METABOLISMO FOSFO-CALCICO. Ca 5 (PO 4 ) 3 (OH Il peso dellosso è rappresentato per 2/3 da minerale....
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METABOLISMO FOSFO-CALCICO
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Ca5(PO4)3(OH
Il peso dell’osso è rappresentato per 2/3 da minerale. La forma di minerale predominante è costituta da cristalli di IDROSSIAPATITE
La componente organica è costituita principalmente da collageno tipo I ed acqua (+ proteoglicani, lipidi, osteonectina, osteopontina, ecc.
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CELLULE OSSEEOSTEOBLASTI: derivano da cell. mesenchimali midollari. Hanno recettori per PTH, vit. D, collageno tipo I, osteocalcina. Sono le cellule deputate alla produzione della matrice ossea
OSTEOCITI: derivano dagli osteoblasti rimasti “intrappolati” nella matrice ossea
OSTEOCLASTI: sono cellule giganti multinucleate, che derivano dai precursori della linea monocitaria. Sono specializzate nel riassorbimento osseo
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IL RIMODELLAMENTO OSSEO
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FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO
Neonati 400-600 mg
Bambini 800-1200 mg
Adolescenza 1000-1300 mg
Gravidanza 1500 mg
Allattamento 2000 mg
Pre-menopausa 800-1000 mg
Post-menopausa/senilità 1500 mg
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RIPARTIZIONE DEL CALCIO NEI FLUIDI CORPOREI
Calcio totale sierico: 8.5-10.5 mg/dl
Calcio ionizzato: 4.4-5.2 mg/dl
Calcio legato a proteine: 4-4.6 mg/dl
Calcio complessato: 0.7 mg/dl
(es. fosfato calcio)
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Ionizzato 47%
Complessato 6%
Albumina 37%
Globulina 10%
Diffusibile 53%
Legato 47%
Calcio totale 10mg/100 ml (2.5 mmol/L)
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CORREZIONE VALORI CALCEMIA
Il calcio legato a proteine è legato per l’80% all’albumina e per il 20% alle globuline.
Per ogni g/dl di riduzione dell’albumina rispetto a 4 g/dl la calcemia va corretta aumentando di 0.8 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se l’albumina è aumentata).
Per ogni g/dl di riduzione delle globuline la calcemia va corretta aumentando di 0.16 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se le globuline sono aumentate).
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Lo ione calcio ha le seguenti funzioni:
•diminuisce l’eccitabilità neuromuscolare•diminuisce la permeabilità dei capillari e delle membrane cellulari e quindi controlla il meccanismo di trasporto di membrana•è necessario per la contrazione neuromuscolare• è necessario per la trasmissione dell’impulso nervoso•funge da attivatore di alcuni enzimi e interviene nel processo di liberazione di ormoni e di altri attivatori biologici•è indispensabile nella coagulazione del sangue
•è indispensabile per la crescita e per la moltiplicazione cellulare.
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Calcium in ActionCalcium in Action
Hormonal stimulation of osteoblasts
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CALCIUM HOMEOSTASIS
DIETARY CALCIUM
INTESTINAL ABSORPTIONORGAN PHYSIOLOGY
ENDOCRINE PHYSIOLOGY
DIETARY HABITS,
SUPPLEMENTSBLOOD CALCIUM
BONE
KIDNEYS
URINE
THE ONLY “IN”
THE PRINCIPLE “OUT”
ORGAN PHYS.
ENDOCRINE PHYS.
ORGAN, ENDOCRINE
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REGOLAZIONE ORMONALE DELL’OMEOSTASI DEL Ca++
Paratormone (PTH) [+]
PTHrP [+]
Calcitonina [-]
Vit. D [+]
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PARATORMONEE’ un polipeptide di 84 aa, prodotto dalle gh. paratiroidi a partire da un precursore (preproPTH) di 115 aa
Il gene che lo codifica si trova sul cromosoma 11
La sintesi del PTH è controllata essenzialmente dalle concentrazioni di Ca++ nei fluidi extracellulari (Ca PTH)
I primi 34 aa NH2-terminali sono essenziali per l’attività biologica e per il legame al recettore
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PARATORMONE
Il PTH si lega a due tipi di recettore accoppiati alle proteine G
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PTH
• Production related to plasma calcium levels
• Control of calcium levels– target organs
• bone - increased Ca/PO4 release• kidneys
– increased reabsorption of Ca
– increased excretion of PO4
• gut - indirect increase in calcium reabsorption by stimulating activation of vitamin D metabolism
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PTHrP
Esistono tre forme secretorie principali: (1-36), (38-94), (107-139)
E’ una proteina inizialmente identificata come prodotto di secrezione di alcune neoplasie
E’ sintetizzata e secreta però anche da cellule non neoplastiche
La porzione NH2-terminale è simile a quella del PTH e determina simili effetti biologici, mentre il resto della molecola possiede altre funzioni (es. regolazione proliferazione cellulare/apoptosi)
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Cellule follicolariColloide
Cellule parafollicolari
CALCITONINA
E’ un polipeptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari (C) della tiroide
Il principale effetto biologico della CT è quello di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti
Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto; infatti l’assenza di CT (tiroidectomia) oppure l’eccesso (K midollare tiroide) non hanno effetti evidenti sulla calcemia o sull’osso
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Azioni Biologiche della CALCITONINA:
•ipocalcemia e ipofosfatemia (trattamento esterno)
•aumento della calciuria e fosfaturia
•no effetto sull’assorbimento intestinale
•no patologie connesse ad aumentata o ridotta concentrazione
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VITAMINA D
Favorisce l’assorbimento di Ca e P a livello intestinale
Aumenta il riassorbimento osseo (stimola il differenziamento degli osteoclasti)
Aumenta la capacità del PTH di riassorbire Ca a livello renale
Ha un effetto netto positivo sull’osso, in quanto fornisce Ca e P per la formazione di osso mineralizzato
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Actions.
Gut effects: Bone effects:
•Increases calcium absorption •Increases phosphate absorption
•Increases bone resorption
Control
Stimulus Effect
Decreased Serum Ca2+
→ Increased 1,25-(OH)2-vitamin D
Decreased Serum PO4
-
→ Increased 1,25-(OH)2-vitamin D
Increased Serum PTH
→ Increased 1,25-(OH)2-vitamin D
Note: the opposite situations will lead to decreased 1,25-(OH)2-vitamin D.
Vitamin D
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Calcium Absorption
Calbindin = intestinal calcium binding proteinIMCal = intestinal membrane calcium BP** Vitamin D3 increases calcium absorption
High Ca++ conc
Low Ca++ conc
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Factors affecting bone turnover • Other hormones• Oestrogen
– gut - increased absorption– bone - decreased re-absorption
• Glucocorticoids– gut - decrease absorption– bone - increased re-absorption/decreased
formation• Thyroxine
– stimulates formation/resorption– net resorption
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CAUSE DI IPERCALCEMIA
Associate ad alterazioni PT IperPT primitivoLitio
Associate a neoplasie - Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene)- Neoplasie ematologiche(mieloma, leucemie, linfomi)- IperCa umorale neoplastica(polmone, rene) Vitamina D Intossicazione vit. D
Malattie granulomatose (sarcoidosi)IperCa idiopatica dell’infanzia
Turnover osseo IpertiroidismoImmobilizzazioneTiazidiciIntossicazione vit. A
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IPERPARATIROIDISMO
PRIMITIVO
SECONDARIO
Sporadico
Forme ereditarie
MEN-1MEN-2FIHP
NSHPT/(FHH)HPT-JT
Insuff. RenaleDeficit di vit. DDeficit di CaIperfosfatemiaFarmaci
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Parathyroid hypertrophy
ESR46-21
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Symptoms of Hypercalcaemia
Renal calculi (Ca2P04) in calyces
- Scarring to ureter (haematuria)
- Recurrent infection (pyelonephritis)
Impaired renal function
- Thirst
- Polyuria
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Malignancy-associated hypercalcaemia
ESR46-22
Bone metastases set up local
inflammatory response - prostaglandins
increase production of “osteoclast
activating factors”
Cancerous cells synthesise PTHRP
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Ipercalcemia
•L’ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro: è rilevabile in 15-20 pazienti/100.000.
•Nella maggior parte dei casi l’ipercalcemia paraneoplastica è dovuta alla produzione di PTH-RP (da “PTH-related peptide”), una molecola omologa al paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e diminuendo l’escrezione renale di calcio.
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Ipocalcemia
L’ipocalcemia è una sindrome molto più frequente dell’ipercalcemia, spesso è asintomatica. Il carcinoma midollare della tiroide ad es. può secernere calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia inibendo il riassorbimento osseo e aumentando l’escrezione renale del calcio.
Sintomi:- tetania- fascicolazione- iperriflessività
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Pseudohypoparathyroidism?
ESR46-07
True hypoparathyroidism - insufficient PTH
- Adult - loss of PTH - Ca2+ <48h
- Symptoms of hypocalcaemia
Pseudohypoparathyroidism - resistance to
PTH - Inactive PTH receptor
- Decreased expression of PTH receptor
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Hypocalcaemia
ESR46-12
Skeletal malformations*- Rickets (in childhood)
- Osteomalacia (post-puberty)
Myopathy
Paraesthesia (“pins & needles”)
Epilepsy (only if severe)
Hypocalcaemic tetani
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Rickets vs Osteomalacia
ESR46-13
Age-dependent: Failure of endochondrial ossification (rickets) or decreased bone
density (osteomalacia)
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Bone Structure
Normal Bone
Osteoporotic bone