.K 65/E 6,4 E.Ö 50/E IA 5,7A.Ö 63/E 4,9 H.H 76/E IB 5R.K 58/E 5,3 H.Ç 39/K IB 6,6A.Ç 52/K 4,3 F.K 43/K IA 6V.B 45/K 5,3 F.Y 31/K IA 5,3A.K 61/E 3,1 H.Ç 64/K IB 4,5F.K 46/K 5,2 M.G 62/E IA 2,9R.Ö 52/E 3,3 F.A 30/K IB 5,4F.İ 46/K 5,4 R.A 61/K IA 6,3E.E 38/K 3,9 İ.D 44/E IA 2,8N.D 40/K 5,4 H.Ö 50/K IA 4,6M.A 52/E 5 İ.Ö 52/E III 3,5İ.Ö 53/E 5 İ.Ş 62/E IB 3,8A.E 32/K 0.9 Z.H 63/K IB 5,3İ.Ü 78/E 3,2 F.E 50/E IB 4,2H.Y 61/E 2,7 N.Ç 53/E IA 6,2İ.K 55/E 3,9 C.A 70/K IB 4,1

Tablo 8. Evrelerine göre MF hastalarının ortalama SMV IgG antikor düzeyleri

MF evresi Hasta sayısı(n = 29)

Ortalama SMV IgGdüzeyi (ISR)

IA 9 6 ± 0.4IB 18 5 ± 0.6IIA 1 4III 1 3.5

37

TARTIŞMA

Çeşitli virüslerin MF etyolojisindeki olası rolleri üzerinde yapılmış

çalışmaların ortaya koydukları bulgular, kronik immun yanıta neden olan, vücutta

uzun yıllar latent kalma potansiyeline sahip ve toplumda prevalansı yüksek bir virüs

olan SMV‘nin de MF etyopatogenezinde sorumlu olabileceği kuşkusunu

doğurmaktaydı. Bu varsayımdan yola çıkarak düzenlediğimiz çalışmamızın

sonucunda, Türk MF hastalarında SMV’ ye karşı oluşan kronik immun yanıtın bir

göstergesi olan SMV IgG antikor düzeyinin, kontrol hastalarında saptanan düzeyden

farksız olduğu ortaya çıktı.

SMV ile oluşan primer infeksiyonu uzun süreli bir latent dönem izler. Birçok doku

latent dönemdeki SMV’ yi barındırabilir. SMV immun yanıttan çeşitli

mekanizmalarla kaçarak ve korunarak yıllarca latent kalabilir. SMV seropozitifliği yaş

artışıyla iyi korelasyon gösterir. Bir bölgede SMV prevalansı o toplumun

sosyoekonomik koşullarına, coğrafi durumuna, cinsiyet ve hijyenik koşullarına göre

farklılıklar göstermektedir. Özellikle Türk toplumu gibi sosyoekonomik düzeyi alt

sınırlarda olan ve hijyenik koşulları yeterli olmayan toplumlarda virüs insanlar

arasında kolaylıkla yayılabilmektedir (39). Ustaçelebi ve ark. (41) Türkiye’ de ELİSA

ile 128 hamile kadında %87.5 oranında seropozitiflik bildirmişlerdir. Yine İzmir’de

1985’te total anti-SMV pozitifliği ELİSA ile %91.7, 1991 yılında ise 300 kan

vericisinde %95 olarak bulunmuştur (42,43). İstanbul Tıp Fakültesi poliklinik

hastalarında yapılan bir çalışmada seroprevalans %92.75 olarak tespit edilmiştir (44).

Ancak, seroprevalansın toplumda yüksek olması bu virüsün o toplumdaki bireylerde

KTHL etyopatogenezindeki olası rolü için bir gösterge oluşturmayabilir. Virüslere

karşı oluşan immun yanıtın derecesinin esas belirleyicisi sadece seropozitiflik değil,

38

kantitatif olarak belirlenen antikor titresidir. Yüksek antikor titrelerinin latent SMV

infeksiyonun reaktive olduğunu ve sürekli bir immun yanıt oluşturduğunu, aynı

zamanda fazla miktarda oluşan antijen-antikor immun kompleks depositlerinin de

doku hasarına yol açtığı üzerinde durulmaktadır. Sürekli bir antijenik uyarının

varlığında aktive olan T lenfositleri çoğalarak klonal proliferasyona zemin

hazırlayabilir (60). Virüslerin etyolojideki rollerini araştıran çalışmalar, ya virüsle

infekte hücrelerde doğrudan virüs partiküllerini ve DNA’ sını gösterme ya da bu

virüse karşı oluşan immun yanıtın derecesini (yüksek antikor düzeyi) araştırma

esasına dayanmaktadır. Söz konusu suçlanan virüslerden biri Herpes simplex

virüsü’dür (HSV). HSV primer olarak deri ve sinir hücrelerini hedefler. T lenfosit ile

epidermis arasında immunolojik bir ilişki olması, KTHL’nin primer olarak kutanöz

bir süreç içinde başlaması HSV’nin potansiyel rolünü akla getirmektedir. Lezyonlarda

hem HSV DNA’sı, hem de HSV’ye özgül antijenler gösterilmiştir (21). Fakat, HSV

infeksiyonu ile malign lenfoma gelişimi arasında doğrudan ilişki gösterilememiştir

(4). HHV-6 ile ilişkiyi araştıran bir çalışmada, lenfomatoid papülozis ve MF’li

olgularda HHV-6 düşük oranda gösterilmiş ve önemli bir rolü olmadığı

düşünülmüştür (22). Epstein Barr virüsü (EBV) ise batı ülkelerinde yetişkin

populasyonun % 95’ inde seropozitiflik oluşturur. Lenfoproliferatif bozukluklarla

ilişkilidir. Sınırlı sayıda araştırmada EBV DNA’sı T-hücreli lenfomalarda izole

edilmiş, anti EBV antikorları kontrollere göre yüksek bulunmuş, kültüre MF

lenfositlerde EBV gösterilmiş, ancak diğer virüslerde olduğu gibi EBV ile lenfoma

arasında doğrudan ilişki gösterilememiştir (4, 23). MF ve Sezary sendromu ile EBV

etyolojisini araştıran bir çalışmada 64 hasta üzerinde anti EBV antikor düzeyleri

kantitatif olarak kontrol grubuyla karşılaştırılmıştır. MF hastalarında kontrollere göre

anti VCA (viral capsid antigen) antikor titreleri anlamlı olarak daha yüksek

39

saptanmıştır (61). Patolojik durumlarda örneğin aktif kronik mononukleozda viral

replikasyon devam eder ve bunun bir göstergesi olan anti VCA antikor titresi de

sürekli yüksek düzeyde kalır. Bu viral enfeksiyonun kontrol altında olmayıp,

replikasyonun devam ettiğinin indirekt bir bulgusudur (61). Yüksek antikor titresi de

doğal olarak, devam eden ve sürekli bir antijenik uyarının varlığını destekler.

MF etyolojisinde yukarıda sayılan birçok virüs suçlanmışken, SMV ile ilgili yeterli

veri mevcut değildir. SMV’ nin MF etyolojisinde olası rolünü ve risk faktörü olup

olamayacağını araştıran başlıca klinik çalışma Herne KL ve ark. (62) tarafından

yürütülmüş araştırmadır. Bu çalışmada biyopsi ile doğrulanmış toplam 116

MF/Sezary sendromlu hasta üzerinde, SMV, EBV, HIV-1 ve HTLV-1,2 seropozitiflik

yüzdeleri, kalitatif olarak yaş/cinsiyet uyumlu kontrol bireyleriyle karşılaştırılmıştır.

Hastaların % 97.4’ de anlamlı düzeyde pozitif SMV IgG tespit edilmiştir. Kontrol

grubunda ise bu oran % 57.3 olarak bulunmuştur. Hem erken, hem de geç evre MF

hastalarında yüksek oran saptanmıştır. EBV antikoru bakılan 13 MF hastasının

tümünde anti EBV seropozitifliği bulunmuştur. Hiçbir hastada HIV’e karşı antikor

saptanamazken, 114 hastanın sadece birinde HTLV-1,2’ye karşı antikor pozitifliği

tespit edilmiştir. Bu çalışma özellikle SMV ve EBV’ nin MF etyopatogenezinde

önemli risk faktörleri olabileceklerini desteklemektedir.

SMV’ ye karşı yüksek antikor titreleri koroner arter hastalığı olanlarda da

saptanmış ve anjiyoplasti sonrası restenoz ile yüksek anti SMV IgG (>1/800) arasında

pozitif korelasyon tespit edilmiştir (63-65). Bu çalışmaların da vurguladığı gibi

yüksek antikor titresi olası sık tekrarlayan SMV aktivasyonlarını akla getirmektedir ki,

bunlar sürekli bir immun yanıt oluşturarak, hem inflamasyonu hem de düz kas hücresi

proliferasyonunu aktive ederler. MF etyopatogenezinde hem EBV, hem de SMV

serolojik değişiklikleriyle ilişkili olabilecek iki mekanizma üzerinde durulmaktadır.

40

Bunlardan birincisinde, süpresor ya da sitotoksik T hücrelerinin ve doğal öldürücü

(natural killer) hücrelerinin yetersizliği ya da disfonksiyonu sonucu hücresel ve

hümoral immun yetersizlik gelişir. Böylece virüsün replike olduğu infekte hücreler

tahribattan korunur ve canlılıklarını sürdürürler. İkincisinde ise, antikor titrelerinin

yükselmesi yoğun bir viral çoğalmaya karşı cevap olarak gelişir. Sonuçta, immun

cevabın yetersizliğinden korunan EBV ya da SMV ile infekte keratinositler, sitokinleri

ya da ekspresse ettikleri viral proteinler aracılığıyla dermal T lenfositlerinin

aktivasyonuna ve proliferasyonuna yol açarlar (61).

Çalışmamızın sonucunda ortalama anti SMV IgG antikor titresinin ve

seropozitifliğin kontrol bireylerinden anlamlı farklılık göstermediği ortaya çıktı.

Herne KL ve ark. (62) çalışmasında yukarıda bahsedildiği üzere Amerikan MF

hastalarında SMV seropozitifliği yüksek oranda saptanmıştı. Bizim toplumumuzda ise

yaygın seropozitiflik olmasına rağmen, MF sık tanı konulan bir hastalık değildir.

Yukarıdaki çalışma ile bizim çalışmamızın sonuçlarını irdelediğimizde, verilerin

benzer çıkmamasının en önemli nedenlerinden birinin iki toplumun genetik yapısının

farklı olmasıdır diyebiliriz. Bir başka olası faktör ise SMV enfeksiyonu ile Amerikan

toplumundan farklı olarak çocukluk ve genç erişkinlik çağlarında karşılaşmamızdır .

Bundan dolayı erişkin yaşlarda virüs ile infekte olma veya yüksek seropozitiflik

gösterme, MF etyopatogenezinde etkili olabilir. Ayrıca yardımcı virüslerin varlığında

SMV sinerjistik olarak MF etyolojisinde rol alabilir. Bir başka açıklama ise farklı

SMV genotiplerinin dünyanın değişik yerlerinde uygun genetik zemin olduğunda MF

oluşturabilmesidir (66).

41

SONUÇ

Çalışmamızdan elde edilen bulgular, Türk toplumunda MF tanısı almış

hastaların kan örneklerindeki anti SMV IgG titrelerinin, kontrol bireylerinden anlamlı

farklılık göstermediğini ortaya çıkardı. Tartışmada belirtildiği üzere ve elde ettiğimiz

bulgular doğrultusunda, Türk toplumunda MF ile SMV arasında bir ilişkinin

varlığından söz etmek mümkün değildir. Ancak bu konuda Türk toplumunda çok

merkezli ve daha geniş hasta grubunu kapsayan çalışmalara ihtiyaç vardır.

42

ÖZET

İmmun sistemi sürekli uyarma yeteneğine sahip ve antijenik stimulasyona

neden olan SMV’nin, MF etyopatogenezinde rolü olup olmadığı tartışmaya açıktır.

MF populasyonunda SMV’ nin olası rolünü göstermenin yollarından biri de, vücutta

uzun yıllar latent kalabilen bu virüse karşı gelişen total immunoglobulin G düzeyinin

belirlenmesidir. Ülkemiz sosyoekonomik, genetik ve çevresel faktörlerden dolayı

diğer gelişmiş batı toplumlarından farklılık arz eder. Bu yüzden o toplumlarda

rastlanan risk faktörleri bizim toplumumuz için önemli bir risk unsuru

oluşturmayabilir. Dolayısıyla hem literatürde yeterli veri olmaması, hem de ülkemizde

prevalansı yüksek sayılabilecek bir virüs olan SMV’ nin Türk MF populasyonundaki

seropozitiflik ve antikor düzeyinin bilinmesi önem taşımaktadır. Bu temel bilgiler ve

düşünceler doğrultusunda MF etyopatogenezinde SMV’ nin olası ilişkisini ortaya

koymak için düzenlediğimiz çalışmamızda, MF ve yaş/cinsiyet uyumlu kontrol

hastalarında SMV immunoglobulin G antikor düzeyleri kantitatif olarak belirlendi ve

aralarındaki istatistiksel anlamlı farklılık araştırıldı. Çalışmaya biyopsi ile tanıları

konmuş ve tedavi altında takip edilen 29 MF hastası ve 29 da kontrol olgusu dahil

edildi. Hasta serumlarında mikro-ELISA (enzyme linked immunosorbent assay)

yöntemiyle anti-SMV IgG antikor düzeyleri Meddens Diagnostics (Vorden, The

Netherlands) kiti yardımıyla kantitatif olarak araştırıldı. Kantitatif sonuçlar AU

(ünite) / ml olarak bulundu ve bunlar 0.443 sabit sayısına bölünerek immun status

ratio (ISR) değerleri elde edildi. SMV IgG antikor düzeyinin normal değeri <1.1 ISR’

dir. Çalışmada sayısal sonuçlar ISR olarak verildi ve karşılaştırıldı. Kontrol grubu

bireylerinden 25 hastada (% 86) antikor düzeyi normal değer olan 1.1 ISR’ den fazla

ölçüldü. Hasta grubunda ise tüm bireylerde (% 100) antikor düzeyi 1.1 ISR’ den

43

yüksek bulundu (p>0.05). Hastaların SMV IgG antikor düzeyleri ortalaması 4,6 ± 1,2

ISR (aralık 2,6-6,6 ISR) bulunurken, kontrol grubu bireylerinde 4,1 ± 1,7 ISR (aralık

0.9-6,5 ISR) saptandı (p>0.05). Çalışmamızdan elde edilen bulgular, Türk toplumunda

MF tanısı almış hastaların kan örneklerindeki anti SMV IgG titrelerinin, kontrol

bireylerinden anlamlı farklılık göstermediğini ortaya çıkardı. Tartışmada belirtildiği

üzere ve elde ettiğimiz bulgular doğrultusunda, Türk toplumunda MF ile SMV

arasında bir ilişkinin varlığından söz etmek mümkün değildir.

44

KAYNAKLAR

1. Kim-James HY, Heffernan MP. The diagnosis, evaluation, and treatment of

cutaneous T-cell lymphoma. Curr Probl Dermatol 2001; 13:301-40.

2. Dalton JA, Yag-Howard C, Messina JL, Glass LF. Cutaneous T-cell lymphoma.

Int J Dermatol 1997; 36: 801-9.

3. Hoppe RT. Mycosis fungoides and the Sezary syndrome: pathology, staging and

treatment. Curr Probl Cancer 1990; 295-361.

4. Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary

syndrome. Blood 1996; 88: 2385-409.

5. Vidal E, Brocq L. Etude sur le mycosis fungoide. Le France Medical 1885; 2:946.

6. Blasik LG, Newkirk RE, Dimond RL, Clendenning WE. Mycosis fungoides

d’emblee: a rare presentation of cutaneous T-cell lymphoma. Cancer 1982; 49:

742-7.

7. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WH. Dermatology. 2nd ed. Berlin,

Springer, 2000; 1617-23.

8. Özarmağan G. Lösemi ve lenfomalar. Tüzün Y, Kotoğyan A, Aydemir EH,

Baransü O (eds). Dermatoloji, 2. Baskı, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 1994;

685-692.

9. Zackheim HS, Mc Calmont TH. Mycosis fungoides: the great imitator. J Am Acad

Dermatol 2002; 47: 914-8.

10. Latkowski JA, Heald P. Cutaneous T Cell Lymphomas. In: Freedberg IM, Eisen

AZ, Wolff K, (eds). Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, Vol 2, 6th ed.

New York: Mc Graw Hill, 2003; 1537-1558.

45

11. Whittemore AS. Mycosis fungoides in relation to environmental exposures and

immune response: A case control study. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1560.

12. Lauritzen AF, Vejlsgaard GL, Hou-Jensen K, et al. P 53 protein expression in

cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 1995; 133: 32-6.

13. Dummer R, Michic SA, Kell D, et al. Expression of bcl-2 protein and ki-67

nuclear proliferation antigen in benign and malignant cutaneous T-cell infiltrates. J

Cutan Pathol 1995; 22: 11-7.

14. Pascual J, Torrelo A, Teruel JL. Cutaneous T cell lymphomas after renal

transplantation. Transplantation 1992; 53: 1143-45.

15. Kaufman D, Gordon LI, Variakojis D. Succesfully treated Hodgkin’s disease

followed by mycosis fungoides: A case report and review of the literature. Cutis

1987; 39: 291-6.

16. Weinstock MA. Epidemiology of mycosis fungoides. Semin Dermatol 1994; 13:

154-9.

17. Tocura Y, Heald PW, Yan SL, Edelson RL. Stimulation of cutaneous T- cell

lymphoma cell with superantigenic staphylococcal toxins. J Invest Dermatol 1992;

98: 33-7.

18. Musette P, Bachelez H. Cutaneous T-cell lymphomas and bacterial superantigens.

Blood 1997; 90: 472-3.

19. Lessin SR, Vowels BR, Rook AH. Retroviruses and cutaneous T-cell lymphoma.

Dermatol Clin 1994; 12: 243-53.

20. Zucker FD,Pancake BA. The role of human T-cell lymphotrophic viruses (HTLV-

1 and 2) in cutaneous T-cell lymphomas. Semin Dermatol 1994; 13: 160-5.

21. Duvie M, Magee K, Storhz KH. İn situ hybridization for HSV in mycosis

fungoides and alopecia areata. J Invest Dermatol 1989; 92: 423.

46

22. Brice SL, Jester JD, Friednash M, et al. Examination of cutaneous T-cell

lymphoma for HHV by using the polymerase chain reaction. J Cutan Pathol 1993;

20: 304-7.

23. Lee PYP, Charley M, Tharp M, Jegasothy BV, Deng JS. Possible role of EBV

infection in cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol 1990; 95: 309-12.

24. Nahass GT, Kraffert CA, Penneys NS. Cutaneous T cell lymphoma associated the

acquired immunodeficiency syndrome. Arch Dermatol 1991; 127: 1020-2.

25. Pişkin G, Anadolu R. Kutanöz T hücreli lenfomanın immünolojisi. Türkderm

1997; 31: 192-202.

26. Rook AH, Heald P. The immunopathogenesis of cutaneous T cell lymphoma.

Hematol Oncol Clin North Am 1995; 9: 997-1010.

27. Herrick C, Heald P. The dynamic interplay of malignant an benign T-cells in

cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Clin 1997; 15: 149-57.

28. Hensen ER. Immunoregulatory events in the skin of patients with cutaneous T-cell

lymphoma. Arch Dermatol 1996; 132: 554-61.

29. Nowell PC, Moore JS. Aberrant responses of human lymphocytic neoplasms to

cytokine regulation. Immunol Res 1998; 17: 171-7.

30. Le Bott PE, Mc Calmont TH. Cutaneous lymphomas and leukemias. In Elder D

ed. Lever’s Histopathology of the Skin. 8th edition. Philedelphia: Lippincott-

Ruven, 1997: 820-7.

31. Wolff-Sneerdorf A et al. Analysis of T cell receptor b chain genes by southern

blotting in known and suspected cutaneous T cell lymphomas. Clin Exp Dermatol

1995; 134: 282.

32. Willemze R, Kerl H, Sterry W, Berti E, et al. EORTC classification for primary

cutaneous lymphomas: a proposal from the cutaneous lymphoma study group of

47

the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 1997;

90: 354-71.

33. Bunn PA, Lamberg SI. Report of the comittee on staging and classification of

cutaneous T cell lymphomas. Cancer Treat Rep 1979; 63: 725-7.

34. Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW, et al. Histopathologic staging at initial

diagnosis of MF and the Sezary syndrome. Ann Int Med 1988; 109: 372-82.

35. Crowley JJ, Nikko A, Varghese A, Hoppe RT, Kim YH. Mycosis fungoides in

young patients: clinical characteristics and outcomes. J Am Acad Dermatol

1998;38:696-701.

36. Kuzel TM, Roenigk HH, Rosen ST. Mycosis fungoides and the Sezary syndrome:

a review of pathogenesis, diagnosis, and therapy. J Clin Oncol 1991;9:1298-313.

37. Ergun T, Yücelten D. Derinin T-hücreli lenfomasında tedavi. Türkderm 1997; 31:

94-102.

38. Crumpacker CS: Cytomegalovirus. In: Mandell GL, Douglas RG, Bennet JE eds.

Principles and Practice of İnfectious Diseases. Fifth Ed. Philadelphia; Churchill

Livingstone 2000; 2 : 1586-99.

39. Günhan C: Cytomegalovirus infeksiyonları. Wilke Topçu A, Söyletir G, Doğanay

M. İnfeksiyon hastalıkları ve mikrobiyolojisi. Nobel Tıp Kitabevleri, 2002; 2:

1191-7.

40. Günhan C. Ege Bölgesinde Sitomegalovirüs Enfeksiyonu ve Epidemiyolojik

Durumu. EÜ Tıp Fak. Mec.1971;10: 425.

41. Ustaçelebi Ş, Köksal İ, Cantürk H. Hamilelikte Torch etkenlere karşı antikorların

saptanması. Mikrobiyoloji Bült.1986;20:1.

42. Yılmaz Ö: İzmir Yöresinde Toplumun Değişik Kesimlerinde Sitomegalovirüs

Enfeksiyonu İnsidansı. Doktora Tezi, 1988.

48

43. Tüzün Hİ: Toplumumuzda Anti-CMV Yaygınlığı. Uzmanlık Tezi, 1991.

44. Erden S, Büyüköztürk S,Sargın D, Kardeş BA, Yılmaz G, Badur S, Karan MA.

Poliklinik hastalarında sitomegalovirüs seroprevalansı. Türk Mikrobiyol Cem

Derg 1999;29(3-4):191-4.

45. Cengiz AT, Ataoğlu H, Kıyan M, Kılıç H. Cytomegalovirus IgM and IgG

antibodies in the sera of patients with acute and chronic upper respiratory

infections. Mikrobiyol Bul 1990;24:307.

46. Tosun YT, Özbakkaloğlu B, Benzergil S. Çocuklarda SMV infeksiyonu. 8. Türk

Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi 1997, Kongre Programı

ve Özet Kitabı s:458 özet No: c-65.

47. Cengiz AT, Kıyan M, Cengiz L, Aksoy AM, Uğurel MŞ, Kara F, Kılıç H. Steril

infertil kadınların serumlarında sitomegalovirüs IgG ve IgM’in ELİSA ile

gösterilmesi. Türk Mikrobiyol Cemiyeti Derg 1993; 7(3-4):239.

48. Durupınar B, Özkuyumcu C, Dikmen N. Kan vericilerinde sitomegalovirüs IgG ve

IgM araştırılması. İnfek Derg 1992:6:261.

49. Kılıç NB, Evliyaoğlu N, Altintai U, Kılıç AB. Is the cytomegalovirus screening

test necessary for blood donors. 7th International Congress for Infectious Diseases.

Özetler Kitabı 1996;116:10-13.

50. Kıyan M, Cengiz AT, Kendi Ö, Bilge Y, Tümer AR, Uğurel MŞ. Homoseksüel ve

transseksüellerde cytomegalovirüs IgG’nin ELİSA ile gösterilmesi. İnfeksiyon

dergisi 1991;5:261.

51. Poyraz Ö, Özçelik S, Saygı G, Çekiköz A. Genelev kadınlarında herpes simplex

virüs ve sitomegalovirüs antikorlarının araştırılması. İnfeksiyon Dergisi

1995;9:161.

49

52. Sissons JGP, Carmichael AJ, Mc Kinney N, et al. Human CMV and

immunopathology. Springer Seminars in Immunopathology 2002; 24: 169-85.

53. Martin SH: Cytomegalovirus Infection. In: Isselbacher KI, Braunwald E, Wilson

JD, et al. Harrison’s Principle of Internal Medicine, 13th ed. New York, Mc Graw-

Hill Book Company 1994:794.

54. Hamprecht K, Mikeler E, Jahn G. Semi-quantitative detection of CMV DNA from

native serum and plasma by nested PCR: influence of DNA extraction procedures.

J Virol Methods 1997;69:125-35.

55. Yan SS, Fedorko DP. Recent advances in labratory diagnosis of human CMV

infection. Clin and Applied Immunol 2002.

56. Preiser W, Brauninger S, Schwedtfeger R, Ayliffe U, Garson JA, Brink NS,

Franck S, Doerr HW, Rabenau HF. Evaluation of diagnostic methods for the

detection of CMV in recipients of allogeneic stem cell transplants. J Clin Virol

2001; 20: 59-70.

57. Camara R, Fernandez-Ranada JR. Does high-dose prophylactic acyclovir add

benefit in allogeneic marrow transplant recipients receiving prophylactic or

preemptive ganciclovir? J Infec Dis 1999; 180:570-1.

58. Garrett Nichols W, Boeckh M. Recent advances in the therapy and prevention of

CMV infections. J Clin Virol 2000; 16:25-40.

59. Razonable RR, Cruijsen HV, Brown RA, Wilson JA, Harmsen WS, Smith TF,

Paya CV. Dynamics of CMV Replication during Preemptive Therapy with Oral

Ganciclovir. J Infect Dis 2003; 187:1801-8.

60. Mc Kie RM. Initial event in mycosis fungoides of the skin is viral infection of

epidermal Langerhans cells. Lancet 1981; 8: 283-5.

50

61. Jumbou O, Mollat C, Guyen JMN, et al. Increased anti – Epstein Barr virus

antibodies in epidermotropic cutaneous T-cell lymphoma: a study of 64 patients.

Br J Dermatol 1997; 136: 212-6.

62. Herne KL, Talpur R, Mc Ham JB, et al. Cytomegalovirus seropositivity is

significantly associated with mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood

2003; 101: 2132-6.

63. Blum A, Giladi M, Weinberg M, et al. High anticytomegalovirus IgG antibody

titer is associated with coronary artery disease and may predict post coronary

baloon angioplasty restenosis.Am J Cardiol 1998; 81: 866-8.

64. Blum A, Peleg A, Weinberg M. Anti cytomegalovirus IgG antibody titer in

patients with risk factors to atherosclerosis. Clin Exp Med 2003; 3: 157-60.

65. Nieto FJ, Adam E, Sorlie P, et al. Cohort study of cytomegalovirus infection as a

risk factor carotid intimal medial thickening, a measure of suclinical

atherosclerosis. Circulation 1996; 94: 922-7.

66. Ghosh K. CMV seropositivity and mycosis fungoides- the Indian perspectives.

Blood 2003; 102: 2706-7.

51