Metabolisme Bilirubin
-
Upload
merry-dhamayanti -
Category
Documents
-
view
213 -
download
5
Transcript of Metabolisme Bilirubin
METABOLISMEMETABOLISMEBILIRUBINBILIRUBIN
Oleh:Oleh:
Dr. Husnil Kadri, M.KesDr. Husnil Kadri, M.Kes
Bagian Biokimia Fakultas KedokteranBagian Biokimia Fakultas Kedokteran
Universitas AndalasUniversitas Andalas
PadangPadang
2Beckingham, I J et al. BMJ 2001;322:33-36
3
Pendahuluan Pendahuluan
• Seseorang dgn berat badan 70 kg akan mengkatabolisis + 6 gram Hemoglobin setiap harinya.
• Globin diuraikan menjadi asam amino.
• Besi-heme disimpan dalam depot besi.
• Porfirin diuraikan dalam sel-sel retikulo- endotel yg terdapat dalam;
- hepar
- limpa
- sumsum tulang
4
Katabolisme Heme Katabolisme Heme
• Heme diuraikan dalam mikrosom sel retikuloendotel oleh sistem heme oksigenase.
• Sistem ini terletak sangat dekat dengan sistem transpor elektron.
• Oksigen ditambahkan pada jembatan -metenil antara pirol I dan II.
• Produk yg terbentuk adalah biliverdin IX-.
• Biliverdin IX-akan direduksi jadi bilirubin.
5
Katabolisme Heme Katabolisme Heme
6
Katabolisme Heme Katabolisme Heme
7
Sumber Bilirubin Sumber Bilirubin
Pembentukan bilirubin pada dewasa + 250-350 mg/hari.
Terutama berasal dari:
1. Hemoglobin;
Satu gram Hb menghasilkan + 35 mg bilirubin.
2. Proses eritropoiesis yg tidak efektif.
3. Protein heme, seperti sitokrom P-450.
8
Metabolisme Bilirubin di HeparMetabolisme Bilirubin di Hepar
1. Bilirubin diambil oleh sel parenkim hepar.
2. Konjugasi bilirubin dalam retikulum endoplasma halus.
3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu.
9
1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar
• Bilirubin sukar larut dalam plasma, maka senyawa ini harus berikatan nonkovalen dengan albumin.
• Sejumlah obat-obatan bersaing dengan bilirubin utk dapat terikat pd albumin.
• Bilirubin dilepas dari albumin oleh sinusoid hepatosit oleh sistem pengangkutan yang difasilitasi.
• Ambilan bilirubin ini tergantung pada umpan-balik negatif dari ekskresi bilirubin oleh lintasan berikutnya.
10
2. Konjugasi Bilirubin 2. Konjugasi Bilirubin
• Tujuan konjugasi adalah supaya bilirubin berbentuk polar.
• Bilirubin akan dikonjugasi dengan asam glukuronat oleh enzim;
2 isoform enzim glukuronosiltransferase
• Enzim ini dapat diinduksi oleh fenobarbital.
• Intermediat bilirubin monoglukuronida menjadi dominan pada ikterus obstruktif.
11
2. Konjugasi Bilirubin 2. Konjugasi Bilirubin
• Donor glukuronat ialah: UDP-glukosa
UDP-glukosa
dehidrogenase
UDP-glukosa UDP- asam
glukuronat
2NAD+ 2NADH+2H+
12
2. Konjugasi Bilirubin 2. Konjugasi Bilirubin
UDP-glukuronosil
transferase
UDP-asam glukuronat bilirubin monoglukuronida
+ +
bilirubin UDP
UDP-glukuronosil
transferase
UDP-asam glukuronat bilirubin diglukuronida
+ +
bilirubin UDP
monoglukuronida
13
3. Sekresi Bilirubin 3. Sekresi Bilirubin
• Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam empedu melalui transportasi aktif.
• Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh obat yang menginduksi konjugasi bilirubin.
• Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg disekresikan ke dalam empedu.
• Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan dalam empedu pada pasien yang telah menjalani fototerapi.
• Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan diekskresikan ke duodenum.
14
Bilirubin Dlm UsusBilirubin Dlm Usus
• Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida akan dilepas oleh enzim bakteri -glukuronidase.
• Pigmen tsb selanjutnya direduksi oleh flora feses menjadi tetrapirol tak berwarna urobilinogen.
15
Siklus Urobilinogen EnterohepatikSiklus Urobilinogen Enterohepatik
• Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi kembali oleh sirkulasi darah untuk dibawa ke hepar.
• Dari hepar, urobilinogen disekresikan kembali ke dalam lumen usus.
• Pada pembentukan pigmen berlebihan atau penyakit hepar, urobilinogen akan diekskresikan juga ke dalam urine.
16
Urobilinogen Urobilinogen
• Sebagian besar urobilinogen tidak berwarna, tetapi akan teroksidasi menjadi urobilin yg berwarna.
• Warna feses berubah menjadi lebih gelap bila terpajan oleh udara, karena oksidasi sisa urobilinogen menjadi urobilin.
17
HiperbilirubinemiaHiperbilirubinemia
• Peninggian kadar bilirubin darah yang melampaui 1 mg/dl.
• Jika kadar mencapai lebih dari 2 mg/dl, maka bilirubin berdifusi ke dalam jaringan.
• Bilirubin dalam jaringan tsb akan berubah warna menjadi kuning, disebut ikterus (jaundice).
18
Reaksi EhrlichReaksi Ehrlich
• Adalah metode pengukuran kuantitatif bilirubin serum yang ditemukan oleh Ehrlich.
• Uji ini berdasarkan perangkaian asam sulfanilat diazotisasi (reagen diazo Ehrlich) dengan bilirubin.
• Reaksi tsb menghasilkan senyawa azo yg berwarna ungu kemerahan.
19
Penemuan Van den BergPenemuan Van den Berg
• Pada suatu pemeriksaan kadar pigmen empedu dengan metode Ehrlich, Van den Berg lupa menambahkan metanol.
• Beliau merasa heran karena timbul warna yang sama dgn metode Ehrlich dengan penambahan metanol.
• Bentuk langsung ini disebut direct bilirubin.
• Metode dengan metanol menghasilkan indirect bilirubin.
20
Perbedaan BilirubinPerbedaan Bilirubin
Bilirubin IBilirubin I Bilirubin IIBilirubin II
- indirect
- terikat albumin
- non-polar
- dibawa ke hepar
- Hiperbilirubinemia;
> retensi
> bisa masuk ke SSP
> tidak ada dlm urine
- direct
- terikat glukuronat
- polar
- disekresikan dari hepar
- Hiperbilirubinemia;
> regurgitasi
> tidak bisa ke SSP
> bisa masuk ke urine
21
1. Peninggian Bilirubin I1. Peninggian Bilirubin I
Ikterus fisiologik neonatorum;
- Terjadi karena hemolisis yg lebih cepat,
tetapi sistem hepatik masih prematur.
- Defisiensi substrat UDP-asam glukuronat.
- UDP-glukuroniltransferase belum matur.
- Terjadi Kern ikterus bila kadar bilirubin
tak-langsung ini mencapai 20-25 mg/dl.
- Terapi = - fenobarbital
- fototerapi
22
2. Peninggian Bilirubin I2. Peninggian Bilirubin I
Sindrom Crigler-Najjar tipe I;
- Kelainan autosomal-resesif.
- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg
berat atau enzim tidak ada sama sekali.
- Fatal menjelang usia 15 bulan.
- Kadar bilirubin serum > 20 mg/dl.
- Terapi fenobarbital tidak bermanfaat.
23
3. Peninggian Bilirubin I3. Peninggian Bilirubin I
Sindrom Crigler-Najjar tipe II;
- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase
yg ringan.
- Kadar bilirubin serum < 20 mg/dl.
- Empedu penderita masih mengandung
bilrubin monoglukuronida.
- Berespon terhadap terapi fenobarbital
dosis besar.
24
4. Peninggian Bilirubin I4. Peninggian Bilirubin I
Sindrom Gilbert;- Kelainan ringan pada gen pengkode UDP-
glukuronosiltransferase I.- Hemolisis terkompensasi.- Tidak berbahaya.
Hiperbilirubinemia toksik;- Toksik akibat kloroform, arsfenamin,
karbontetraklorida, asetaminofen, virus, sirosis, dan jamur amanita.
25
1. Peninggian Bilirubin II1. Peninggian Bilirubin II
Obstruksi percabangan saluran empedu;
- Penyumbatan duktus hepatikus & duktus
biliaris komunis.
- Regurgitasi bilirubin II ke vena hepatik &
saluran limfatik.
- bilirubin terlihat di dalam darah &
urine (ikterus kolurik).
- Ikterus kolestatik mencakup semua kasus
ikterus obstruktif ekstrahepatik.
26
2. Peninggian Bilirubin II2. Peninggian Bilirubin II
Ikterus idiopatik kronis (Sind. Dubin Johnson);
- Gangguan autosomal resesif ringan.
- Defek pada sekresi-hepatik bilirubin II.
- Defek juga pd sekresi estrogen-konjugat.
- Hepatosit di daerah sentrilobularis terdpt
pigmen hitam abnormal.
Sind. Rotor (gambaran histologis normal);
- penyebab tdk diketahui, mungkin defek pd
transportasi anion anorganik.
27
Bilirubin II Terikat AlbuminBilirubin II Terikat Albumin
• Hal ini terjadi akibat kadar bilirubin II yang tetap tinggi dalam plasma dapat terikat kovalen dengan albumin.
• Usia paruh bilirubin ini akan lebih lama.
• Terjadi pada sebagian pasien ikterus obstruktif yang tetap kuning setelah kadar bilirubin II kembali normal.
28
29
Jenis IkterusJenis Ikterus
Ikterus Bil. I
Darah
Bil. II
Darah
Urobil.
Urine
Bilirubin
Urine
Hemolitik
negatif
Hepatik
Obstruksi
negatif negatif
30
31
32
33
KepustakaanKepustakaan
• Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit, penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I. Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 614.
• Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu. Dalam: Andry Hartono, penerjemah. Harper’s Biochemistry. 25th ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes, V.W. Rodwell. McGraw-Hill Companies, New York: 349 - 54.
• Zulbadar, P. Mengenal dan memahami teori & praktek (Biokimia dasar medis). Bagian Biokimia FKUA. 9 - 16.