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KDP/KN
Metformin – immer noch Basis der oralenantidiabetischen Therapie? Wann und welche
zusätzlichen Medikamente?
56. Bayerischer Internistenkongress
21. – 22. Oktober 2017, München
K.-D. PalitzschKlinik für Endokrinologie, Diabetologie, Angiologie und
Innere Medizin, Notfallzentrum am Klinikum NeuperlachKlinikum Neuperlach
Städt. Klinikum München GmbH
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KDP/KN
NVL Therapie des Typ - 2 - Diabetes 2013
In der Basistherapie keine Metforminempfehlung mehr !
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KDP/KN
Diabetes Care 2017
Kohortenstudie in Norddänemark mit allen Metforminbeginnern beiTyp 2 Diabetes mellitus. Studiendauer von 2000 – 2012, mittlereNachbeobachtung 2.6 Jahre. 24.752 Patienten, mittleres Alter 62.5 Jahre,55 % männlich. HbA1c-Bestimmung bei Studieneinschluß und Ziel, in 6 MonatenHbA1c max. zu senken (<6.5%).
Outcome:
1) Inzidenz Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod in Abhängigkeit vom HbA1cnach 6 Monaten Therapie im Verlauf
2) Adjustierte HR für Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod in Abhängigkeit von derHöhe des HbA1c-Abfalls/Anstiegs nach 6 Monaten Therapie im Verlauf
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KDP/KN
Diabetes Care 2017
Kumulative Inzidenz (%) für Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod
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KDP/KN
Pharmakokinetik von Metformin
Variable Kommentar
Bioverfügbarkeit 50 – 60 %; Absorptionhauptsächlich im Dünndarm
Plasmakonzentration 1 – 2 μg/ml 1 – 2 h nach Gabe von 500 – 1.000 mg;keine nennenswerte Plasma-Eiweißbindung
Plasma-HWZ 1.5 – 4.9 h
Metabolismus keine meßbare Metabolisierung
Elimination 90 % innerhalb von 12 h renalausgeschieden
modifiziert nach Bailey CF et al., N Engl J Med 1996
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KDP/KN
Wirkmechanismen von Metformin
DeFronzo RA et al., J Clin Endocrinol Metab 1991; Stumvoll M et al., N Engl J Med 1995
Offene/geschlossene Symbole vor/nach Metformingabe
Reduktion hepatische Glukoneogenese und Blutzuckerspiegel
Konsequenz: Insulinspiegel Insulinresistenz
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KDP/KN
Wirkmechanismen von Metformin III
Metformin aktiviert AMP-aktivierte Proteinkinase(AMP) in Hepatozyten
Glukosestoffwechsel
Fryer LG et al., J Biol Chem 2002; Shaw RJ et al., Science 2005; Zhou G et al., J Clin Invest 2001;
Hemmung mehrererEnzyme, die für Cholesterin-und Fettsäurebiosyntheseverantwortlich sind
Reduzierte Lipogenese Substrate Gluconeogenese
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KDP/KN
Wirkmechanismen von Metformin IV
Metformin beeinflußt Regulation von Peutz-Jeghers Protein (LKB1)
LKB1 ist ein humaner Tumor Suppressor und aktiviert AMPK
Inhibierung von Zellwachstum
Günstige Effekte bei ver-schiedenen Tumorarten?
Fryer LG et al., J Biol Chem 2002; Shaw RJ et al., Science 2005; Zhou G et al., J Clin Invest 2001;
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KDP/KN
Der Inkretin-Effekt zeigt sich in derReaktion der Betazelle auf orale vs. iv Glukose
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab 1986
Venöse
Pla
smaglu
kose
(mm
ol/l
)
Zeit (min)
C-P
eptid
(nm
ol/l
)
11
5,5
0
01 60 120 180 01 60 120 180
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Zeit (min)02
02
Inkretin-Effekt
Orale Glukose
iv Glukose
Mittelwert ± Standardfehler (SE); n = 6; * p0,05; 01-02 = Glukose-Infusionszeit.
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KDP/KN
Wirkungen von Inkretinen
Nahrungs-aufnahme
β-Zellen
Ausschüttungaktiver InkretineGLP-1 und GIP*
Pankreas
Glukoseabhängiges Insulin
(GLP-1 und GIP*)
Glukoseauf-nahme
durch periphereGewebe
Glukose-abhängiges Glukagon(GLP-1*)
Magen-Darm-Trakt**DPP-4-Enzym
InaktivesGIP*
InaktivesGLP-1*
HepatischeGlukose-
produktion
Blutzucker in derNüchternphase
und postprandial
α-Zellen
Brubaker PL et al., Endocrinology 2004; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology,11th ed. Philadelphia: Saunders; 2008
GLP-1 = glukagonähnliches Peptid-1; GIP = glukoseabhängiges insulinotropesPolypeptid; **DPP = Dipeptidyl-Pepditase
Sättigungsgefühlvia Parasympathicus
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KDP/KN
Pathophysiologie Typ 2 Diabetes mellitus
Glukose Insulin
C-Peptid
GLP-1
GIP
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KDP/KN
Intravenös appliziertes Metformin ist unwirksam, nur die oralverfügbare Form zeigt die bekannten Effekte!
Sum CF et al., The effect of intravenous metformin on glucose metabolismduring hyperglycaemia in type 2 diabetes. Diabet Med 1992
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KDP/KN
Intravenös appliziertes Metformin ist unwirksam, nur die oralverfügbare Form zeigt die bekannten Effekte!
Sum CF et al., The effect of intravenous metformin on glucose metabolismduring hyperglycaemia in type 2 diabetes. Diabet Med 1992
Hauptwirkungen von Metformin werden über denGastrointestinaltrakt vermittelt!
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KDP/KN
Figure 1—Effects of metformin on GLP-1(7–36)amide/(7–37) levels. GLP-1(7–36)amide/(7–37) levels before thebeginning of theclamp (pre), immediately before theoral glucose load (0),and 30, 60, and 90 min after the oral glucose load on day 0 (e ) and on day 15 (f ). A, activetreatment group; B, control group. Dataareexpressedasmeans SD. *P 0.05vs.baseline(time0); §P 0.05 vs. before treatment (day 0).
Effect of Metformin on Glucagon-LikePeptide 1 (GLP-1) and Leptin Levelsin Obese Nondiabetic Subjects
Mannucci E et al., Diabetes Care 2001
Metformin
KontrollenN=20, 10 Probanden/10 Kontrollen
Probanden adipös, kein DM
14 Tage Metformin 2.550 mg/d vs
Placebo
Euglykämisch/hyperinsulinämer
Clamp
Orale Glukosebelastung
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KDP/KN
Diabetes Obes Metab 2016
Mögliche Mechanismen (Auswahl)
Metformin als direkter Stimulator der GLP-1 Sekretion
Metformin als GLP-1 Verstärker
Metformin als DPP-4 Inhibitor
Metforminwirkung über verändertes Darmmikrobiom
Metformin als indirekter Aktivator der GLP-1 Sekretion
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KDP/KN
Diabetes Obes Metab 2016
Mögliche Mechanismen (Auswahl)
Metformin als direkter Stimulator der GLP-1 Sekretion
Metformin als GLP-1 Verstärker
Metformin als DPP-4 Inhibitor
Metforminwirkung über verändertes Darmmikrobiom
Metformin als indirekter Aktivator der GLP-1 Sekretion
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KDP/KN
Gallensäuren
Produktion in der Leber
Speicherung in Gallenblase
Nach Mahlzeit Abgabe ins Duodenum
Aktive Reabsorption in Enterozyten(apikaler Na+ abhängiger Gallen-
säurentransporter=ASBT)und passiver Transport bzw. Wieder-
aufnahme durch Hepatozyten (entero-hepatischer Kreislauf)
Funktionen von Gallensäuren (Auswahl)
• Vermittler von Fettlöslichkeit
• Signalmoleküle über Gallensäurenrezeptor(7-transmembrane bile acid receptor=TGR5;Expression von TRG5 in Leberzellen, braunemFettgewebe und in enteroendokrinen L –Zellen)
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KDP/KN
Diabetes Obes Metab 2016
TGR5=7-transmembrane bile acid receptor
ASBT=apikaler Na+ abhängigerGallensäurentransporter
FXR=nukleärer Farnesoid X Rezeptor
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KDP/KN
Pharmakokinetik von Metformin
Variable Kommentar
Bioverfügbarkeit 50 – 60 %; Absorptionhauptsächlich im Dünndarm
Plasmakonzentration 1 – 2 μg/ml 1 – 2 h nach Gabe von 500 – 1.000 mg;keine nennenswerte Plasma-Eiweißbindung
Plasma-HWZ 1.5 – 4.9 h
Metabolismus keine meßbare Metabolisierung
Elimination 90 % innerhalb von 12 h renalausgeschieden
modifiziert nach Bailey CF et al., N Engl J Med 1996
Duodenum/Jejunum
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KDP/KN
Ca. 50 % einer therapeutischen Metformindosis gelangen in dendistalen Dünndarm. Die Metforminkonzentration in der Darmmukosaist ca. 300 x höher als im Plasma (Bailey CJ et al., Diabetologia 2008)
Hypothese: Retardierte Metformindareichungsformen nützen die„enterischen“ Effekte der Substanz besser als akut verfügbare
Studiendesign: Menschen mit Typ 2 Diabetes über 12 Wochenvergleichend mit Metformin DR und Metformin XR behandelt
Buse JB et al., Diabetes Care 2016
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KDP/KN
Buse JB et al., Diabetes Care 2016
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KDP/KN
Buse JB et al., Diabetes Care 2016
Lactatspiegel
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KDP/KN
Effekte einer Monotherapie mit Metformin
• Senkung des NBZ und des pp BZ um ca. 20 %
• HbA1c – Senkung ca. 1.5 %
• Reduktion Triglyceride, freie Fettsäuren, LDL-Cholesterin
• Diskrete Blutdrucksenkung
• Reduktion Insulinresistenz
• Verbessert Insulinsensitivität
• Gewichtsneutral/Gewichtsreduktion
• Keine Hypoglykämien
Bailey CJ et al., N Engl J Med 1996; Mahmood K et al., Eur J Int Med 2013
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KDP/KN
Einsatzmöglichkeiten von Metformin
50 % der Pat. mit Typ 2 DMbenötigen nach 3 Jahrenzur HbA1c – Kontrolle ein2. Medikament
(Turner RC et al., JAMA 1999)
Mögliche Kombinationspartnerfür Metformin
Alle anderen OAD
GLP-1 Analoga
Alle Insuline
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KDP/KN
Inzucchi SE et al., Diabetes Care 2015
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KDP/KN
Phung OJ et al., JAMA 2010
Literaturrecherche MEDLINE/Cochrane CENTRAL 1950 -2010. Randomisiert,kontrollierte Studien add-on Therapie zu Metformin für mindestens 3 Monate.Einschluß von 11.198 Probanden, Typ 2 DM, mittlere Studiendauer 32 Wochen.
1) Abhängig vom Kombinationspartner HbA1c-Senkung 0.64%-0.97%
2) Gewichtszunahme unter SH, Gliniden, Thiazolidinedionen (1.77-2.08 kg)
3) Alpha-Glucosidase Inhibitoren, DPP-IV-Inhibitoren und GLP-1 Analoga
(gewichtsneutral oder Gewichtsreduktion)
4) Hypoglykämierisiko mit SH/Gliniden erhöht (RR 4.57-7.50)
Ergebnisse Metforminkombinationstherapie
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KDP/KN
Rationale für Kombination Metformin/DPP-4-Inhibitor
Mechanismus
Metformin DDP-4- Inh
VerbesserteInsulinpro-
duktion
AbnahmeInsulinresistenz
Glucagonsup-pression
HepatischeGlucosepro-
duktion
Nebenwir-kungen
Metformin DPP-4- Inh
Hypoglykämie nein nein
Ödeme/Herz-insuffizienz
nein nein
Gewicht Verlust neutral
GI-NW, seltenLaktatazidose
nein
Pathophysiologische Ansätze Vorteile und Verträglichkeit
Palitzsch K.- D., Dtsch Med Wochenschr 2012
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KDP/KN
1364 Therapie - naive Pat.; Alter ca. 53 Jahre, HbA1c ca. 8.7%; BMI ca. 30,5 kg/m2;190 Zentren, 21 Länder: Design: randomisiert, doppel-blind, ParallelgruppenMetformin/Empagliflozin/Metformin + Empagliflozin für 24 Wochen
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KDP/KN
1364 Therapie - naive Pat.; Alter ca. 53 Jahre, HbA1c ca. 8.7%; BMI ca. 30,5 kg/m2;190 Zentren, 21 Länder: Design: randomisiert, doppel-blind, ParallelgruppenMetformin/Empagliflozin/Metformin + Empagliflozin für 24 Wochen
MetforminEmpagliflozin
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KDP/KN
1364 Therapie - naive Pat.; Alter ca. 53 Jahre, HbA1c ca. 8.7%; BMI ca. 30,5 kg/m2;190 Zentren, 21 Länder: Design: randomisiert, doppel-blind, ParallelgruppenMetformin/Empagliflozin/Metformin + Empagliflozin für 24 Wochen
MetforminEmpagliflozinKombination E/M
HbA1c
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KDP/KN
1364 Therapie - naive Pat.; Alter ca. 53 Jahre, HbA1c ca. 8.7%; BMI ca. 30,5 kg/m2;190 Zentren, 21 Länder: Design: randomisiert, doppel-blind, ParallelgruppenMetformin/Empagliflozin/Metformin + Empagliflozin für 24 Wochen
MetforminEmpagliflozinKombination E/M
Gewicht
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KDP/KN
Home – Studie (1): Kombinierte BehandlungInsulin/Metformin bei Typ 2 Diabetes
• 390 Pat. randomisiert, davon 353 Pat. 16 Wochen nachuntersucht• Alle Pat. unter Insulin und in Vorlaufphase optimiert eingestellt(4 x tgl. Insulin bzw. 2 x tgl.)
Placebo + Insulin Metformin + Insulin
182 n 171
91/91 Männer/Frauen 76/95
58,9+/-11,1
Alter 63,2+/-9,8
12,0+/-8,0
Diabetesdauer 14,0+/-8,4
5,7+/-5,9
Insulintherapie (Jahre ) 6,5+/-7,5
Ident Komplikationsstatus Ident
Wulffelè MG et al, Diabetes Care 2002
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KDP/KN
Home – Studie (2): Kombinierte BehandlungInsulin/Metformin bei Typ 2 Diabetes
Ausgangswert Follow up
pPlacebo Metformin Placebo Metformin
Gesamtcholesterin
(mmol/l)
5,49+/-1,23 5,58 +/-1,13 5,45+/-1,23 5,31+/-0,99 0,006
LDL-Cholesterin
(mmol/l)
3,40+/-1,02 3,54+/-1,03 3,37+/-1,14 3,27+/-0,98 0,01
HbA1c
(%)
7,88+/-1,21 7,86+/-1,17 7,61+/-1,17 6,94+/-0,98 < 0,0001
Tgl. Insulindosis IU/d 69,9+/-33,2 71,0+/-33,1 71,3+/-33,2 63,8+/-40,3 < 0,0001
BMI
(kg/m2 )
29,5+/-4,6 29,9+/-5,2 30,0+/-5,4 29,7+/-5,3 0,001
Ergebnisse nach 16 Wochen
Wulffelè MG et al, Diabetes Care 2002
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KDP/KN
Sicherheit für Patienten und Versorgungsrelevanz für Ärzte
Herz Leber Niere
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KDP/KN
Eigenschaften von Metformin-Beeinflussung der Makroangiopathie-
Lancet 1998
Nach 10 Jahren Metformintherapie (n=342 Patienten)39 % Risikoreduktion (p=0.010) für Myokardinfarktund 36 % Reduktion Gesamtmortalität (p=0.011)
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KDP/KN
Metformin
Metformin
33 % Risikoreduktion
27 % Risikoreduktion
2008
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KDP/KN published online 11. Juni 2016, Diabetes Care
Kein Unterschied Alogliptin vs. Placebo
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KDP/KN
Sicherheit für Patienten und Versorgungsrelevanz für Ärzte
Circ Heart Fail 2013
Herzinsuffizienz ist schwere Comorbidität bei Typ 2 DM, Inzidenz 2 – 5 x höherals in der Allgemeinbevölkerung
Nichols GA wt al., Diabetes Care 2004
Historisch wurde Metformin aufgrund des Themas Lakatazidose bei Herzin-suffizienz als kontraindiziert angesehen (auch heute noch Warnhinweise)
Inzucchi SE et al., Diabetes Care 2007
Metaanalyse zum Thema Typ 2 DM Metformintherapie und HerzinsuffizienzZeitraum 1966 – 2012; 12.994 Arbeiten gefunden, 9 eingeschlossen:Zielparameter: Gesamtsterblichkeit und Hospitalisationsrate unter Metformin
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KDP/KN
Sicherheit für Patienten und Versorgungsrelevanz für Ärzte
9 Studien; 34.504 Pat. mit DM Typ 2 und Herzinsuffizienz. 6624 unter Metformin-Therapie (19%), 2 Monotherapestudien mit Metformin; häufigster VergleichspartnerSH, aber auch Glitazone und Insulin (keine Inkretinmimetika). In 2 StudienLVEF <30%
23 % Todesfälle Metformin vs 37 % Todesfälle Kontrollgruppe35 % Klinikaufnahmen Metformin vs 64 % Kontrollgruppe
20 % Risikoreduktion Gesamtsterblichkeit unter Metformin, keineerhöhte Laktatazidoserate Eurich DT et al., Circ Heart Fail 2013
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KDP/KN
Sicherheit für Patienten und Versorgungsrelevanz für Ärzte
In patients with diabetes and HF, glycaemic controlshould be implemented gradually and moderately,giving preference to those drugs, such as metformin,that have been shown to be safe and effective. Incontrast to what was previously believed, metformin issafe to use in patients with HFrEF, and it should bethe treatment of choice in patients with HF440,441 butis contraindicated in patients with severe renal orhepatic impairment, because of the risk of lacticacidosis.
ESC GUIDELINES
2016 ESC Guidelines for the diagnosis andtreatment of acute and chronic heart failure
The Task Force for the diagnosis and t reatment of acute and chronichear t failure of the European Society of Cardiology (ESC)
Developed with the special cont r ibut ion of the Hear t FailureAssociat ion (HFA) of the ESC
European Heart Journal (2016) 37, 2129–2200
doi:10.1093/eurheartj/ehw128
Derzeit Ø Empfehlung:
SH
Insulin
Glitazone
DPP-4 Inhibitoren
SGLT2-Inhibitoren
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KDP/KN
Sicherheit für Patienten und Versorgungsrelevanz für Ärzte
Hepatology 2014
250 Pat. mit DM Typ 2 unter Metformintherapie mit Leberzirrhose(Zeitraum 2000 - 2010). Retrospektive Überlebensanalyse der Pat., diemit Metformin weiterbehandelt bzw. derjenigen, bei denen Metforminabgesetzt wurde.
172 Pat. mit ZirrhoseMetformin beibehalten
78 Pat. mit ZirrhoseMetformin abgesetzt
Überleben Metformin vs kein Metformin 11.8 vs 6.0 J (Child A); p=0.006Überleben Metformin vs kein Metformin 7.7 vs 3.5 J (Child B); p=0.04
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KDP/KN
Sicherheit für Patienten und Versorgungsrelevanz für Ärzte
Zhang X et al., Hepatology 2014
57 % Reduktion Gesamtmortalität unter MetforminKeine Laktatazidose unter Metformintherapie
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KDP/KN
Biguanide und Laktatazidose
Bailey CJ et al., N Engl J Med 1996; Nattrass M et al., Diabetologia 1978; Sirtor CR et al., Clin Pharmacol Ther 1978
Phenformin wird hepatisch metabolisiertund verzögert renal ausgeschieden
Im Gegensatz zu Metformin ist Phen-formin lipophil und hat eine hoheAffinität zu mitochiondrialen Mem-branen. Phenformin hemmt dieAtmungskette effektiv
Phenformin fördert die Freisetzung vonMuskellaktat und inhibiert dieLaktatoxidation
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KDP/KN
Sicherheit für Patienten und Versorgungsrelevanz für Ärzte
JAMA 2015
Analyse in verschiedenen Datenbanken von 1950-2014 zu den Themen:Metformin, Nierenerkrankungen, Laktatazidose beim Menschen
Moderat eingeschränkte Nierenfunktion (GFR 30 – 60 ml/min per 1.73 m2)
Metforminspiegel imNormbereich
Laktatspiegel nichtsubstantiell erhöht
Die Rate an Laktatazidosenunter Metformin unterscheidetsich nicht von anderenantidiabetischen Substanzen
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KDP/KN
Metanalyse aus 347 Studien;nicht tödliche/tödliche Lakta-azidosen unter Metformintherapie
70.490 Patientenjahre (PJ)unter Metformin vs 55.451PJ Placebo
Häufigkeit von Laktatazidosen:4.3/100.000 PJ unter Metformin5.4/100.000 PJ unter PlaceboKein Todesfall
Cochrane Database Syst Rev 2010
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KDP/KN
Frid A et al., Diabetes Care 2010
Bestimmung der Metforminserumkonzentration bei 137 Menschenmit Typ 2 Diabetes mellitus mit unterschiedlicher Nierenfunktion.
Se
rum
ko
nze
ntr
atio
nM
etf
orm
in μ
mo
l/l
TherapeutischerBereich für Metformin4 - 20 μmol/l
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KDP/KN
Frid A et al., Diabetes Care 2010
Bestimmung der Metforminserumkonzentration bei 137 Menschenmit Typ 2 Diabetes mellitus mit unterschiedlicher Nierenfunktion.
Se
rum
ko
nze
ntr
atio
nM
etf
orm
in μ
mo
l/l
Anmerkung:
Die Arbeitsgruppe hat 7Fälle einer Laktatazidoseunter Metformin untersucht.Die Metforminserumspiegellagen zwischen min. 256 undmax. 682 μmol/l (median 330)!
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KDP/KN
27.03.2015
GFR 45-60 ml/min: max. 2 x 500 mg/dGFR < 45 ml/min: Kontraindikation
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KDP/KN
27.03.2015
GFR 45-60 ml/min: max. 2 x 500 mg/dGFR < 45 ml/min: Kontraindikation
03.11.2016
GFR 30-60 ml/min: DosisanpassungGFR < 30 ml/min: Kontraindikation
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KDP/KN
Sicherheit für Patienten und Versorgungsrelevanz für Ärzte
Empfehlung (FDA)
GFR Bestimmung vor Beginn Metformintherapie
1 x jährliche GFR Kontrolle unter Therapie, bei älteren Menschen öfter
Empfohlene max. Dosis 2.550 mg Metformin
GFR 45 -< 60 ml/min per 1.73 m2 max. 2000 mg Metformin (GFR-Kontrolle)
GFR 30 -<45 ml/min per 1.73 m2 max. 1000 mg Metformin (GFR Kontrolle) und
kein Neubeginn einer Therapie
GFR < 30 ml/min per 1.73 m2 Metformin absetzen
Metforminpause vor Kontratsmittelgabe bei GFR 45-60 ml/min per 1.73 m2 undNeubeginn der Therapie nach GFR-Kontrolle 48 h später
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KDP/KN
Hintergrund: IFG, IGT, Übergewicht, geruhsamer Lebensstil änderbar
Placebo
Metformin 850 mg (2x)
Lebensstiländerung7 % Gewicht150 min Sport/W
N=3234; kein DMIFG oder IGTAlter Ø 51 JahreBMI Ø 34 kg/m2
68 % Frauen45 % minority groupsFollow up Ø 2.8 Jahre
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KDP/KN
11 vs 7.8 vs 4.8 Fälle/100 Personenjahre Reduktion der DiabetesinzidenzLifestyle vs Placebo 58%Metformin vs Placebo 31%
Number needed to treat (3Jahre)Lifestyle 6.9 PersonenMetformin 13.9 Personen
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KDP/KN
Diabetes Care online 10/2017
Wa
hrs
ch
ein
lich
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itD
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szu
en
twic
ke
ln
Hoch
Niedrig
40 –jähriger Mann, BMI 35 kg/m2, kaumBewegung, gestörte Glukosetoleranz
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KDP/KN
Diabetes Care online 10/2017
19 Parameter aus dem DPP entnommen, die statistischfür die Entwicklung eines DM innerhalb von 3 Jahren sprechen
sowie
6 Parameter aus dem DPP entnommen, die statistisch fürdie Rückkehr zu einer normalen Glukoseregulation innerhalbvon 3 Jahren sprechen
Quartilenbildung für die entsprechenden Risikogruppen
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KDP/KN
Diabetes Care online 10/2017
3 Jahreswahrscheinlichkeit DM zu entwickeln3 Jahreswahrscheinlichkeit für Rückkehr
zur normaler Glukoseregulation
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KDP/KN
Diabetes Care 2017
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KDP/KN
Diabetes Care 2017
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KDP/KN
Metformin: Nebenwirkungen (NW)
Goodarzi et al., Diab Obes Metab 2005; de Jager J et al., BMJ 2010; Bell DS. South Med J 2010;
Gastrointestinale NW(etwa 5 % Therapieabbrüche)
Übelkeit
Abdominelle Krämpfe
Meteorismus, Diarrhoe
Metallischer Geschmack
im Mund
Allgemeine NW
Reduktion intestinale Vit. B12Absorption
Selten megaloblastäre Anämie
Selten periphere Neuropathie
Empfehlung: Langsames Aufdosieren von Metformin, ggf. Dosisreduktion,selten Therapieabbruch, Gabe von Vit. B12
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KDP/KN
De Jager J et al., 2010
Vitamin B-12 -, Folsäure- undHomocystein-Spiegel nach 4 Jahrenund 4 Monaten Metformintherapie(3 x 850 mg/d)
Vitamin B-12
Folsäure
Homocystein