Metabolisme HDL pada DM tipe 2

Banyak perubahan yang terjadi dalam metabolisme HDL pada orang dengan resistensi

insulin dan diabetes mellitus tipe 2 yang terkait dengan peningkatan trigliserida plasma.

Kelainan pada fungsi insulin ikut mempengaruhi glukosa, trigliserida dan metabolisme FFA

(77,78) Peningkatan trigliserida plasma merupakan hasil dari peningkatan trigliserida VLDL,

yaitu 1,5-3 kali lipat lebih tinggi pada diabetes melitus tipe 2. Besarnya peningkatan ini

tergantung pada terjadinya obesitas dan tingkat kontrol glikemik [80]. Plasma trigliserida

tidak lebih tinggi pada pasien tipe 2 diabetes yang terkontrol dengan sensitivitas insulin yang

sama dibandingkan dengan subyek sehat [82]. Kolesterol HDL 10-20% lebih rendah pada

pasien diabetes tipe 2 yang tidak dipilih, yang terutama disebabkan oleh penurunan HDL2

dan sampai batas tertentu di HDL3 [80,83] hasil dari penurunan kolesterol HDL ester dan

disertai dengan HDL trigliserida yang lebih tinggi [35,37] penurunan rasio HDL kolesterol

ester / trigliserida lebih terlihat pada pasien diabetes melitus tipe 2 dengan obesitas[84].

Selain itu, bahkan ketika kontrol metabolik memadai, kolesterol bebas dan fosfolipid pada

HDL permukaan yang menurun,dapat mengakibatkan perubahan viskositas [85].

Tingkat Preβ-HDL yang dilaporkan terjadi peningkatan dalam keadaan

hipertriglyceridaemic [88,89], tetapi yang mengejutkan adalah tidak adanya laporan yang

membandingkan preβ-HDL pada pasien diabetes tipe 2 dengan subyek sehat. Pada pasien

diabetes tipe 2 yant telah dimatchingkan dengan subyek sehat untuk kolesterol HDL, kami

menemukan tidak ada peningkatan yang signifikan pada formasi preβ-HDL [90]. Aktivitas

LPL Plasma dilaporkan menurun pada subyek resisten insulin tanpa diabetes [91], meskipun

perbedaan dengan insulin-sensitif subyek tidak terlalu signifikan [82]. Penurunan rasio

plasma LPL / HL postheparin rasio telah diamati pada subyek resistensi insulin, baik tanpa

atau dengan diabetes[82,91]. Seperti penurunan rasio LPL / HL merupakan penentu

rendahnya kolesterol HDL 2[91].

Jadi, peningkatan aktivitas LCAT plasma mencerminkan jumlah protein aktif dalam

konsentrasi plasma (98) esterifikasi kolesterol plasma tidak berubah [100101] atau meningkat

[37.102] pada pasien diabetes tipe 2. Plasma trigliserida menentukan tingkat esterifikasi

kolesterol [34,37], tidak ada laporan peningkatan kadar trigliseridaplasma pada diabetes

mellitus tipe 2 dibandingkan dengan subyek sehat dalam beberapa laporan [101] dapat

menjelaskan setidaknya sebagian perbedaan ini.

Transfer ester kolesterol plasma, jika dievaluasi, berkorelasi positif dengan trigliserida

plasma dalam semua studi ini [37104105]. Umumnya, tidak ada perbedaan aktivitas CETP

plasma antara subjek insulin-sensitif dan resisten insulin [11], dan antara subyek dengan

diabetes tipe 2 dan subyek sehat [37,84,104,105,107]. Aktivitas CETP plasma tidak berubah

atau menurun setelah infus insulin [84107108]. Akhirnya, perlu dicatat bahwa bersama-sama

dengan trigliserida plasma, konsentrasi aktivitas CETP adalah penentu tingkat LDL pada

diabetes melitus tipe 2 [109]. Aktivitas PLTP plasma sehingga diuji secara spesifik

mencerminkan jumlah PLTP aktif [111112]. Sampai sekarang, tampak bahwa hanya ada

korelasi positif yang lemah antara massa PLTP dan aktivitas ketika menerapkan antibodi

kelinci poliklonal terhadap PLTP manusia [113]. aktivitas plasma PLTP yang lebih tinggi

berkaitan dengan resistensi insulin pada pria [84,94] dan pada wanita hanya [114]. Dalam

studi lain, kami tidak menemukan peningkatan aktivitas PLTP plasma pasien diabetes tipe 2

tetapi kolesterol HDL sama dengan subyek sehat [115]. Bahkan, aktivitas PLTP plasma tidak

meningkat pada pasien diabetes tipe 2 dengan indeks massa tubuh relatif normal [84.108].

pada pasien diabetes tipe 2 dengan obesitas, penurunan aktivitas PLTP plasma setelah insulin

tampak terganggu [84], Resistensi insulin pada metabolisme lipid mungkin denominator

umum untuk keterkaitan antara pengaturan FFA plasma, trigliserida dan aktivitas PLTP tetapi

mekanisme molekuler yang bertanggung jawab tetap perlu dijelaskan.

Reverse cholesterol transport in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus

cellular cholesterol efflux to plasma from insulin-resistant subjects is maintained

despite lower HDL cholesterol [89]. Cholesterol net transport from cultured fibroblasts

to severely hyperglycaemic plasma may be impaired, an abnormality that is reversed

after blood glucose lowering with insulin [147]. Cholesterol efflux out of Fu5AH cells

to diabetic plasma is also diminished [86,148]. However, when comparing efflux from

Fu5AH cells to plasma of diabetic and healthy subjects matched for HDL cholesterol,

no differences in efflux appeared [90]. The effect of HDL glycation is controversial. In

vitro glycation of HDL3 impairs cholesterol efflux from human skin fibroblasts [149].

The ability of glycated LpA-I to promote efflux out of Fu5AH cells is also diminished

[150].

However, no effect of HDL3 glycation on cholesterol efflux out of mouse

peritoneal macrophages was observed [151]. advanced glycation end products, as

accumulating in the diabetic state, may interfere with SR-BI-mediated cholesterol

efflux in vitro [125,153]. elevated FFA levels as observed in insulin resistance and type

2 diabetes mellitus, cellular cholesterol efflux is decreased, consequent to diminished

cellular ABCA1 expression [154]. In peritoneal macrophages from insulinopenic

diabetic mice, ABCA1 mRNA expression is markedly decreased [155]. This

abnormality is reversed by adding insulin, but is unlikely owing to an effect of insulin

itself [156]. In both studies, coincubation with saturated FFA had no effect on cellular

ABCA1 abundancy nor on cellular cholesterol efflux [154,156]. ATP binding cassette

transporter 1 mRNA expression in circulating mononuclear cells from type 2 diabetic

patients is reduced compared with healthy subjects [155].

Dalam resistensi insulin, bagaimanapun, kemampuan plasma untuk merangsang

penghabisan kolesterol selular dapat berubah. Dalam situasi ini, tidaklah pasti apakah

karena kelainan selular, akibat dari hiperinsulinemia dan beberapa elevasi FFA, akan

mengakibatkan penghapusan kolesterol menjadi berkurang. Beberapa mekanisme

mungkin terlibat dalam perubahan model HDL dalam resistensi insulin dan diabetes

mellitus tipe 2. Formasi dari Pre β-HDL dapat ditingkatkan sebagai akibat dari

tingginya plasma PLTP dan beberapa aktivitas HL, peningkatan HDL trigliserida dan

ditingkatkannya PLTP-fosfolipid termediasi mentransfer dari kolam besar trigliserida

yang kaya lipoprotein menjadi pra β-HDL [27,72,73,118]. Transpor Kolesterol bebas

dari kolam ini ke HDL3 dapat ditingkatkan. Selain itu, plasma PLTP yang lebih tinggi

dan beberapa aktivitas HL merangsang HDL2 menuju perubahan model HDL3. Dalam

pandangan untuk beberapa data batas meyakinkan tentang esterifikasi kolesterol plasma

[37,82,100-102], kita asumsikan bahwa efek esterifikasi kolesterol dalam perubahan

model HDL tidaklah berubah pada resistensi insulin dan diabetes mellitus tipe 2.

Selanjutnya, peningkatan plasma trigliserida dalam resistensi insulin dan diabetes

mellitus tipe 2 meningkatkan proses pengalihan ester kolesterol dari HDL, sehingga

menyebabkan penipisan kolesterol ester dan trigliserida meningkat dari partikel-partikel

[35,37]. Efek ini bisa ditekan oleh glikasi dari (apo) lipoprotein pada diabetes, yang

selanjutnya dapat meningkatkan plasma kolesterol ester transfer [157]. Katabolisme

dari kepadatan lipoprotein akan meningkat sebagai hasil dari peningkatan HDL

trigliserida [158]. Meskipun ekspresi(reaksi) mRNA SRBI tidaklah berubah dalam

sirkulasi sel mononuklear dari pasien diabetes tipe 2 [155], HDL kolesterol selektif

ester serapan melalui SR-BI dan dapat dimodifikasi dalam diabetes mellitus tipe 2. Hal

ini memungkinkan bahwa aktivitas tinggi plasma HL sebagaimana ditemukan dalam

resistensi insulin dan diabetes mellitus tipe 2 [11,82,95] merangsang HDL mengikat

SR-BI. Di sisi lain, produk akhir glikasi lanjutan dapat menghambat SR-BI-termediasi

HDL kolesterol ester selektif serapan dalam sel HepG2 oleh interferensi dengan proses

intraseluler [153]. Namun, konsekuensi untuk efek ini tampaknya berlawanan tinggi

akibat dari aktivitas plasma HL dan peningkatan dalam produk akhir glikasi lanjutan

dalam diabetes pada dinamika dan kemanjuran SR-BI-termediasi serapan HDL

kolesterol ester di hati masih belum diketahui. Resistensi insulin-terkait dan diabetes

melitus tipe 2 - terkait perubahan dalam jalur reseptor LDL yang mungkin kurang

penting bagi RCT dibandingkan kelainan pada jalur LRP, karena jaring massa

kolesterol ester transfer keluar dari HDL jauh lebih besar untuk trigliserida yang kaya

lipoprotein daripada LDL [39]. Data awal menunjukkan bahwa kolesterol sintesis,

ekskresi feses asam empedu dan asam empedu yang meningkat selama hiperglikemia

tidak terkendali pada pasien diabetes tipe 2 [163]. Namun, interpretasi dari perubahan

dalam hal yang telah diubah pada RCT tidak jelas. Sampai saat ini belum ada penelitian

yang mengevaluasi metabolisme kolesterol hati dari HDL-asli kolesterol dan kolesterol

hepatobilier berikutnya dan transportasi asam empedu pada resistensi insulin dan

diabetes mellitus tipe 2. Tidaklah diketahui apakah aktivitas tinggi PLTP terkait dengan

kondisi ini mempengaruhi langkah pada RCT, seperti yang ditunjukkan oleh

overekspresi PLTP eksperimental [143].