Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG...
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TherapierefraktTherapierefraktääre re Depressionen therapierenDepressionen therapieren
Prof. Dr. Claus NormannProf. Dr. Claus Normann
Klinik fKlinik füür Psychiatrie undr Psychiatrie undPsychotherapiePsychotherapieUniversitUniversitäätsklinikum Freiburgtsklinikum Freiburg
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Therapierefraktäre/chronische Depression
• Das Problem• Kombination AD/PT• Störungsspezifische Psychotherapie• Innovative medikamentöse Ansätze
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Therapierefraktäre/chronische Depression
• Das Problem• Therapiealgorithmen• Augmentationsstrategien• Kombination AD/PT• Störungsspezifische Psychotherapie• Innovative medikamentöse Ansätze
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Innovationskrise
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Begrenzte Wirksamkeit: STAR*D-Studie
•
• 2876 ambulante Patienten mit depressiver Episode (HAMD ≥ 14, Ø 22)• Citalopram (Ø 42 mg) für 12 Wochen• Remission bei 30% der Patienten, Besserung bei 50%
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Bsp: Sertralin bei juveniler Depr.
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Antidepressiva-Probleme
• Innovationskrise• Unverstandener Wirkmechanismus• Begrenzte Wirksamkeit in der Akutbehandlung• Hohe Placebo-Response in Studien• Publication Bias
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Belegte Wirksamkeit beim Rückfallschutz
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Therapierefraktäre DepressionNichtansprechen auf 2 unterschiedliche
Antidepressiva in ausreichender Dosierung und adäquater Behandlungsdauer (30-40%)
Chronische DepressionVerlauf > 2 Jahre (15-20%)
Pseudotherapierefraktäre Depressioninadäquate Therapie, falsche Diagnose, mangelnde
Compliance
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Therapierefraktäre/chronische Depression
• Das Problem• Kombination AD/PT• Störungsspezifische Psychotherapie• Innovative medikamentöse Ansätze
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Kombination AD/PT - MetaanalysenR
el. E
ffekt
stär
ke
RückfallpräventionRemission und RückfallschutzRemission
Oestergard (2010)N=3.267
Cohen´s d
Cuipers(2011)N=4.356
Cohen´s d
Psychotherapie
Medikamentöse TherapieKombinationstherapie
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Therapierefraktäre/chronische Depression
• Das Problem• Kombination AD/PT• Störungsspezifische Psychotherapie• Innovative medikamentöse Ansätze
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0
5
10
15
20
25
30
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Untersuchungszeitpunkt (Woche)
p<.005
p< .001
CBASP
Nefazodon
Kombination
Ham
il ton
We r
t
Keller et al., 2000
Kombination AD/PT - CBASP
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Differentielle Response auf Medikation, CBASP oder Kombination in Abhängigkeit von frühemTrauma (n=496)
Nemeroff, Heim, Thase et al. (2003)
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44
Grundannahmen bei CBASP• Wahrnehmung chronisch Depressiver ist von Umwelt entkoppelt
• Kognitive und emotionale Entwicklung auf vergleichbarem Niveau wie bei Kindern impräoperatorischem Stadium (nach Piaget)
Pacing: Therapeutisches Tempo an “erwachseneKinder” anpassen
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Pathologische Phänomenologie des Chronisch Depressiven
• Präoperatorische Denkweise (nach Piaget) von chronisch Depressiven
nach McCullough
• monologisierendes Sprechen• präkausale/prälogische Denkweise
• Egozentrik • wenig Empathie • Kaum Beeinflussung der Denkweise durch Rückmeldung anderer
• wenig emotionale Kontrolle unter Stress
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CBASP-Strategien Drei Ebenen relevant
Frühe traumatisierende Beziehungserfahrungen
Prägungen (Denkschemata)
Liste prägender BeziehungenÜbertragungs-Hypothese(n)er
fass
t dur
ch
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CBASP-StrategienDrei Ebenen relevant
Frühe traumatisierende Beziehungserfahrungen
Prägungen (Denkschemata)
Diszipliniertes persönliches Einlassen Interpersonelle Diskriminations-übung
‚geh
eilt‘
durc
h
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Drei Ebenen relevant
Frühe traumatisierende Beziehungserfahrungen
Prägungen (Denkschemata)
Heutige (interpersonelle) Probleme
Kiesler KreisSituationsanalyse (mit Rollenspielen)
CBASP-Strategienbe
arbe
itet
durc
h
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Der Kiesler KreisDOMINANT
UNTERWÜRFIG
FREUNDLICH-DOMINANT
FEINDSELIG-DOMINANT
FEIND-SELIG
FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG
FREUND-LICH
FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG
NäheDistanz
Offen
Ver-schlossen
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Design ambulante CBASP-Studie• 60 ambulante Patienten mit chronischer
Depression• medikamentenfrei• Zuweisung durch niedergelassene Ärzte • Alter: 18 – 65 Jahre• Stratifizierte Randomisierung („early trauma“)• Blinde Evaluation bei Baseline, Post-8 (nach
8 Wochen), und Follow-up (nach 28 Wochen)• 2 Studienzentren (Freiburg 2/3, Bonn 1/3)
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Studiendesign
CBASP
ESC/CM
Fup post 28
-2 Sitzungen/Woche 1 Sitzung/Woche
10 mg/d 20 mg/d
1 CM-Sitzung/Woche
Post 8
additiv für Non-Responder
12 Sitzungen 22 Sitzungen
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Ein- und AusschlußkriterienEinschluß:• Chronische Depression nach DSM-IV (> 1 Jahr) oder
rezidivierende depressive Störung (3 oder mehr Episoden, letzte vor weniger als 2,5 Jahren)
• 18-65 Jahre• MADRS > 18
Ausschluß:• Akute Suizidalität• Psychotische Symptome, bipolare Störung, Demenz• Antisoziale, Schizotype oder Borderline PS• Schwere Sucht- oder Mißbrauchsanamnese• Instabile körperliche Erkrankung• Nonresponse auf Escitalopram/CBASP
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• Primärer Endpunkt: Depressive Symptomatik 8 Wochen nach Randomisierung (
• Sekundäre Endpunkte: Depressive Symptomatik (IDS) und Remission (MADRS≤ 10) 28 Wochen nach Randomisierung
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Studienpopulation (N=61) • 54% Frauen• Alter: 43.6 Jahre (±± 10.56), Bereich: 19-62 yrs.
FrFrüühe Traumatisierunghe Traumatisierung• 90.6% mindestens mittel bis schwer (CTQ)•• 100% (100% (ETI)
Mittlerer MADRS: 26,7 (8.66)Mittlerer IDS: 37.8 (11.72)Mittlerer GAF: 53.8 (11.90)
Cross-over (weniger als 20% Verbesserung nach Woche 8): 50% CBASP und 50% ESC+CM Patienten
Drop-out Rate: 9.8% (n=6 incl. 2 Non-Starter)
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Frühe Traumatisierung(Trauma Questionnaire/CTQ) mindestens mittel bis schwer
Traumatisiert Kein Trauma = 9.4%
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Ergebnisse: MADRS
1012
1416
1820
2224
2628
1 2 3 4 5 6 7 8 weeks
MADRS
10
20
30
CBASPCBASP
CMCM
N = 49 F= 56.297 (2), p=< .001MADRS: pre: 26,7 (8.66) post28 = 13,2 (9.49)
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Ergebnisse: RemissionsratenKeller et al. 2000
Remission nach 12 Wochen
• 24% CBASP
• 22% Nefazodon
• 42% Combi
MADRS ≤ 10 nach 28 Wochen (22 Sitzungen)
Treatment n (Ntot) %CBASP 10 (25) 40Esc. + CM 12 (24) 50
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Ergebnisse: GAF (soziale Funktion)
N = 49
1012
1416
1820
2224
2628
1 2 3 4 5 6 7 8 weeks
GAF
0
50
100
CBASPCBASP
CMCM
25
75
N = 49GAF: pre: 53.8 (11.90), post 28: 69.3 (14.33) F=33.182 (2) p= < .001
![Page 37: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/37.jpg)
CBASP Gruppen-
Therapie DO!
CBASPim
Sozial-dienst
CBASP-Bezugs-Pflege
CBASP Einzel-
Therapie
CBASP in der Ergo-therapie
CBASP-Gestal-tungs-
therapie
Pharmako-
therapie
CBASP-Körper- &
Bewe-gungs-
therapie
CBASP-Selbsthilfe-gruppen
CBASP@53-monatiges
Freiburger Konzept
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CBASP@5 Patientenstichprobe (N = 54) • Alter: 46.81 ± 9.59 J.• 59.6% Frauen, 40.4% verheiratet
• HAMD-24 prä = 31.89 ± 6.64• BDI prä = 33.41 ± 8.4
0102030405060708090
100
Frühbe
ginn (
vor 2
1. Lj.
)
Traumati
sierun
g in d
er Kind
heit
Station
ärer V
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Pharm
akoth
erapie
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r Vorg
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Suizida
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AMD/BDI
mindes
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eitere
Stör
ung A
chse
I
mindes
tens e
ine S
törun
g auf
Achse
II
mindes
tens e
ine A
kzen
t. auf
Achse
II
Lang und früh erkrankte, resistente, chronisch suizidale, komorbid belastete
Patientengruppe
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Outcome : CBASP@5-Pilotstudie
Outcome Completer-Stichprobe (N=50)
%
44%Remission
82% Response
18%Non-Response
Outcome Rückfälle
Follow up • 21.8% Rückfälle
nach 6 Monaten • 33.3% Rückfälle
nach 12 Monaten• 40.2% nach 24
Monaten
Durchführ-barkeit
• 7,4% Drop-out (N=4; ITT=54)
• Hohe Akzeptanz und Zufriedenheit
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Outcome: CBASP@5-Pilotstudie
Scatter plot der individuellen HAMD-24 Prä und Post-Werte
HAMD-24 Prä-Wert
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Remissionskriterium erfüllt
Kein Patient verschlechtert sich!
HA
MD
-24
Pos
t-Wer
t (na
ch 1
2 W
oche
n)
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Outcome: CBASP@5-Pilotstudie
Scatter plot der individuellen HAMD-24 Prä und Post-Werte
HAMD-24 Prä-Wert
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Remissionskriterium erfülltNon-Responder
HA
MD
-24
Pos
t-Wer
t (na
ch 1
2 W
oche
n)
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Interpersonelle Charakteristika chronisch depressiver stationärer Patienten (N = 54)
Impact Message Inventory (Caspar, 2002)
Patienten zeigen bei Behandlungsbeginn vor allemfeindseliges und submissives Verhalten
0
1
2
3
4 dominant
freundlich-dominant
freundlich
freundlich-submissiv
submissiv
feindselig-submissiv
feindselig
feindselig-dominant
IMI Prä
Diplomarbeit Sebastian Mosch
Dis
tanz N
äheOffen
Verschlossen
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0
1
2
3
4 dominant
freundlich-dominant
freundlich
freundlich-submissiv
submissiv
feindselig-submissiv
feindselig
feindselig-dominant
IMI Prä IMI Post
Signifikante Veränderung bzgl. Stimuluscharakter
Patienten zeigen nach Behandlung mehr freundliches und dominantes und weniger submissives Verhalten
Interpersonelle Charakteristika chronisch depressiver stationärer Patienten (N = 54)
Dis
tanz N
äheOffen
Verschlossen
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Outcome: Depressive Symptomatik im Verlauf
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Prä Post nach 6 Monaten nach 12 Monaten
HAMD-24
BDI
• Signifikante Verbesserung von Prä zu Post • Effektstärke prä-post HAMD-24 d = 2.12 (starker Effekt; Cohen, 1988)• Effektstärke prä-post BDI d = 1.34 (starker Effekt; Cohen, 1988)
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![Page 46: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/46.jpg)
Therapierefraktäre/chronische Depression
• Das Problem• Kombination AD/PT• Störungsspezifische Psychotherapie• Innovative medikamentöse Ansätze
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Ketamin
• NMDA-Antagonist• Anästhetikum• 0,5 mg/kg i.v. über 30 min
• Kurz anhaltende Wirkung
• UAW: Dissoziation
Zarate et al., Arch G Psychiatry 2006
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Ketamin
Chancen: •Schnelle Stimmungsverbesserung (innerhalb von Minuten)
Risiken:•Kurz anhaltender Effekt•Aufwendige i.v.-Gabe•Dissoziative Zustände
![Page 49: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/49.jpg)
Augmentation von Psychotherapie mitD-Cycloserin
Ressler et al., Arch Gen Psychiatry 2004
• Partieller NMDA-Agonist• Tuberkulostatikum• Neuroenhancer• Augmentation von
Expositionsverfahren
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Modulation der synaptischen Plastizität mit D-Cycloserin
Normann et al., submitted
![Page 51: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/51.jpg)
D-Cycloserin
Chancen: •Neurobiologisch begründetes Enhancement von Lernen und Extinktion•Kann nach PT-Sitzung verabreicht werden
Risiken:•Nicht zugelassen•Wirkverlust bei hochfrequenter Einnahme
![Page 52: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/52.jpg)
Modafinil-Augmentation bei unipolarer Depression
Fava et al., J Clin Psychiatry 2005
![Page 53: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/53.jpg)
Modafinil-Augmentation bei bipolarer Depression
Frye et al., Am J Psychiatry 2007
![Page 54: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/54.jpg)
Modafinil
Chancen: •Schnelle und teilweise hocheffektive Augmentation•Besserung von Wachheit, Konzentration, Stimmung
Risiken:•Suizidalität
![Page 55: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/55.jpg)
Augmentation durch Stimulationsverfahren
![Page 56: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/56.jpg)
(Chronisch) Depressive haben Defizite bei...
•„Theory of Mind“•Emotionserkennung•Empathie•Emotionaler Regulation•Vertrauen•Bindungsfähigkeit
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![Page 58: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/58.jpg)
![Page 59: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/59.jpg)
„Emotionales Enhancement“ durch Oxytocin
![Page 60: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/60.jpg)
„Emotionales Enhancement“ durch Oxytocin
![Page 61: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/61.jpg)
![Page 62: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/62.jpg)
• Eigene neue Studie
– 50 chronisch Depressive, 25 gematchte Kontrollen
– Emotionserkennung mit Eyetracking– Dot-Probe mit Eyetracking– Fragebögen & Genetik
– 25 Oxytocin / 25 Placebo
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![Page 64: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/64.jpg)
Press button as soon as you recognize emotion!
Comparative study of emotion recognitionin 50 chronic depressives with and without Oxytocin
and healthy controlls
surprise fear anger sadness hapiness disgust
Label the emotion!
![Page 65: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/65.jpg)
Emotionen werden in allen Gruppen gleich gut erkannt
![Page 66: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/66.jpg)
Chronisch depressive Patienten wenden „autistische“ Strategien zur Emotionserkennung an
![Page 67: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/67.jpg)
Augmentation von Psychotherapie mit Oxytocin
Ditzen et al., Biol Psychiatry 2009
![Page 68: Michel Gruppe - Therapierefraktäre Depressionen therapieren · 2019. 5. 17. · SELIG FEINDSELIG-UNTERWÜRFIG FREUND-LICH FREUNDLICH-UNTERWÜRFIG Distanz Nähe Offen Ver-schlossen.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022081618/60aa9674af4089317f7eb342/html5/thumbnails/68.jpg)
Oxytocin
Chancen: •Greift in Bereiche ein, die für viele psychiatrische Erkrankungen von zentraler Bedeutung sind
Risiken:•Keine abgeschlossenen Studien•Unpraktische Applikation als Nasenspray
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Zusammenfassung• Wirksamkeitsdefizit von AD in der
Akutbehandlung• Hohe Rate an therapierefraktären/chronischen
Depressionen• Kombination PT/AD sinnvoll• Störungsspezifische Psychotherapie sinnvoll• Medikamentöse Augmentation von
Psychotherapie/Lernverstärkung als innovativer Therapieansatz