MÉTODOS DE SIMULACIÓN Y ENERGÍAS LIBRES

Energía libre magnitud termodinámica más importante

Helmholtz (A) N, V y T ctes

Gibbs (G) N, P y T ctes

N = cant. particulas V = volumen T = temperatura P = presión

MD o MC estandar Incapacidad de muestrear las zonas importantes del espacio conformacional

La energía libre es una magnitud difícil de calcular utilizando métodos de simulación estándar

),(

),(expln rprp

rp NNNN

NN

Tk

HddTkA

BB

H = Hamiltoniano, kB = cte. de Boltzmann, = densidad de probabilidad

Los valores altos de energía contribuyen significativamente a la integral (término exponencial):

Tk

H

B

NN ),(exp rp

x

yBxy

QQ

TkAAA ln

Cálculo de diferencias de energías libres

Cuatro métodos básicos:1) perturbación termodinámica (FEP)2) integración termodinámica (TI)3) crecimiento lento (slow growth)4) energía de interacción lineal (LIE)

1) Perturbación termodinámica

Dos estados X e Y Hx y Hy

La diferencia de energía libre (A) es:

Sustituyendo la expresión para Q:

TkHdd

TkHddTkA

Bx

By

BNNNN

NNNN

/),(exp

/),(expln

rprp

rprp

TkHdd

TkHTkH

TkHdd

TkABx

BxBx

By

BNNNN

NNNN

NNNN

/),(exp

/),(exp/),(exp

/),(exp

lnrprp

rprp

rprp

)/)),(),((expln( oByB TkHxHTkA NNNN rprp )1/)),(),((expln( TkHHTkA ByxB NNNN rprp

Haciendo otras sustituciones se llega a:

=

A puede ser calculado a partir de simulaciones partiendo del estado X o del estado Y, y aplicando Hx y Hy

Problema: si ambos estados no tienen energías muy cercanas no se superponen en el espacio de fases

Solución: introducción de estados intermediarios

forward perturbation backward perturbation

Estado intermediario H1 y A(1)

A = A(Y) – A(X) = (A(Y) – A(1)) + (A(1) – A(X))

)()1(

)1()(

lnxQ

QQ

YQTkA B

TkHHTk

TkHHTkA

BxB

ByB

NN

NNNN

/))),(),(((expln

/))),(),(((expln

1

1

rprp

rprp

NN

--

Este procedimiento se extiende para incluir diferentes estados intermediarios cuyos términos se cancelan en la ecuación

Implementación

Modificación de los términos adecuados en la ecuación de potencial (FF) usando parámetro de acoplamiento ():

(0-1) H(x-y)

Para un enlace: kl() = kl(Y) + (1 – )kl(X)

l0() = l0(Y) + (1 – )l0(X)

Procedimiento de simulación:

Para cada valor de escogido:

-elección de parámetros adecuados (FF inicial)

-equilibrado del sistema con FF inicial

-cálculo de A (ii+1) =)exp(ln

TkTk

B

iB

H Hi = Hi+1 - Hi

Cálculo de A (X Y) a partir de las energías anteriores

forward sampling, backward sampling y double-wide sampling

2) Integración termodinámica

dH

ANN

1

0

),( rp

HH

En la práctica, se halla el área bajo la curva usando diferencia finita

3) Crecimiento lento

Se deriva de la expresión para la perturbación termodinámica aplicando series de Taylor en el término exponencial:

Se llega a: NVTN

iii HHA

1

01 )()(

El Hamiltoniano sufre pequeños cambios entre sucesivos pasos de la misma simulación (Hi+1~Hi)

Para todos los métodos se usa la energía potencial en lugar de la energía total (H) -

Se obtienen energías libres en exceso con respecto a un gas ideal

4) Energía de interacción lineal (LIE)

Específico para estudios de unión ligando-receptor

No se realizan transformaciones irreales como en FEP

La energía libre de unión se calcula a partir de las energías de interacción ligando-receptor:

vdwel GGG

slel VG el 2/1

slvdw VG vdw

)()(2/1 libslunsllibslel

sl VVVVG vdwvdwelun

Aproximación de respuesta lineal electrostática:

A partir de evidencias experimentales:

Sustituyendo y desarrollando términos:

l = ligando

s = solvente y receptor

un = ligando en complejo

lib = ligando libre

Ciclos termodinámicos

Problema: unión de dos ligandos (L1 y L2) a un sitio de unión (R)

Afinidad de binding relativa (L2 – L1):G = G2 – G1

G2 – G1 = G4 – G3 (ciclo termodinámico)

G4 y G3 no corresponden a procesos químicos en el laboratorio

Son más fáciles de simular en una computadora

La diferencia de energía libre de binding se calcula “mutando” L1 en L2 en solución y en complejo con el receptor

enfoque perturbativo de ciclo termodinámico

Problemas en el cálculo de energías libres

Errores en el campo de fuerza y/o tratamiento de interacciones

Manejo de topologías de especies (FEP/TI)

Inestabilidades en las simulaciones para = 0 y = 1 (end point catastrophe) (FEP/TI)

Muestreo insuficiente del espacio de fases

Soluciones:

Simulaciones más largas

-más tiempo (MD)

-más iteraciones (MC)

Uso de más de un método de cálculo (perturbación, integración)

Perturbación en ambos sentidos (histeresis)

Uso de potenciales soft-core

Métodos de topología única o dual

Topología dual (Alanina-Prolina)

Topología única (formas Aldehído-enol en acetaldeído)

Umbrella sampling

Cambios de energía libre en función de una coordenada

Energía libre en la coordenada = potencial de fuerza media (PMF)

El potencial se calcula para un camino físico

El punto de mayor energía en la coordenada es el TS

Umbrella sampling modifica la función de energía potencial:

)()()´( rrr NNN WVV

20 )()( rrr NNN wkW

TkW

TkWAA

B

B

N

NN

/)(exp

/)(exp)(

r

rr

función de peso

Para cada valor de la coordenada, se obtienen los promedios de ensamblado: