Michele Melegari Farmaci di semisintesi: storia, attualità ...€¦ · cannella, chiodi di...
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Quando le medicine profumavano di siepi Il tempo della Teriaca:
un viaggio tra speziali e medici
Ciclo di incontri “Evoluzione storica dei rimedi di origine vegetale: dagli elettuari
alla moderna fitoterapia”
19 marzo 2014
Principi attivi di origine vegetale
Michele Melegari
Farmaci di semisintesi: storia, attualità, prospettive
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Pianta medicinale Organizzazione Mondiale della Sanità (W.H.O.):
“..vegetale che contiene, in uno o più dei suoi organi,
sostanze che possono essere utilizzate a fini
terapeutici o preventivi, o che sono
precursori di emisintesi
chemiofarmaceutiche…”
“ Droga vegetale…parte della pianta utilizzata a detti fini..”
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PERCHE’ MODIFICARE I PRINCIPI
ATTIVI NATURALI ?
(A) Alcuni sono troppo tossici, o instabili etc
(C) si mette in pericolo la sopravvivenza
di certe specie vegetali
Soluzione: estrarre “precursori”, privi di tali
inconvenienti, da modificare poi con
procedure di “emisintesi”
(B) % nel vegetale molto bassa ⇒ quindi
procedura onerosa e non conveniente (!!)
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FINESTRA TERAPEUTICA
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Variazioni della struttura chimica
Introduzione di gruppo funzionale “nuovo”: -CH3, -COCH3,…
Sostituzione di un gruppo con altro, es. isostero: -SCH3 al posto di -OCH3
Idrolisi, o scissione di legami, o demolizione di strutture anulari etc
Ossidazione, riduzione, ciclizzazione, etc
Varie reazioni chimiche, in sequenza
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Papaver somniferum
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Papaver somniferum
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OPPIO (da “opos”= succo, latice) Succo ottenuto per incisione delle capsule immature di
Papaver somniferum: trasuda la linfa che viene
raccolta, si rapprende come resina scura, viene impastata in pani bruni, con
odore dolciastro e sapore amaro.
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Oppio di Tebe
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Dall’uso dell’oppio ai primi alcaloidi
Oppio: Sumeri – Babilonesi- Egizi – Greci – Romani…
Laudano(*)
Polvere di Dower (**)
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(*) LAUDANO (T.Sydenham, 1624-1689) Tintura di oppio: per macerazione dell’oppio nel vino,
o soluzione alcolica, per alcuni giorni, con aromatizzanti: zafferano, cannella, chiodi di garofano..
Usato come analgesico, nella guerra civile americana, e per alleviare i disagi psicologici (“tensioni da
battaglia”): ciò causò i primi veri morfinomani.
E’ da tempo fuori uso, e vietato
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POLVERE DI DOWER (**)
T.Dower (1660-1742)
Miscela di polveri di: - oppio
- liquirizia - ipecacuana
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Morfina: A.Sèquin (1803-1804) -
F.Sertürner (1805)
Altri alcaloidi (1831)
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PRINCIPALI ALCALOIDI PRESENTI NELL’OPPIO
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analgesici antitussivi morfina codeina
ALCALOIDI A NUCLEO FENANTRENICO
↓
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"" Anidride acetica
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!!!
#
codeina diidrocodeina
diidrocodeinone !!!
$
!!!
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Colchicum autumnale èè colchicina: presente nei semi e bulbi
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Variazione strutturale: un gruppo –SCH3 al posto di –OCH3
attraverso l’azione di un batterio, in condizioni controllate di fermentazione, effettuata in appositi impianti pilota.
Si ottiene così il corrispondente glicoside: TIOCOLCHICOSIDE
COLCHICINA
Alcaloide con spiccate proprietà antiinfiammatorie e
analgesiche (sfruttate un tempo specie per l’artrite gottosa).
Presenta notevoli effetti avversi: nausea, vomito, diarrea, neuriti...
L’elevata tossicità, fra l’altro, ne ha impedito l’uso come
farmaco antitumorale
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SCH3
!!!
Colchicina Tiocolchicoside
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Ieri dal Colchicum autumnale …
…oggi da Gloriosa superba L. (rothshildiana,…)
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(!) 7 febbraio 2014 Nota informativa EMA/AIFA
“Medicinali a base di tiocolchicoside per uso sistemico
Informazioni importanti su indicazioni, regime di
trattamento, controindicazioni e avvertenze”
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Taxus baccata (europeo)
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Taxus brevifolia (americano)
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TAXOLO Alcaloide diterpenoide
Nel Taxus baccata (europeo): 0,001 % nel fusto 0,003 % nelle foglie 0,0006 % nei rami
Nel Taxus brevifolia (americano): 0,002 % nella corteccia
Osservazioni e problemi + Per ~ 1g di taxolo (= ½ dose per un trattamento):
tutta la corteccia di un albero (di ~100 anni !)
+ Da fonti ufficiali: per i tumori ovarici in USA, occorerebbero ~ 25 kg di taxolo, da ~ 38.000 alberi di T.brevifolia
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TAXOIDI (TAXANI)
Dalle foglie (organi rinnovabili) di Taxus baccata
estratti, isolati e purificati i “precursori biosintetici” :
baccatina III e desacetilbaccatina III
prodotti di partenza per la emisintesi di taxolo
e di derivati analoghi, fra cui il
taxotere (docetaxel) e altri,
dotati di migliori proprietà e minori effetti secondari
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FORMULA DI STRUTTURA GENERALE DEI “TAXANI”
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TAXOLO C47 H51 N O14
TAXOTERE C43H53NO14
N-debenzoyl-N- (tert-butoxycarbonyl)- 10-deacetyltaxol
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Hypericum perforatum L.
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PRINCIPI ATTIVI DELL’ IPERICO (A) Hypericum perforatum L.
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PRINCIPI ATTIVI DELL’ IPERICO (B)
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(1) Hyperforin R = CH(CH3)2 (1a) Adhyperforin R = CH(CH3)CH2CH3
Possibili variazioni strutturali :
- alchilazione all’- OH
- esterificazione con ac.acetico o con
ac.trimetossibenzoico
%
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DA STEROIDI VEGETALI A FARMACI A STRUTTURA STEROIDEA
DA SOSTANZE
DI ORIGINE VEGETALE….
…QUALI FARMACI SI
OTTENGONO?
Diosgenina
Ecogenina
Solasodina
Stigmasterolo
Smilagenina
Sarsasapogenina
etc.etc
Corticosteroidi Androgeni Estrogeni
Anabolizzanti Progestinici Vitamina D
etc.etc
CICLOPENTANO- PERIDROFENANTRENE
↓
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Alcune piante che producono precursori per la emisintesi di steroidi:
- Agave sp. (agave): ecogenina
- Dioscorea sp. (“patate dolci”): diosgenina
- Glycine soja (soia): fitosteroli
- Smilax sp. (salsapariglia): smilagenina, sarsasapogenina
- Solanun sp.: solasodina
- Trigonella foenum-graecum (fieno greco): diosgenina