Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)
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Metabolismo de Bases Nitrogenadas: Purinas e Pirimidinas
Selma M.B. Jeronimo
Departamento de Bioquímica, CB, UFRN
![Page 2: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/2.jpg)
I. Bases nitrogenadas
Bases nitrogenadas (purinas e pirimidinas) são encontradas na células na forma de nucleosídeo (ligação b-glicosídica entre a base e a pentose/fosfato).
Biossíntese endógena, não aproveitamento daquelas contidas na dieta.
N
N
NH
N
NH2
NH
NH
O
O
CH3
![Page 3: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/3.jpg)
II. Nucleosídeos de purinas e pirimidinas: Funções
1. Precursor monomérico de ácidos nucléicos: Nucleosídeo trifosfato
2. Armazenamento de energia e ativador substâncias: ATP, GTP, CTP e UTP
3. Efetor alostérico: vias metabólicas
4. Transferência de grupos químicos: UDP-glicose, PAPS, CDP-colina, S-adenosil metionina.
![Page 4: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/4.jpg)
III. Metabolismo
I. Biossíntese:
Via de novo
Via de salvação
II. Catabolismo
Bases Púricas: excreção como ác. Úrico
Bases Pirimídicas: reutilação de parte da cadeia carbonada.
![Page 5: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/5.jpg)
IV. Distribuição diferencial celular
Hemácias: derivados de adenina
Fígado: derivados de uracila e outros
Ribonucleosídeos: concentração celular milimolar
Desoxiribonucleosídeos: concentração micromolar
![Page 6: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/6.jpg)
V. Química 1. Nomenclatura
A) Base nitrogenada (Púrica e Pirimídica)
N
N
NH
N
NH2
N
NH
NH2
ON
NH
NH
N
NH2
O
NH
NH
O
O
CH3
NH
NH
O
O
N
NH
NH
N
O
A
G
T
U
C H
![Page 7: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/7.jpg)
V. Química
B) Nucleosídeo (Base + pentose)
C) Nucleotídeo (Base + pentose + fosfato)
OO
OH
OH
OH
O
P
N
N
NH
N
NH2
OOH
OH
N
N
NH
N
NH2
OH OH
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Nucleosídeo trifosfato
OO
OH
P
OH
O
P
O
P
OH
O
OH
OHN
N
NH
N
NH2
![Page 9: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/9.jpg)
Propriedades
Absorção no UV
Solubilidade
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Metabolismo de Bases Púricas: Biossíntese
Síntese de novo
A. Formação de Inosina Monofosfato (IMP)
1. Formação de fosforibosil-pirofosfato:
Ribose + ATP PRPP
2. Formação da ligação glicosídica: PRPP + Gln Glu + PP + 5-fosfo-b-ribosilamina
3. 5-fosfo-b-ribosilamina + Gli + ATP
Ribonucleotídeo-glicinamida + ADP + P
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Biossíntese bases Púricas
4. Ribonucleotídeo-glicinamida + N10 formilH4 Folato
Ribonucleotídeo-formil-glicinamida + H4 Folato
5. Ribonucleotídeo-formil-glicinamida + Gln + ATP
Ribonucleotídeo-formil-glicinamidina + Glu + ADP + P
6. Ribonucleotídeo-formil-glicinamidina + ATP
Ribonucleotídeo 5-aminoimidazol + ADP + P + H2O
7. Ribonucleotídeo 5-aminoimidazol + CO2 + Biotina
Ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxaminoimidazol +
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Biossíntese Bases Púricas
8. Ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxaminoimidazol + ASP + ATP
Ribonucleotídeo N-succinil-5-aminoimidazol-4-carboxamida
9. Ribonucleotídeo N-succinil-5-aminoimidazol-4-carboxamida
Ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida + Fumarato
10. Ribonucleotídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida + N10 formilH4
Folato Ribonucleotídeo N-formilaminoimidazol-4-carboxamida
11. Ribonucleotídeo N-formilaminoimidazol-4-carboxamida + H2O Inosinato (IMP)
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HOO
OHOH
P
OH
HOCH2O
OHOH
P
O P O P
NH3+O
CH2 O
OHOH
P
H
CH
NH
C
CH2
NH
O
O
Ribose -5-P
Formiglicina - midarribosil - 5-P
CH
NH
C
CH2
NH
O
NH
Ribose -5-P
CH
N
C
CH
NNH2
CH
N
C
C
NNH2
C
OH
O
CH
N
C
C
NNH2
C
NH
O
CH
CH2
CH2
COO-
OO-
CH
N
C
C
NNH2
C
NH2
O
CH
N
C
C
NNH
C
NH2
O
CHO
CH
N
C
C
NN
C
NH
O
CH
ATP AMP
PP-Ribose -P - Sintetase
PP-Ribose-P-Glutamil- Amidotransferase
-D-Ribose-5-P P-Ribose-5-P
-Sintetase
Glutamina Glutamato
PP
ATP ADP+ Pi
O
CH2
C
NH2
O-
CH2 O PNH3
+
O
OHOH
H
CO
CH2
Mg² Pi
N5, N10 - Metanil - H4 - Folato
H4 - Folato
Formil- transferase
Glutamina
Glutamato
Formiglicina - midarribosil - 5-P
ATP, Mg2Fechamento do Anel
OH2
Aminoimidazoliribosil-5-P
Ribose -5-P
Aminoimidazol - Carboxilatorribosol - 5 -P
Biotina
CO2
Aspartato
OH2
Aminoimidazol - Succinil Carboxilatorribosol - 5 -P
Ribose -5-P
AdenilsuccinaseFumarato
Ribose -5-P Ribose -5-P Ribose -5-P
N10 -Formil - H4 - Foleto H4 - Folato
TransformilaseFechamento do Anel
OH2
Ribose -5-P
IMP
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Síntese de Adenina e Guanina
IMP
XMP GMP GDP GTP
Adenilosuccinato AMP ADP ATP
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Via de salvação
Enzima: Hipoxantina-guanina fosforibosil transferase
Guanina + PRPP GMP + PPi
Hipoxantina + PRPP IMP + PPi
Enzima Adenina-fosforibosil transferase Adenina + PRPP AMP + PPi
![Page 16: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/16.jpg)
Síntese de Pirimidinas
Síntese de orotato
Adição de PRPP
Formação de uracila
Formação de timina e citosina
![Page 17: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/17.jpg)
Síntese de desoxiribonucleosídeos trifosfatos
Redução dos ribonucleosídeos
Avaliar o papel da ribonucleotídeo redutase
Folato
Inibidores
![Page 18: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/18.jpg)
Nucleotídeo
5’-difosfato
P O
O
O
O
C
O
C
OH
C
OH
H H C
H
CH2
H
Base
Deoxinucleotídeo
5’-difosfato
P O
O
O
O
C
O
C
H
C
OH
H H C
H
CH2
H
Base
Conversão de ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos
Ribonucleotídeo redutase
dATP
Subunidade B1
Subunidade B1
Subunidade B2
Subunidade B2
SH
SH
SH SH
Ribonucleotídeo redutase
Nucleotídeo
5’-difosfato Deoxinucleotídeo
5’-difosfato ATP ATP
dATP dATP
GTP GTP
dGTP dGTP
CTP CTP
dCTP dCTP
UTP UTP
dUTP dUTP
ATP ATP
ATIVA
dATP dATP Inibe
ATP ATP GTP GTP CTP CTP UTP UTP
ATP
![Page 19: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/19.jpg)
H-S
H-S
S-H
S-H
R1 b1
R2 1 R2 2
ATP ativa
dATP inibe
2 sítios de atividade
dATP inibe a atividade catalítica geral da enzima.Isto explica a toxicidade dos níveis aumentados de dATP observada na deficiência de adenosina deaminase
Sitios alostéricos
2 sítios de especificidade
ATP ativa
ATP estimula a redução de CDP e UDP
dTTP estimula a redução de GDP
dTTP inibe a redução de UDP e CDP
dGTP estimula a redução de ADP
dGTP inibe a redução de UDP e CDP
Sítios de ligação do substrato
dATP inibe
Tyr Tyr
Fe 1 Fe 2 Asp
His Glu
Glu
His
Glu
R2 b2
O ATP ativa a redução de pirimidinas.
Conversão de ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos
![Page 20: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/20.jpg)
Origem da timina
dUDP + ATP Nucleosídeo difosfato quinase
dUTP dUMP + PPi dUTP difosfohidrolase
dUMP
H
N5, N10-metileno H4 folato
C
C
C
N
N N
C
C
N C
H2N
OH
H
H
H
H
C
H
N CH2 C
H
C
C
H
H
C
C
H
C C
O
N
H
C
COO
CH2
CH2
COO
H
O
N
C
HN C
C O
CH3
C
dRibose fosfato
dTTP
Timidilato sintase
+ diidrofolato
ADP + H2O
FdUMP
O
N
C
HN C
C O
F
C
dRibose fosfato
Células em crescimento rápido necessitam de suprimento contínuo de dTMP, células normais não.
Inibição da síntese
de timidilato na
terapia contra o
câncer
Exceções: medula óssea(tecido formador do sangue e da maior parte do sistema imune, mucosa intestinal, folículos pilosos.
![Page 21: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/21.jpg)
Bases nitrogenadas - catabolismo
N
N
NH
N
NH2
N
NH
NH2
O
N
NH
NH
N
NH2
O
Adenina Citosina
NH
NH
O
O
CH3
Guanina Timina
![Page 22: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/22.jpg)
Distúrbio gênico bases nitrogenadas
Doença Defeito enzimático
Efeito Manifestação Herança
Gota PRPP Vm Ác. úrico X
Lesch Nyhan HGPRTasse Parcial Superprodução e excreção de purina; paralisia cerebral e automutilação
X
Imunodeficiência combinada
Adenosina deaminase
Deficiência grave
Imunodeficiência T e B
Autossômico recessiva
Xantinúria Xantina oxidase
Deficiência completa
Litíase renal e hipouricemia
Autossômico recessiva
![Page 23: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/23.jpg)
Catabolismo Purinas
NH
NH
NH
NH
O
O
O
N
N
NH
N
NH2
O
OHOH
N
NH
NH
N
O
O
OHOH NH
NH
NH
N
O
ONH
NH
NH
N
O
N
NH
NH
N
NH2
O
OO
OHOH
P
O
OH
OH
2. ADA
3. nucleosidase
OO
OHOH
P
O
OH
OH
N
N
NH
N
NH2
1. 5-nucleotidase
inosina
adenosina
4.Xantina oxidase 5. Xantina oxidase
hipoxantina Xantina Ác.úrico
![Page 24: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/24.jpg)
O
N
C
HN C
C O
CH3
C
H H
H
H4N+
H2O HCO3
O C
C
CH3
C O
H
O
O
O C
C
CH3
C
H H
O
H
H3N+
O
N
C
H2N C C
O
CH3
C
H
H H
O
H
O
N
C
HN C
C O
CH3
C H
TIMINA DIHIDROTIMINA
H2O
UREIDOISOBUTIRATO Β-AMINOISOBUTIRATO
METILMALONIL
SEMIALDEÍDO
-CETOGLUTARATO GLUTAMATO
Dihidrouracil
desidrogenase
NADPH + H+ NADP+
Dihidropiriminidase b-ureídopropionase
É possível sintetizar glicose com produtos da degradação de pirimidinas?
Succinil-
CoA
METILMALONIL-CoA
MUTASE
Coenzima B12
Catabolismo de pirimidinas nos animais
![Page 25: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/25.jpg)
Via da Salvação de bases
• imunodeficiência
• doença auto-imune: Hashimoto e Graves
Karbownik M, J. Cell. Biochem. 89:250-256, 2003
![Page 26: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/26.jpg)
Karbownik M, J. Cell. Biochem. 89:250-256, 2003
![Page 27: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/27.jpg)
Via de Salvação
ADA
Karbownik M, J. Cell. Biochem. 89:250-256, 2003
![Page 28: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/29.jpg)
Causas de hiperuricemia e Classificação de gota
Gota Primária
A maioria dos pacientes excretam baixa quantidade Ác. Úrico, poucos produzem excesso
Secundária Baixa secreção:
insuficiência renal ou uso de diurético
Superprodução
Doenças mieloproliferativas
Hiperuricemia
Dieta
Superprodução de urato
Baixa secreção de uratos
![Page 30: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/30.jpg)
![Page 31: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/31.jpg)
5-Fosforibosil 1-pirofosfato
Ác. Nucleico PRPP-GLN Ác. Nucleico
Ác. Guanílico Ác. Inosínico Ác. Adenílico
Adenina
![Page 32: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/32.jpg)
Formação do cálculo
![Page 33: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/33.jpg)
Podagra -
![Page 34: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/34.jpg)
Lesão óssea por processo inflamatório repetido
![Page 35: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/35.jpg)
Tofo gotoso
![Page 36: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/36.jpg)
Depósito de ác. Úrico e inflamação
![Page 37: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/37.jpg)
Depósito de ác. Úrico e inflamação
![Page 38: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/38.jpg)
Depósito de ác. Úrico e inflamação
![Page 39: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/39.jpg)
Depósito de ác. Úrico e inflamação
![Page 40: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/40.jpg)
Depósito de ác. Úrico e inflamação
![Page 41: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/41.jpg)
Depósito de ác. Úrico e inflamação e erisipela
![Page 42: Metabolismo de Bases Nitrogenadas (1)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050702/5529d47a4a795909778b45bf/html5/thumbnails/42.jpg)
Objetivos 1. Compreender a biossíntese de novo das bases nitrogenadas.
2. Compreender o papel de aminoáciodos e de micronutrientes na biossíntese das bases.
3. Papel da nutrição
4. Regulação da síntese de bases e interrelação com a biossíntese de aminoácidos.
5. Compreender a Formação de desoribunocleosídeos.
6. Compreender o catabolismo de bases nitrogenadas
7. Compreender o racional de análagos de aminoácidos e nucleosídeos em terapêutica antimicrobiana e anti-neoplásica.
8. Compreender as doenças relacionadas ao metabolismo de bases (deficiência de adenosina deaminase, gota, Lesch Nyhan, por exemplo).
9. Compreender como ácido úrico induz inflamação.