MESO 4 SEPT DEFINITIVA...DERRAME pleural Alarma (pacientes riesgo) por historia laboral Crecimiento...
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Mesotelina
Donostia, 4 de Septiembre, 2012Dra. María Caballero RuizJefe C. Laboratorio Clínico
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PATOLOGÍA CAUSADA POR ASBESTO
Inhalación de fibras de amianto
Benignas:
Placas pleurales Asbestosis Fibrosis pleural Derrame pleural
benigno
Pleuro-Pulmonar
Malignas:
Mesotelioma pleural
Mesotelioma de peritoneo
Cáncer de pulmón
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DIAGNÓSTICO Mesotelioma Maligno (MM)
Se basa en tres factores:
El conocimiento de la exposición
La manifestación en el paciente de un cuadro clínico compatible
La exclusión de otra enfermedad que lo justifique
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Diagnóstico del MPM
Complejo
30-40-50 años
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DOLOR persistente y progresivo / DISNEA
DERRAME pleural
Alarma (pacientes riesgo) por historia laboral
Crecimiento en el grosor o aspecto festoneado de las placas pleurales
Dolor en pacientes con placas asintomáticasprevias
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Diagnostico Diferencial en biopsia pleuralMPME.Pleural Benigna
especialmente complejo el Metástasis pleurales adenocarcinoma
Iº Histoquímica
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PLACAS ASBESTÓSICAS “SOSPECHOSAS”:
¿MESOTELIOMA?
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LAS MUCHAS CARAS DEL MESOTELIOMA
AFECTACIÓN PERICÁRDICA:10 meses SUPERVIVENCIA
TALCO + QUIMOTERAPIA: >2 años SUPERVIVENCIA
AFECTACIÓN PERICÁRDICA:7 meses SUPERVIVENCIA
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MESOTELIOMA: ¿TRATAMIENTO?
CIRUGÍA:-Pleurectomía-Pleuroneumonectomía (resección en bloque)
CONSERVADOR:- Pleurodesis- Quimiotrapia
TERAPIA MULTIMODAL: Cirugía+Quimio+Radioterapia
¿Otras terapias?
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Necesidad MULTISECTORIAL
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Mejora en Diagnóstico y Ttº
Tendencia a la cronicidad
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Historia Natural de Cáncer
Cáncer sin Ttº es mortal Diagnosticados y tratados oportunamente existe un alto grado de curación:Melanoma, útero, mama, leucemias
Objetivos en Oncología
Diagnóstico tempranoNuevos tratamientos
33% de los muertes por Cáncer podría evitarse
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¿Marcadores Tumorales?
Sustancia producida o inducida por la Célula Tumoral cuya detección es de interés para:
Diagnóstico PrecozDiagnóstico del TumorPronósticoDiagnóstico Precoz de recidivaValorar Respuesta Ttº
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Mesotelioma: Retos
Expuestos con P. benigna
Mesiotelioma
IDEAL TEST
Expuestos sin patología
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Marcadores del mesotelioma
Mesotelina
Osteopontina
Factor potenciador de megacariocitos (MPF) producido por escisión de la proteína precursora
Ac hialurónico
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MESOTELINA:
PRECURSOR DE 71 KDA:N-terminal 31 kDa (MPF): SUERO
C-terminal 40 kDa: unido a la membrana celular: mesotelina
FUNCIÓN?? Adhesión
ReconocimientoSeñalización celular
Chang K, Pastan I.Molecular cloning of mesothelin, a differentiation antigen present on mesothelium, mesotheliomas, and ovarian cancers. Proc Natl Acad Sci US A1996;93:136^40.).
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UBICACIÓN
Normal.Superficie de células mesoteliales:PleuraPeritoneoPericardioTúnica vaginalis testicular [ ]
Tumores:Mesotelioma, Ovario, páncreas y pulmón
(Liping Yu, Mingqian Feng, Heungnam Kim , Yen Phung , David E. Kleiner, Gregory J. Gores, Min Qian, Xin Wei Wang, Mitchell Ho. Mesothelin as a Potential Therapeutic Target in Human Cholangiocarcinoma . J Cancer 2010; 1:141-149 .Argani P, Iacobuzio-Donahue C, Ryu B, Rosty C, Goggins M, Wilentz RE, Murugesan SR, Leach SD, Jaffee E, Yeo CJ, Cameron JL, Kern SE, Hruban RH: Mesothelin is overexpressed in the vast majority of ductal adenocarcinomas of the pancreas: identification of a new pancreatic cancer marker by serial analysis of gene expression (SAGE). Clin Cancer Res 2001, 7:3862-3868.
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SMRP
HIPÓTESIS:??? ADHESIÓN.
Ensamble anormalIncapaz de permanecer unida a la superficie celular.
Otras hipótesis….
VENTAJAPéptidos solubles los podemos medir en la sangre
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MESOTELINA
AUTORES REFERENTES
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Robinson
Robinson (2003).1ªpublicación.. Secreción aumentada de mesotelina y mesotelioma pleural maligno (MPM)
Robinson et al.(2005). Retrospectivo . 84% MPM.. Monitorizar [SMRP]s en la población de riesgo. A mayor concentración de Mesotelina mayor tamaño tumoral y extensión
de la enfermedad.
Robinson BWS, Creaney J, Lake R, Nowak A, Musk AW, Klerk ND, Winzell P, Hellstrom KE, Hellstrom I. Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet 2003;362:1612–1616). Robinson BW, Creaney J, Lake R, Nowak A, Musk AW, de Klerk N, Winzell P, Hellstrom KE, Hellstrom I. Soluble mesothelin-related protein--a blood test for mesothelioma. Lung Cancer. 2005 Jul;49 Suppl 1:S109-11.
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Hassan 2006Utilidad de la mesotelina
Diagnóstica
Seguimiento la respuesta al tratamiento
Hassan R, Remaley AT, Sampson ML, Zhang J, Cox DD, Pingpank J, et al. Detection and quantitation of serum mesothelin, a tumor marker for patients with mesothelioma and ovarian cancer. Clin Cancer Res 2006 ; 12 : 447-53.
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Creany 2008Estudio comparativo: Mesotelina-MPF-Osteopontina
Sensibilidad para detectar mesotelioma :Mesotelina: 73%MPF: 34% Osteopontina: 47%
Especificidad del 95%Combinación de todos: no > sensibilidad.
Creaney J, Yeoman D, Demelker Y, et al. Comparison of osteopontin, megakaryocyte potentiating factor, and mesothelin proteins as markers in the serum of patients with malignant mesothlelioma. J Thorac Oncol 2008; 3:851–857
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Grigoriu. 2009
ACIDO HIALURÓNICO
Mesotelina sérica > SENSIBILIDAD
Ac. Hialurónico y Mesotelina. No > sensibilidad
Grigoriu et al ( Grigoriu B, Chahine B, Zerimech F, Grégoire M, Balduyck M, Copin MC, Devos P, Lassalle P, Scherpereel A. Serum mesothelin has a higher diagnostic utility than hyaluronic acid in malignant mesothelioma. Clin Biochem. 2009 Jul;42(10-11):1046-50. Epub 2009 Mar 18.)
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V. HeuvelPanel: CYFRA 21-1 CEA SMRP
ROC: discriminar MM y sujetos sanos
Mejoran ligeramente el rendimiento en comparación con los biomarcadores sólos
Van den Heuvel, M.M.; Korse, C.M.; Bonfrer, J.M.; Baas, P. Non-invasive diagnosis of pleural malignancies: the role of tumour markers. Lung Cancer 2008, 59, 350–354.
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Rodríguez Portal JA 2009
Mesotelina. Más elevada en los mesoteliomas
Diferencia significativa no expuestos / expuestos con o sin patología
Sensibilidad y Especificidad (72% de ambas)
Rodríguez Portal JA, Rodríguez Becerra E, Rodríguez Rodríguez D, Alfageme Michavila I, Quero Martínez A, Diego Roza C, León Jiménez A, Isidro Montes I, Cebollero Rivas P. Serum levels of soluble mesothelin-related peptides in malignant and nonmalignant asbestos-related pleural disease: relation with past asbestos exposure. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Feb;18(2):646-50
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Rodriguez-Portal JA et al. 2010
Valor Pronóstico: Supervivencia SMRP independientemente del tipo histológico
Diferencia de (SMRP) Diagnóstico MesoteliomaSujetos expuestos sin patología pleural
Rodríguez-Portal JA, Asensio Cruz M, Arellano Orden E,Díaz Baquero A, León Jiménez A,Isidro Montes I, Cebollero Rivas P, Diego Roza C, Rodríguez Panadero F, Rodríguez Becerra E. Niveles séricos de mesotelina. Valor pronóstico en mesotelioma pleural maligno. Rev Esp Patol Torac 2010; 22 (4): 240-244.
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Food and Drug Administration (FDA)
Enero del 2007 en Estados Unidos MesomarkTM de Fujirebio Diagnostics (Malvern, USA)
Marcador de seguimiento en los pacientes que presentan mesotelioma
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Proyecto 2011
No expuestos:Control: 71 muestras de sujetos no expuestos
< 40 años: Cohorte poblacional Riesgo Exposición AmiantoResidentes CCAAValores de Referencia
Expuestos:La población expuesta fue reclutada a través de Servicios Médicos de empresas colaboradoras en las que se manipulóamianto. Se reclutaron 99 trabajadores expuestos y sin MPM.
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¿Cómo se mide la Mesotelina?
ELISA: InmunoanálisisMesomark, de Fujirebio Diagnostic Inc. (FDI), Dilución 1:101
Cuantificación de mesotelina soluble (SMRP): Suero / Orina/ L. Pleural
Anticuerpos monoclonales distintos (4H3 y OV569): uno para capturar SMRP / otro para su detección
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t de Student-Fisher :Niveles de Mesotelina superiores en sujetosque han estado expuestos al amianto.
Mesotelina (nmol/L)
Exposición N Media DS IC 95% Significación
No 71 0.82 0.31 0.64-0.89 P<0.05
Sí 99 0.98 0.44 0.88-1.07
Tabla 1: Resultados de la concentración de mesotelina en nuestra muestra control y
expuestos
RESULTADOS
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RESULTADOSMesotelina (nM/L)
Exposición N Media DS IC 95% Significación
No 71 0.81 0.31 0.75-0.89
P<0.01 < 12 meses 48 0.88 0.41 0.77-1.01
>= 12 meses 51 1.08 0.47 0.84-0.97
Tabla 2: Resultados de la concentración de mesotelina en nuestra muestra control / expuestos por
debajo 12 meses y por encima de 12 meses
Test LEVENE
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> 12 meses< 12 mesesNo expuestos
Grupos
1,10
1,05
1,00
0,95
0,90
0,85
0,80
Media
de M
esote
lina
Los niveles de mesotelina se incrementan en relación con el tiempo de exposición.
RESULTADOS
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Concentración/Tiempo Exposición
2402281801441321209684604836248654321
Tiempo exposición (meses)
2,40
2,10
1,80
1,50
1,20
0,90
0,60
Med
ia M
esot
elin
a
1,167
1,467
2,50
1,50
0,920,90
1,101,133
1,167
0,70
0,90
0,778
1,20
0,90
1,20
0,75
0,657
0,7770,75
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CONCLUSIONES
1.- Monitorización del tratamiento
2.- Indicador pronóstico
3.-Confirmación de la sospecha diagnóstica ante la sospecha clínica
4.-Seguimiento población expuesta?
5.- Potencial utilización en futuros tratamientos
6.- Es necesario seguir estudiando
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LIMITACIONES MesotelinaEstudios de carácter retrospectivos
Factores de confusión: Filtrado glomerular Edad del sujeto Índice de masa corporal Variación biológica Homogeneidad de la exposición
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Población Expuesta:VIGILANCIA
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Revisión Sistemática de artículos científicos
siguiendo un método explícito para resumir/evaluar
la información sobre un determinado tema.
Metaanálisis
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Punto de partida: Preguntas estructuradas y protocolo definido previamente.
Metaanálisis
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Búsqueda de la evidenciase realiza de manera sistemática con una declaración de los criterios de selección: ingles, casos, controls (X tipos), Mesomark….
Evaluación crítica de los artículos primarioscalidad metodológica de los estudios.
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Resultados individuales aportados por cada autor
Arbritariamente : Cutt-off 2 nM/L
Heterogeneidad de los resultados:Calidad metodológica OK
Diferencias entre el numero de participantes
Edad, tipo de control, estadío, histología.
Metodología
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Habilidad/capacidad de una prueba para distinguir entre dos estados de salud
Existen diferencias estadísticas Caso/Control:
Estadío / Carga Tumoral, Epitelioide Joven (control)
ROC
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DIAGNÓSTICO TEMPRANO
No expuestos
Stadio I y II, epitelioide
Sintomáticos /alto riesgo
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AUC. 0.77Sobrediagnóstico: FP
1.- TEST POS ↑especificidad: 95% ↑FN Cutt-off ↑ S= 32%
2.- TEST NEG ↑sensibilidad: 95% ↑FP Exclusión diagnóstico Cutt-off↓ E= 22%
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Screening 1º test Sensible (laxo) FP
2ª Test especifico FN
Prevalencia Baja::: TEST ESPECIFICOS
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ENFOQUES
1.- Monitorización 2.-Edad, filtrado glomerular, masa coprpral, 3.- Gold :mesomark: mejorar 4.-Añadir biomarcadores:
CYFRA; CEA, 8 OH dG, FPEV…
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CUESTIONES Valores de referencia :
Diferencias entre los grupos
Teorías de V.R. del cambio (autocontrol)
Variación biológica: inter / intraindividual Estabilidad de la proteína
Categorización de los trabajadores expuestos de forma homogénea:
Tipo de tareaTipo de FibraDuración / Intensidad de la exposición
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Nuevos Marcadores
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Biomarcador 8OHdG
Marcador de iniciación de daño oxidativo del ADN
Factor de promoción de la carcinogénesis
Marcador de exposición no de diagnóstico
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Procesos epigenéticosMetilación del ADN:
adición de un grupo metilo a la citosinarelacionada con la silenciación de genes.
micro RNA (no codificantes)relacionados con la regulación de la expresión génicaalteración de los miRNA puede inducir fenotipos cancerosos.niveles más bajos de miRNAs:
MM/Sanos (e)Expuestos / sanosmiRNAs podría ser un marcador diagnóstico precoz
exposición al amianto
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FUTURAS TERAPIAS
Ensayos Ac monoclonales :
Diana específica en el tratamiento del cáncer.
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NANOSHELLS (dielectric core (silica) surrounded by thin metal shell (gold):- Properties similar to Quantum dots, but the heavy metal associate toxicity- Larger than (10-300 nm) Qdots, which means less cellular internalization- PEG coating improves their bio-availability- Good for in vivo and in vitro imaging- Useful for phototermsdfdjsfjhjksdfhsf
Nano-Medicine and Cancer (Cont.)
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- LIPID-BASED VEHICLES (liposomes, micelles, polymersomes: - Unspecific (and fast) uptake by the reticuloendothelial system (RES). Can be improved by
poly(ethilene glycol) (PEG) coating.- Can contain air bubles (to enhance contrast b y ultrasound) or drugs, that can be delivered
upon ultrasound frequency stimulation.QUANTUM DOTS (inorganic elemental core (Cd, Hg) + metal shell):- Fluorescence with wide spectrum, including NIR (400-2000 nm)- Resistant to photobleaching (unlike organic nanoparticles)- TOXICITY concerns, associated to heavy metals.
Nano-Medicine and Cancer
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LABORATORIO CONOCIMIENTOSEGURA CERTERA INNOVADORA
DiagnósticoSeguimientoTratamiento
CLÍNICOS
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Gracias por su atención