Metastatik Prostat Kanserinde Tedavi · Aylık subkutan formül Faz-2 çalışma İlk ay 240 mg,...
Transcript of Metastatik Prostat Kanserinde Tedavi · Aylık subkutan formül Faz-2 çalışma İlk ay 240 mg,...
Androjene Bağımlı(Fizyolojik olaylar)
Prostat hücrelerinin
büyümesi,
fonksiyon görmesi
hücre proliferasyonun uyarılması için
androjenlere gereksinimi vardır.
Androjene Bağımlı(Patolojik olaylar)
Testosteron tümörijenik değildir
Tümör hücrelerinin büyümesi ve devamlılığı için şarttır
TE Sentezinin Regülasyonu
Hipotalamus-Hipofiz-Gonad aksı
Hipotalamus → LHRH
Ön Hipofiz bezi → LH ve FSH
Testis (Leydig hücreleri) →TE
TE (Prostat hücresi içinde) ---5-α-Redüktaz→
5-α-DHT (androjenik uyarı 10 kat daha fazla)
Dolaşımdaki Androjenler ve Etkileri
Periferal dolaşan TE aromatize olur ve östrojene dönüşür.
Her iki hormon (dolaşımdaki androjenler) hipotalamik LH sekresyonu üzerine “negatif feedback kontrol” oluşturur.
Programlanmış Hücre Ölümü
Eğer prostat hücreleri androjenik uyarıdan yoksun bırakılırlarsa, “apopitozise” uğrarlar
ADT Tanımı
Anahtar Kelime:
Androjen Aktivitesini Baskılama
Herhangi bir tedavi androjen aktivitesini baskılayacak şekilde sonuçlanırsa ADT olarak anılır.
Kastrasyon Düzeyi
Standart kastre düzey TE < 50 ng/dL. (40 yıl önceki tanım)
Cerrahi kastrasyon sonrası ortalama değer 15 ng/dL. (Günümüzde)
Önerilen değer TE < 20 ng/dL.
Bilateral orşiektomi
Altın standart
Ucuz ve Kolay
Kastre düzeye ulaşmanın en hızlı yöntemi (genellikle 12 saatten daha kısa sürede)
Olumsuz psikolojik etki
Geri dönüşümsüz olması (IADT için)
Östrojenler-1
Etki mekanizmaları ;
-LHRH salınımının down-regülasyonu
-Androjenlerin inaktivasyonu
-Leydig hücre fonksiyonunun direkt baskılanması,
-Prostat epiteline direkt sitotoksik etki
Yüksek kardiovasküler morbidite ve mortalitesi var
Östrojenler-2
LHRH agonistlerinin birçok kötü yan etkiye sahip olması
Östrojenlerin testosteronu baskılarken kemik hasarına neden olmayışı
HRPC’de (faz II) DES %86’ya varan PSA yanıtı sağlıyor
Prostat tümörijenezi ile alakası olan yeni bir östrojen reseptörü keşvedildi.
LHRH Agonistleri-1
GnRH reseptörlerinin down-regülasyonu yoluyla LH’nın salınımını azaltır
Başlangıçta hipofizer LHRH reseptörlerini uyararak FSH ve LH salınımında geçici bir yükselmeye ve sonuç olarak da testosteron üretiminde artmaya yol açarlar (“testosteron surge” veya “flare up”)
LHRH Agonistleri-2
ilk enjeksiyondan sonraki 2-3 gün içinde başlar ilk haftasında son bulur
“Klinik flare” ile çok daha sık görülen “biyokimyasal flare” (PSA artışı) ve “asemptomatik radyolojik progresyon”birbirlerinden ayrılmalıdır
LHRH Agonistleri-3
Klinik flare için risk altındaki hastalar; high-volume,
semptomatik,
kemik hastalıklı
M1 hastaların sadece %4-10’u
Bubley GJ. Urology 2001 58 (2 suppl 1);5-9
LHRH Agonistleri-4
Eş zamanlı antiandrojen eklenmesi klinik flare insidansını azaltır, fakat olabilirliğini tamamen yok etmez
Antiandrojen 2 hafta devam edilmeli
Spinal kord kompresyonu şüphesi altında bilat orşiektomi ya da LHRH Antagonistleri tercih edilmelidir
LHRH Agonistleri-5
Testosteron seviyesi genellikle 2-4 hafta içinde kastre düzeye ulaşır
~%10’unda kastrasyon seviyesine erişilemez (%15, eğer cutoff 20 ng/dL.)
LHRH agonistleri; orşiektomi ve DES ile aynı etkinliktedir.
LHRH Agonistleri-6
Orşiektominin yol açtığı fiziki ve psikolojik rahatsızlıklara yol açmaz
Formulasyonları ne olursa olsun tüm LHRH analogları eşit etkinliktedir
LHRH Antagonistleri-1
Agonistlerin tersine, Antagonistler hipofizer bezdeki LHRH reseptörlerine hemen ve rekabetçi bir şekilde bağlanırlar
Flare fenomen olmaz
Etki LH, FSH ve TE’de hızlı düşüşdür
LHRH Antagonistleri-2
Pratik noksanlıkları klinik çalışmaları sınırlandırır
Çoğu LHRH antagonistleri ciddi ve hayatı tehdit eden histamin aracılı yan etki ile ilişkilidir (%3,7)
Mevcut depot formu yoktur
LHRH Antagonistleri-3
Abarelix
2 faz-3 çalışma (löprolid asetat ve CAB)
Flare fenomen yok
Allerjik reaksiyon eşit oranda
PSA düşüşü ve kastrasyon seviyesi aynı
Uzun dönem sonuçları henüz yok
McLeod DG. Urology. 2001 Nov;58(5):756-61
Trachtenberg J. J Urol. 2002 Apr;167(4):1670-4
LHRH Antagonistleri-4
Degarelix
Aylık subkutan formül
Faz-2 çalışma
İlk ay 240 mg, sonra 80 mg/ay
Olguların %95’inden fazlası 3.günde kastre düzeye erişti, 14.gün PSA düşüşü
Allerjik reaksiyon yok, %40 olguda ağrılı enjeksiyon
Anti-androjenler
Prostat hücre nükleusundaki reseptörlerin bağlanma alanlarında TE ve DHT ile yarışırlar, böylece apopitozisi teşvik ederken P.Ca büyümesini inhibe ederler
Steroidal ve non-steroidal (saf) olarak ikiye ayrılırlar
Steroidal Anti-androjenler
Hidroksiprogesteronun sentetik türevleridir
Periferde AR bloke etmelerine ek olarak,
Hipofizin santral inhibisyonundan dolayı Progestasyonel özellikleri vardır
Gonadotropin (LH ve FSH) salınımını inhibe ederler
Adrenal aktiviteyi baskılarlar
Steroidal Anti-androjenler
TE seviyesini düşürdüğü için,
başlıca yan etkileri;
Libido kaybı
Erektil disfonksiyon
Kardiovasküler toksisite (CPA için %4-40)
Hepatotoksisite
Jinekomasti oldukça nadirdir
Siproteron Asetat
Monoterapide kullanılması önerilmez
2X100 veya 3X100 mg olarak kullanılır.
“Hot flush”da 50 veya 100 mg/gün yeterlidir
NS Anti-androjenler
TE salınımını baskılamadığından hayat kalitesi (QoL) ve uyum konusunda kastrasyona üstünlük sağlarlar ve bu nedenle monoterapide daha çok destek görürler
Libido, total fizik performans ve kemik mineral yoğunluğunun korunduğu iddia edilmektedir
NS Anti-androjenler
Yan etkiler;
Jinekomasti %70 (Bikalutamid)
Sıcak basması
Göğüs ağrısı %68 (Bikalutamid)
Karaciğer toksisitesi
Bikalutamid
Yarı ömrü uzundur (6 gün)
50 mg/gün monoterapide kullanılmaz
150 mg/gün monoterapide kullanılır
Bikalutamid
Lokal ileri hastalıkta (M0) hedef PFS ise, yüksek doz bikalutamid kastrasyona bir alternatiftir
Özenle seçilmiş, bilgi sahibi ve düşük PSA’ya sahip M1 hastalarında da alternatif olabilir
Loblaw DA. J Clin Oncol. 2004 Jul;22(14):2927-41
Bikalutamid
Definitif tedavi sonrası riskli hastalarda Bikalutamid 150 mg metastatik hastalığa progresyonu azaltır
Lokalize P.Ca’da KULLANILMAZ
Tedavilerin
Etki
Mekanizmaları
LHRH Agonist
LHRH Antagonist
Adrenal AblasyonuKetokonazol
AR Antagonistleri
5-α Redüktazİnhibitörleri
MAB’da SONUÇ
Birçok çalışmada sonuçlar çelişkilidir.
5 yıllık bir takipte, çok ufak bir sağkalım avantajı (<%5)(non-steroidal AA ile)
Lancet 2000;355:1491-8
A.A eklemek ya da eklememek kişisel tercih
Minimal Androjen Blokajı(periferal androjen blokajı)
Finasterid ve NS Anti-androjenlerin birlikte kullanımı ile ortaya çıkmıştır
Normal seviyede tutulan TE düzeyi
Kabul edilebilir bir seksüel fonksiyon
Daha iyi bir yaşam kalitesi
Bu tedaviye hala deneysel gözle bakılmalıdır.
İntermitant ADT (iADT)
Amaç;
a) Androjen-duyarlı hücrelerin varlığını sürdürmek-Androjen bağımsız klonların oluşumunu geciktirmek
b) ADT yan etkilerini minimalize etmek
c) Maksimal klinik yarar sağlamak
d) QoL iyileştirmek
e) Maliyeti azaltmak
İntermitant ADT (iADT)
İlk tedavi dönemi 6-9 aydır
Tedaviye ara vermek için
-Hormon naive M0→ PSA<4
-M+ hastada→ PSA<4
-RRP ve RT sonrası→ PSA<0,5
İntermitant ADT (iADT)
Tedaviye tekrar başlamak: (PSA’ya göre ampirik seçilir)
-Hormon naive M0→ PSA:6-15
-M+ hastada→ PSA:10-20
-RRP ve RT sonrası→ PSA:3-6 arası
İntermitant ADT (iADT)
Klinik gidişin göstergeleri
İlk PSA düzeyi
ADT sonrası PSA düzeyi
Tedavisiz dönem
İntermitant ADT (iADT)
Progresyon zamanına etkisi yok
Sağkalıma etkisi yok
Yan etki daha az
Laboratuardan çıktı, klinikte deneniyor
Lokal ileri /Asemptomatik M1 hastalıkta
MRC çalışması;934 olgu (M0:500, M1:261, Mx:173)
M0 hastada belirgin sağkalım avantajı varken 10 yılda eşitleniyor.
Geç tedavi alanlarda hastalıktan ölüm ve hastalığın progresyonu daha fazla
HASTAYA GÖRE KARAR VERİNMRC Br J Urol 1997;79:235-242
Erken / Geç tedavi
4 randomize kontrollü çalışma
2167 olgu
OS 10 yıldan sonra erken tedavi lehine (%5,5)
CSS fark yok (%58 vs %49)
PFS erken tedavi lehine
Erken / Geç tedavi
Editör yorumu: Gruplar homojen değil
Tedavinin yan etkileri ve maliyet göz önüne alınmalı
PSA devrinin çalışmaları yapılmalı
Erken tedavi ile hastalığa bağlı komplikasyonlar azalır
ECOG 3886
ECOG çalışması (11,9 yıllık takipte);
Genel sağkalım erken tedavide daha iyi (HR:1,84)Erken tedavide hastalıktan ölüm %15 (HR:4,09)Geç tedavide hastalıktan ölüm %49PFS daha iyi (HR:3,42)
RRP sonrası N+ → ERKEN TEDAVİMessing EM. Lancet Oncol 2006;7:472-479
Messing EM. N Engl J Med. 1999;341:1781-8
ECOG Çalışmasına Eleştiri
Hasta sayısı az (220 » 98)
Klinik progresyonda tedavi başlanmış.
PSA progresyonunda başlansa idi sonuç değişir miydi?
Nature Clinical Practice Urology 2007;4:1 20-21
ÖZET-1
1-İleri evre P.Ca’da ADT
progresyonu geciktirir
istenmeyen potansiyel komplikasyonları engeller
semptomları etkili şekilde hafifletir
fakat sağkalımı uzatmaz
ÖZET-2
2-İleri evre P.Ca’da Orşiektomi = LHRH = DES
3-NS A.A Monoterapisi (Bikalutamid) Lokal ileri hastalığı olanlarda kastrasyon kadar etkili bir alternatiftir
ÖZET-3
4-İleri evre P.Ca’da MAB Genel sağkalımda ufak bir avantaj sağlar Yan etkileri arttırır Hayat kalitesini kötüleştirir Maliyeti yükseltir
5-Aralıklı tedavi hızla yol almaktadır
ÖZET-4
6-İleri evre P.Ca’da erken ADT hastalık ilerlemesini ve ilerlemeye bağlı komplikasyon oranlarını belirgin
derecede azaltır
7-Özellikle metastatik hastalığa bağlı semptomlar ortaya çıkınca bilateral orşiektomi ADT’nin en uygun tedavi şeklidir
8-Tedavide maliyet ve yaşam kalitesi düşünülmelidir