Metab. de Aminoacidos (2)
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Mgt. Yolanda Callo Choquevilca
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Digestin y absorcin de protenas
Protenas de la dieta
Estomago H+ , pepsina
Pptidos de menor tamao
Fase intestinal
Tripsina, quimotripsina Elastasa, carboxipeptidasas, aminopeptidasa Oligopptidos y
aminocidos libres
Transporte activo secundario ,
cotransporte con Na
Aminocidos libres
Enterocitos
Vena porta
aminocidos
HIGADO
Fase pancretica
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Una mezcla de peptidasas asegura una digestin eficiente de las proteinas. La cantidad diaria de proteinas a digerir, consta de 70-100 g de la dieta y de 35-200 g de proteina endogena. Endopeptidasas: proteasas que atacan enlaces peptdicos internos y liberan pptidos grandes, entre estos se consideran a la pepsina, tripsina, quimotripsina, elastasa. Exopeptidasas: seccionan los enlaces peptdicos desde el extremo -COOH, denominadas carboxipeptidasas o por el extremo NH2 conocida como aminopeptidasas. El producto final considera aminocidos libres, di y tripptidos, que son absorbidos por las clulas epiteliales, por sistemas de transporte especficos para aminoocidos ( 7 tipos diferentes de sistema de transporte especfico de las clulas del cepillo intestinal. Los di y tripptidos se hidrolizan por dipeptidasas citoplasmticas de las clulas epiteliales
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METABOLISMO DE AMINOCIDOS EN LOS ENTEROCITOS
Loa aminocidos que llegan al enterocito, pueden seguir varias vias metablicas: Sntesis de proteinas de la mucosa, consumo energtico y liberacin a la sangre portal. En los enterocitos se dan transformaciones de algunos aminocidos absorbidos , especialmente la transformacin del Asp, Glu y Gln en Ala. Posiblemente para evitar la toxicidad de los aminocidos dicarboxlicos sobre el SNC y el nitrgeno amdico se utiliza en la sntesis de bases purnicas.
Malato Piruvato Ala
oxalacetato
- cetoglutarato
Asp
Glu
Gln N purinas
Enterocito sangre Lumen
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RECICLAJE DE AMINOACIDOS ENTRE ORGANOS
Aminocidos producto de la digestin
Enterocitos Gln Glu Asp
aa. aromticos
Gln
Ala
Sangre porta Ala
Higado Ala Gln
Sangre arterial
Gln
Ala
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CATABOLISMO DE AMINOACIDOS
Aminocidos excedentes
NH3
Ciclo de la urea
UREA
ESQUELETO CARBONADO
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DESAMINACION DE LOS AMINOACIDOS
Una primera etapa de la desaminacin de los aminocidos ocurre en el citosol , corresponde a la transferencia de los grupos amino desde un amino cido a un cetocido , catalizada por las transaminasas o aminotransferasas , con la participacin de la coenzima fosfato de piridoxal ( PLP) derivada de la B6.
Desaminacin del Asp
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Desaminacin de la Ala.
DESAMINACIN OXIDATIVA DEL GLUTAMATO
Una segunda etapa de la desaminacin se da en la mitocondria y corresponde a la desaminacin oxidativa de glutamato formado por las transaminasas.
Esta reaccin es catalizada por la glutamato deshidrogenasa. En vertebrados esta regulada por alostricamente. El GTP y ATP inhiben, mientras que el GDP y ADP la activan. (mitocondria). El amonio liberado se convierte en urea en el hgado y es excretada por el rion.
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Algunos aminocidos , no pasan por la desaminacin oxidativa, como en los siguientes casos:
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TRANSPORTE DE LOS GRUPOS AMONIO
Los grupos amino debern ser transportados al hgado en una forma distinta de NH4
+ para que la concentracin de ste en sangre no se eleve; generalmente se transportan como Gln o como Ala segn el siguiente esquema. Su toxicidad se manifiesta cuando la concentracin de iones amonio en el plasma se eleva diez veces ms de lo normal.
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CICLO DE LA GLUCOSA ALANINA
El transporte de grupos amino desde los msculos hasta el hgado se realiza fundamentalmente en forma de Ala . El hgado aporta glucosa a los msculos que lo degradan por la va glicoltica hasta piruvato , luego este capta un grupo amino por transaminacin , catalizada por la alanina amino transferasa , generando Ala que es transportada hasta el hgado donde el amonio es liberado para que se elimine como urea. El piruvato en el higado puede entrar en la gluconeognesis para formar glucosa y nuevamente enviado al msculo.
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IMPORTANCIA CLINICA DE LAS TRASAMINASAS
Estas enzimas se encuentran presentes en el tejido de muchos rganos (hgado, corazn , riones , msculos, etc...). El nivel de concentracin de las transaminasas en la sangre refleja la actividad de estos rganos, especialmente del hgado y corazn. Alanina transaminasa (ALT o GPT), tiene gran concentracin en el hgado y en menor medida en los riones, corazn y msculos. Cuando hay una lesin de estos rganos la ALT es liberada a la sangre y aparece elevada en el plasma sanguineo. Aspartato transaminasa (AST o GOT), aparece ms elevada en las enfermedades hepticas que en otras, por eso el cociente ALT/AST (o GPT/GOT) ser mayor de 1 en ciertas enfermedades hepticas como la hepatitis vrica. Al contrario aparece menor de 1 en enfermedades crnicas como la cirrosis heptica, enfermedad heptica alcohlica, congestin heptica o tumores hepticos.
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CICLO DE LA UREA
El hombre y numerosos animales terrestres sintetizan urea en el hgado como medio de eliminar el exceso de nitrgeno. La urea es un producto mucho menos txico que el amoniaco y adems es muy soluble en agua. Tan solo los organismos ureotlicos ( los que excretan mayor parte de N, en forma de urea) , realizan el ciclo de la urea. La urea sintetizada es transportada a la sangre y captada por los riones para su excresin por la orina. CARACTERISTICAS DEL CICLO DE LA UREA 1. E s un proceso energticamente costoso 2. Dos de las reacciones ocurren en la mitocondria y tres en el citosol. 3. La urea se desprende por accin de la arginasa a partir de la arginina 4. La reaccin se inicia con la condensacin del in amonio NH4+ con el HCO3-, con gasto de energa equivalente a 2 ATP, catalizada por la carbamoil fosfaton sintetasa I, esta es diferente de la carbamil fosfato sintetasa II, la primera se ubica en la mitocondria y la segunda en el citosol , que cataliza la sntesis de pirimidinas que utiliza glatamina como donador de nitrgeno.
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CICLO DE UREA
ENZIMAS: 1. Carbamoil fosfato
sintetasa I 2. Ornitina carbamoil
transferasa 3. Argininosuccinato
sintetasa 4. Argininosuccinato
liasa 5. Arginasa
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Glutamato + oxalacetato Aspartato + - cetoglutarato GAT
( Ingreso del segundo NH4 + )
Ingreso del primer NH4+.
RELACION DEL CICLO DE LA UREA CON EL CICLO DE KREBS
Reaccin neta del ciclo de la urea:
CO 2 + NH4+ + 3ATP + aspartato + 2H2O Urea + 2 ADP+ 2 Pi + AMP +PP i + fumarato
AMP + ATP 2ADP . En total se gastan 4 ATP /ciclo.
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REGULACION DEL CICO DE LA UREA
1. Una dieta rica en proteinas activa el ciclo de la urea 2. Enzimticamente esta controlada por la enzima alostrica carbamoil
fosfato sintetasa I, cuya actividad depende de la concentracin de la Arginina y glutamato. Elevados niveles de glutamato significa exceso de aminocidos en catabolismo, mientras que niveles altos o bajos de arginina depende de la disponibilidad de intermediarios del ciclo de la urea.
IMPLICANCIAS CLINICAS DEL CICLO DE LA UREA
La deficiencia de enzimas del ciclo de la urea puede causar una serie de patologias como: Hiperamonemia, citrulinemia, aciduria arginosuccinica. La deficiencia de arginasa produce niveles altos de arginina, caracterizada por retraso mental. La deficiencia de la ornitina transcarbamilasa se conoce como hiperamonemia de tipo II. Es uno de los defectos ms frecuentes y graves, especialmente en el sexo masculino.
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DESTINO DEL ESQUELETO CARBONADO DE LOS AMINOACIDOS
El esqueleto carbonado de los aminocidos , despues de la transaminacin se catabolizan a intermediarios metablicos muy importantes, precursores de glucosa, cuerpos cetnicos principalmente.
- cetocidos
ACETIL-CoA
ACETOACETIL-CoA -CETOGLUTARATO
SUCCINIL-CoA FUMARATO
OXALACETATO PIRUVATO
CETOGNICOS
GLUCOGENICOS
1. AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN OXALACETATO: Asn y Asp.
Asparragina Aspartato oxalacetato Asparraginasa
Aspartato transaminasa
H2O NH4 +
-KG Glu
El oxalacetato se convierte en glucosa por la gluconeognesis o se oxida en el ciclo de Krebs para obtener energa.
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2. AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN PIRUVATO: Ala, Tre, Cis, Ser, Gli
Alanina Piruvato
-KG
Glu
Glu -KG ATA
ATA
El piruvato sigue la gluconeognesis o se transforma en Acetil-CoA para oxidarse en el ciclo de Krebs y generar energa.
Treonina
Propionil-CoA
Succinil-CoA
Aminoacetato
Piruvato
Glicina
Serina
Acetaldehido
Acetato
Acetil-CoA
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cisteina
Cisteinsulfinato
- sulfinilpiruvato
PIRUVATO
Taurina
Acidos biliares
SO2
SO4 =
Mercaptopiruvato
SO3 =
oxidasa Mo La deficiencia de la oxidasa de los sulfitos o de Mo, produce vomitos, convulsiones y retraso mental en recien nacidos con tendencia a fallecimiento, estos nios eliminan abundante sulfitos por la orina.
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3. AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN - CETOGLUTARATO: Pro, Glu, Gln, His, Arg
Prolina Arginina Glutamina Histidina
Pirrolina 5-carboxilato
-Semialdehido glutmico
arginasa
Ornitina
glutaminasa Urocanato
4-Imidazolona 5 propionato
N-formininoglutamato
Glutamato
-cetoglutarato
oxidasa
La deficiencia de arginasa ( higado y hematies) genera argininemia, sus sintomas aparecen con diplejia espstica con postura de tijeras en los miembros inferiores, retraso mental , hepatomegalia, debido a la elevacin de arginina en plasma y lquido cefaloraquideo.
Histidasa
urocanasa
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La histidinemia se debe a la deficiencia de histidasa, que se manifiesta con trastornos en el lenguaje, retraso del crecimiento o retraso mental o en asintomticos se eleva los niveles de His en plasma y lquido cefaloraquideo. Otra patologa es la acidemia urocnica, debido a la deficiencia de urocanasa que tambin se manifiesta con retraso de crecimiento y mental.
4. AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN SUCCINIL-CoA : Met, Val, Ile
Metionina
S-adenosilmetionina
S-adenosilhomocisteina
Homocisteina
Cistationina
-cetobutirato Propionil-CoA Metilmalonil-CoA
SUCCINIL-CoA
Metionina adenosiltransferasa
cisteina Piruvato
Cistationina -sintasa PLP
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La deficiencia en metionina adenosiltransferasa, produce hipermetioninemia y la deficiencia de Cistationina -sintasa produce homocistinuria clsica o tipo I, en este caso se eleva la homocisteina y por tanto la metionina en lquidos corporales, se a manifiesta a edades tempranas con desprendimiento del cristalino y otras anomalas oculares, tambin en algunos se manifiestan trastornos siquitricos y convulsiones . En otros se manifiesta con osteoporosis generalizada o escoliosis, en estos casos se debe restringir la ingesta de Met y proveer B6.
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Valina Isoleucina Leucina
-Cetoisovalerato
Isobutiril-CoA
Metilacrilil-CoA
Metilmalonil-CoA
Succinil-CoA
-Ceto -metilvalerato
Metilbutiril-CoA
Metilacetoacetil-CoA
Propionil-CoA
-Cetoisocaproato
Isovaleril-CoA
-Metilcrotonil-CoA
Hidroxi--Metilglutaril-CoA
Acetoacetato Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
Acetil-CoA
-cetocido deshidrogenasa -CADH
-CADH
CO2 CO2 CO2
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Patologias congenitas del metabolismo de los aminocidos de cadena ramificada
1 . Orina con olor a jarabe de arce : EOJA Se produce por deficiencia del complejo enzimatico del cetocido deshidrogenasa, caracterizada por el olor dulzon propio del jarabe de arce que exhala sobre todo la orina, debido a elevados niveles plasmticos y en orina de Leu, Ile,y Val. 2. Acidemia isovalrica, se produce por deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogenasa, por tanto se acumula isovaleril-CoA, que da lugar al isovalerato que se excreta por la orina y el sudor produciendo un olor a queso o a sudor de pies en el aliento, se acompaa con vmitos, letargia, coma y puede sobrevenir la muerte. 3. Acidemia 3-hidroxi- metilglutrica (HMG), debido a un dficit de la hidroximetilglutaril-CoA liasa, se manifiesta con vmitos, letargia y coma , adems con una excrecin urinaria de cido 3- hidroximetilglutrico.
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5. Aminocidos que se convieten en acetil-CoA: Leu, Lis, Trp
Lisina
Sacaropina
- Semialdehido -aminoadipico
- Cetoadipato
Glutaril-CoA
Crotonil-CoA
Acetil-CoA
Lisina
Las alteraciones del catabolismo de la Lis, se manifiesta con hiperlisinemia,, sacaropinemia, lisinuria y sacaropinuria. La deficiencia en la descarboxilacin del cetodipato, produce niveles elevados de - cetoadpico en plasma y orina en recien nacidos, causando acidosis metablica e intenso retraso mental.
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Triptofano
N-formilquinurenina
quinurenina
3-Hidroxiquinurenina
3-hidroxiantranilato
- semialdehido 2-amino 3-carboximuconico
- semialdehido -aminomuconico
2-Aminomuconato
-cetoadipato Glutaril-CoA Crotonil-CoA
Acetil-CoA
Alanina Piruvato
Altos niveles de cido quinurenico han sido encontrados en la orina de individuos que sufren de esquizofrenia. Se ha demostrado que el cido quinurenico acta como antagonista no competitivo en el sitio de unin del receptor de la glicina NMDA (NMDA = N-metil-D-aspartato) , este receptor es un componente dominante del sistema neurotransmisor glutaminrgico que se cree esta implicado en la patofisiologa de la esquizofrenia.
Acido quinurenico
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6. Aminocidos que se convierten en fumarato y acetoacetato: Fen , Tir
La fenilalanina se degrada transformandose en tirosina, cuyo catabolismo termina en fumarato y acetoacetato . Fenilalanina
Tirosina
4-hidroxifenilpiruvato
Homogentisato
4-Maleilacetoacetato
4-fumarilacetoacetato
Fumarato Acetoacetato
Tirosina transaminasa
Fenilalanina 4-monooxigenasa
Tirosinasa
hidroxilasa
Dopaquinona Melanina
Dopa
Dopamina
Noradrenalina
Adrenalina
La deficiencia de la fenilalanina 4-monooxigenasa, genera fenilcetonuria clsica, con niveles elevados de Fen en plasma, esto produce efectos txicos sobre el transporte y metabolismo de otros aminocidos aromticos en el cerebro, que pueden provocar lesin cerebral , sintomas neurologicos graves y provoca falta de coloracin en ojos, piel, tejidos internos,por falta de melanina y esta por falta de tirosina.
fumarilacetoacetasa
Homogentisato 1,2- dioxigenasa
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Las tirosinemias , producto de los errores congnitos del metabolismo de la tirosina, se caracterizan por niveles altos de Tyr en lquidos corporales, pueden ser de dos tipos. A) Tirosinemia oculocutanea o tipo II , debido a la deficiencia de
tirosina transaminasa citoslica heptica que provoca un aumento de los niveles de Tyr en plasma y orina , como tambin de sus metabolitos secundarios, que producen retraso mental, leve a moderado y lesiones cutneas y oculares.
B) Tirosinemia hepatorenal o tipo I, debido a la deficiencia de fumarilacetoacetasa que ocasiona acumulacin de tirosina y excrecin de sus metabolitos secunadarios, provocando daos en el hgado, riones y SNC.
La alcaptonuria, debido a una deficiencia de homogentisato 1,2 dioxigenasa, que provoca la excrecin de toda la tirosina que se ingiere en exceso, en forma de cido homogentisico por la orina, se manifiesta por una orina de color oscuro.