MEROMAX001 08 LANÇAMENTO - Monografia Mar-2011 AF · MEROMAX001_08 LANÇAMENTO -...

MONOGRAFIA

MEROMAX001_08 LANÇAMENTO - Monografia_Mar-2011_AF.indd 1 21/03/2011 16:39:02

ÍNDICE1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................................................................................................1

2. IMPLICAÇÕES DA RESISTÊNCIA BACTERIANA .................................................................................................................................3

3. EPIDEMIOLOGIA DA RESISTÊNCIA BACTERIANA .............................................................................................................................4

3.1. Bactérias resistentes aos antibióticos ........................................................................................................................................5

3.2. Bacilos Gram-negativos não fermentadores da glicose .............................................................................................................5

4. ESTRATÉGIA PARA A OTIMIZAÇÃO DE MEROPENÉM COM UMA NOVA POSOLOGIA EM INFUSÃO PROLONGADA ....................6

5. MEROPENÉM – UM ANTIBIÓTICO CARBAPENÊMICO ....................................................................................................................10

5.1. Características químicas ...........................................................................................................................................................10

5.2. Modo de ação: interação com a síntese da parede celular ......................................................................................................12

5.3. Perfi l farmacocinético – metabolismo e excreção ....................................................................................................................13

6. USO CLÍNICO DE MEROPENÉM ........................................................................................................................................................14

6.1. Racional para a prescrição de meropeném em doses elevadas (2 g), em infusão prolongada de 3 horas ..............................15

7. EVIDÊNCIAS DAS VANTAGENS DA DOSE DE MEROPENÉM 2 g ADMINISTRADA COMO INFUSÃO DE 3 HORAS ......................19

7.1. Estudos farmacocinéticos clínicos.............................................................................................................................................19

7.2. Farmacodinâmica de meropeném – “Simulação de Monte Carlo” ..........................................................................................30

8. SEGURANÇA .....................................................................................................................................................................................32

9. INDICAÇÃO .......................................................................................................................................................................................33

10. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO ......................................................................................34

11. RECONSTITUIÇÃO, COMPATIBILIDADE E ESTABILIDADE .............................................................................................................34

12. POSOLOGIA .....................................................................................................................................................................................34

13. CONCLUSÃO ...................................................................................................................................................................................35

14. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .....................................................................................................................................................35

15. BULA DE MEROMAX® ....................................................................................................................................................................37


1. INTRODUÇÃOOs antibióticos e outros agentes antimicrobianos têm salvado

milhões de vidas e aliviado o sofrimento de muitos pacientes no

mundo todo.

A escolha do antimicrobiano adequado é um ponto-chave que

condiciona em grande parte a evolução do paciente e o sucesso

do tratamento. A mortalidade aumenta signifi cativamente com

antibioticoterapia inicial inadequada.1 A taxa de mortalidade

hospitalar de pacientes septicêmicos que receberam antibio-

ticoterapia inicial inadequada foi estatisticamente maior que a

verifi cada em pacientes com terapia adequada (61,9% vs. 28,4%

respectivamente)2. O tratamento antimicrobiano adequado requer

conhecer os patógenos potencialmente envolvidos e considerar

as resistências locais.

Em 2004 foi publicado, pela Sociedade de Doenças Infecciosas

da América (ISDA- Infectious Diseases Society of America), um

documento cujo título: “Bad bugs, no drugs: as antibiotic disco-

very stagnates, a public health crisis brews” que descreve os pro-

blemas da resistência bacteriana e a falta de novos antibióticos

para tratar as infecções graves, alerta para diversas refl exões

importantes do ponto de vista da saúde pública, tais como:

1


Monograf ia do P roduto : MEROMAX ®

2

Aproximadamente 2 milhões de pessoas adquirem infecções •bacterianas nos hospitais americanos a cada ano, e 90.000 pessoas morrem como resultado deste fato;

Os patógenos resistentes lideram os altos custos no sistema •de saúde, porque para a sua erradicação frequentemente são necessários medicamentos mais caros e internações hospitalares mais prolongadas;

A descoberta de novos antibióticos está diminuindo. As •principais indústrias farmacêuticas estão voltando os seus interesses para doenças crônicas e problemas relacionados ao estilo de vida;

A pesquisa de novos fármacos é cara, arriscada e consome •muito tempo. Um programa de pesquisa e desenvolvimento agressivo iniciado hoje, certamente precisaria de dez anos ou mais, e um investimento estimado em torno de US$ 800 milhões a US$ 1,7 bilhão para que um novo fármaco seja produzido e comercializado;

As infecções em unidades de terapia intensiva (UTIs) são •um problema importante da prática médica. A permanência em UTIs, particularmente pelo uso de antibióticos, é acompanhada de uma probabilidade crescente de infecção hospitalar, com consequente aumento da mortalidade.

O aumento da resistência bacteriana cria diversas inconveniências,

incluindo a utilização de antimicrobianos mais tóxicos e que, em

muitos casos, têm menor efi cácia e aumentam os custos. Nem todos

os antibióticos se comportam da mesma maneira1; dentro do grupo

de antibacterianos carbapenêmicos existem diferenças signifi cativas.

Esta família de antimicrobianos está representada por ertapenem,

imipenem e meropeném. Segundo estudos comparativos, o mero-

peném demonstrou, em diferentes patologias infecciosas, atividade

superior frente à cefepima3; já o ertapenem não é recomendado o

seu uso na unidade de terapia intensiva, em virtude da resistência da

Pseudomonas aeruginosa e da Acinetobacter baumannii, além disso,

com o ertapenem estão surgindo cepas resistentes a algumas ente-

robactérias (Klebisiella penumoniae e Enterobacter cloacae), o que é

raro para imipinem e meropeném.3

Uma recente revisão de metanálise4 sobre o tratamento de infec-

ções graves com meropeném e imipenem, concluiu que o merope-

ném é signifi cativamente mais efetivo que o imipenem/cilastati-

na em termos de resposta clínica e bacteriológica, e também está

associado com muito poucos eventos adversos.

Uma outra avaliação recente, realizada em 2006, demonstrou

que meropeném apresenta melhor índice custo-efetividade que

imipenem/cilastina no tratamento de pacientes com infecções

graves em UTIs. O custo geral para meropeném foi mais baixo

que para imipenem, em virtude de uma taxa de resposta clínica e

bacteriológica mais elevada que com o imipenem, o que signifi ca

que menos pacientes permaneceram em ambiente de UTIs, locais

que geralmente envolvem alto custo hospitalar.5

Diversos programas de pesquisa global são realizados com a fi na-

lidade de comparar a atividade dos agentes antimicrobianos em

vários centros hospitalares de pequisa; entre esses programas,

destacam-se o MYSTIC, de âmbito global e para a América do

Sul, e o OPTMA, que foi criado com o objetivo de fornecer uma

visão dos antibióticos e posologias empíricas para o tratamento

de infecções nosocomiais comuns.6,7

Diversos estudos clínicos foram realizados com o intuito de

avaliar o uso clínico de meropeném, administrado nas faixas de

concentração que variam de 1,5 g a 3,0 g (não superiores a 6 g

diários); tais dosagens alcançaram respostas clínicas e bacte-

riológicas iguais ou superiores aos regimes de antibióticos com

multifármacos para o tratamento de infecções intra-abdominais,

infecções respiratórias, infecções do trato urinário, infecções obs-

tétricas e ginecológicas e sepse resultante de infecções no trato

geniturinário, trato respiratório inferior e infecções abdominais8-17

provocadas por inúmeros patogénos com CIMs (concentração ini-

bitória mínima, ou MIC = sigla em inglês) intermediários e com

CIM de 0,6 a 1,0 µg/mL. Diversos relatos publicados descreveram

o sucesso de meropeném no tratamento de meningite por P. aeru-

ginosa18,19,20,21, assim como no tratamento de meningite causada

pelos patógenos H. infl uenzae e N. meningitidis; meropeném, na

dosagem de 2 g por via intravenosa a cada 8 horas, mostrou-se

efetivo no tratamento da meningite18,22. Meropeném 2 g por via

intravenosa também foi efetivo em pacientes criticamente enfer-

mos com sepse, em pacientes com fi brose cística e exacerbações

agudas pulmonares23,24,25. Os estudos mostraram que meropeném

é um fármaco seguro e muito efetivo, utilizado para o tratamento

das infecções discutidas anteriormente.

Algumas estratégias para reduzir o tempo, o risco de pesquisa e o

desenvolvimento de novos fármacos são frequentemente utiliza-


3

das, pois os candidatos a esta estratégia já foram extensivamen-

te estudados e clinicamente experimentados, como é o caso de

meropeném.9,18,26-29 Os conceitos de farmacocinética e farmacodi-

nâmica (PK/PD)7,25,30-35 permeiam estas tentativas de otimização

das propriedades farmacodinâmicas de meropeném, com o obje-

tivo de demonstrar o seu impacto na remissão de infecções muito

graves associadas à patógenos com resistência de intermediária

a elevada.23,24,36

O meropeném apresenta características farmacológicas tais

como: excelente perfi l de toxicidade (diarreia, 1,9%; rash, 1%;

náusea, 1%; trombocitose, 1,9%; baixa incidência de convulsão,

0,38% e boa tolerabilidade em altas doses)37,38, que fazem de me-

ropeném um fármaco candidato para ser administrado em altas

doses por infusão prolongada.23,39,40 Maximizar os parâmetros

farmacodinâmicos do T>CIM pode ser feito aumentando a dose,

mantendo o mesmo intervalo entre as doses fi xas ou expandin-

do o tempo de administração da infusão endovenosa (~ 3 horas),

para favorecer o tempo de exposição, otimizar a cobertura micro-

biológica e propiciar a máxima ação bactericida.25, 34, 35

A simulação de Monte Carlo é um método probabilístico utilizado

para analisar a meta farmacodinâmica de antibióticos, que incor-

pora os fatores de variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos

estimados, regimes de doses e dados de distribuição das CIMs

para calcular a probabilidade de atingir a meta farmacodinâmica

mais apropriada (exemplo: a probabilidade de atingir o percen-

tual de T>CIM>40%, que deve ser correlato com a máxima ação

bactericida para o meropeném.7,24,34 Os dados de farmacocinética

utilizados na simulação de Monte Carlo derivam tanto de pacien-

tes como também indiretamente de publicações de estudos com

pacientes ou com voluntários sadios.34 As informações geradas

a partir desta simulação permitem discriminar diferenças poten-

ciais no perfi l farmacodinâmico de vários regimes posológicos de

meropeném, que têm sido usados entre populações de bactéria.

Para infecções moderadas causadas por Enterobacteriaceae, a

infusão de meropeném permite o uso de doses de 500 mg por

infusão intermitente a cada 8 horas, entretanto, para infecções

mais graves presumidamente causadas por espécies de Acine-

tobacter ou Pseudomonas aeruginosa, a dose de 2 g em infusão

prolongada de 3 horas, a cada 8 horas, é recomendada devido a

elevada meta bactericida para atingir esses patogênos e a habili-

dade desta infusão em propiciar adequada exposição contra iso-

lados com resistência intermediária. Assim, quando os princípios

farmacodinâmicos são propriamente aplicados nas estratégias

de doses de meropeném, os resultados clínicos e microbilógicos

podem ser otimizados.34

2. IMPLICAÇÕES DA RESISTÊNCIA BACTERIANANas últimas décadas, a resistência antimicrobiana entre os pató-

genos vem aumentando rapidamente em todo o mundo, particu-

larmente é a principal causa de infecções adquiridas no ambiente

hospitalar, e é um tema de debate mundial, pois continuamente

está relacionado com morte.24 É um fator contribuinte para a mor-

bidade e mortalidade do paciente. A resistência bacteriana para

agentes betalactâmicos resultam de inúmeros mecanismos que

podem ser intrínsecos ou adquiridos.26 Entretanto, a redução da

suscetibilidade para os carbapênemicos é menos comum que para

outros antibióticos betalactâmicos, mesmo para patógenos como

a Pseudomonas aeruginosa, que expressam múltiplos mecanis-

mos de resisitência. Além disso, tem aumentado o número de

relatos de patógenos que adquiriram carbapenemases41 e, apesar

do uso em larga escala de meropeném, ainda não há dados de

resistência clinicamente signifi cativa para Pseudomonas aerugi-

nosa, Klebsiella, Enterobacter ou Serratia ssp.26,41-43

Dados da literatura internacional mostram que as unidades de terapia

intensiva (UTIs) são ambientes propícios para o aparecimento e dis-

seminação da resistência microbiana. Pacientes internados nestas

unidades e centros de terapia intensiva, geralmente são muito graves

e muitos destes são submetidos a vários procedimentos invasivos,

em que a necessidade da utilização de antibióticos de amplo espec-

tro de ação faz parte dos procedimentos terapêuticos para combater

a virulência de cepas altamente resistentes, como no caso do com-

plexo Burkholderia cepacia, que não raro é preciso a combinação de

múltiplos antibióticos como estratégia de tratamento.24,25,29,44,45



4

A resistência natural ou intrínseca faz parte das caracte-

rísticas biológicas primitivas dos microrganismos, e é obser-

vada em uma determinada espécie bacteriana em relação a

diferentes antimicrobianos. Resulta de genes cromossômicos

que codificam a existência, na célula, de estruturas ou me-

canismos que impedem o antibiótico de agir em seu receptor

ou que codificam a falta do sítio de ação do fármaco ou ainda

que determinam a existência de receptores inadequados para

a ligação com uma substância específica.46

A resistência adquirida a um determinado antimicrobiano é

aquela que surge em uma bactéria primitivamente sensível a um

antimicrobiano. Refere-se, portanto, ao aparecimento, em deter-

minado momento, de exemplares de uma espécie bacteriana que

não mais sofrem a ação de fármacos que antes eram efetivos

contra a população original desta bactéria. A resistência adquiri-

da pode ter uma origem genética levando a modifi cações na es-

trutura ou no funcionamento do mecanismo celular, bloqueando a

ação dos antimicrobianos. Logo, a resistência adquirida é o tipo

de resistência mais importante e está diretamente relacionada

com microrganismos resistentes na gênese de quadros clínicos

infecciosos e, como consequência, do agravamento do prognósti-

co, da elevação do custo do tratamento, além da sua importância

na modifi cação da ecologia ambiental.46

Os genes de resistência intrínseca habitualmente conferem

pequena permeabilidade da parede celular à penetração dos

fármacos antimicrobianos. Adicionalmente, a aquisição de novos

genes de resistência determina a produção de betalactamases,

enzimas capazes de inativar os antibióticos betalactâmicos, in-

clusive os carbapenêmicos; a produção de enzimas inativadoras

de aminoglicosídeos; e a ativação do mecanismo de efl uxo, que

retira os fármacos do meio intracelular, como relatado principal-

mente para as quinolonas, mas que pode ocorrer com outros an-

timicrobianos.46

Na antibioticoterapia, as concentrações sanguíneas e tissulares

são dependentes da dose administrada. Além disso, as concen-

trações variam na dependência do antibiótico administrado, via

de administração e capacidade de eliminação (metabolismo e

excreção) do paciente que está sendo tratado. O efeito de um

antibiótico sobre um microrganismo está diretamente relacio-

nado com a concentração atingida no meio em que se encontra

o patógeno, ou seja, no sítio da infecção. Tais concentrações

podem ser limitadas em virtude de manifestações de intoxica-

ção e outros efeitos adversos relatados para o fármaco. Logo,

a utilização clínica de um antibiótico é determinada não só em

função das concentrações inibitórias necessárias para eliminar o

patógeno infectante, mas também em função das concentrações

que podem ser atingidas no organismo, com o mínimo de efeitos

adversos para o paciente.47,48

Neste contexto, para o sucesso e efetividade da antibioticotera-

pia, é fundamental a escolha do antibiótico adequado, baseada

na sensibilidade do patógeno, na utilização de doses efetivas

para garantir a erradicacão do patógeno pela administração

correta do fármaco escolhido.

3. EPIDEMIOLOGIA DA RESISTÊNCIA BACTERIANAA terapêutica das infecções causadas por bactérias Gram-negati-

vas não-fermentadoras constitui-se atualmente num desafi o, exi-

gindo o conhecimento epidemiológico e microbiológico do local

em que se situa o paciente. É, portanto, fundamental a vigilância

epidemiológica, a valorização da atividade das comissões de con-

trole de infecção hospitalar, o adequado aparelhamento material

e a qualidade técnica dos laboratórios de microbiologia, para o

estabelecimento da terapêutica mais efi caz para o tratamento

dessas infecções.46

O programa MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test

Information Collection) é um programa de pesquisa global,

realizado anualmente, com o objetivo de comparar a ativida-

de de diversos agentes antimicrobianos em vários centros de

pesquisa. Este programa visa determinar o padrão de susceti-

bilidade das bactérias Gram-negativas que causam infecções

nosocomiais em pacientes hospitalizados, a fim de prevenir e


5

controlar as infecções causadas por microrganismos resisten-

tes.7,24 Os centros participantes deste programa no Brasil, no

ano de 2003, estavam localizados nas cidades de São Paulo

(7 centros), Rio de Janeiro (2 centros), Minas Gerais (1 centro),

Rio Grande do Sul (4 centros), Paraná (2 centros), Santa Cata-

rina (1 centro), Bahia (2 centros) e Brasília (1 centro).7

Dados brasileiros de 1999, quando do ínicio do programa MYSTIC,

permitem compará-los com os dados obtidos em 2003: pode-se

observar que a resistência microbiana vem aumentando de forma

expressiva no Brasil, com destaque para os centros de terapia

intensiva. Dos microrganismos relatados em 2003 por esse pro-

grama de vigilância, o que foi isolado com maior frequência foi a

Pseudomonas aeruginosa, contabilizando 30,3% de todas as es-

pécies isoladas, seguida pela Escherichia coli (18,6%), Klebisiella

pneumoniae (16,9%), Acinetobacter baumannii (8,8%) e Entero-

bacter cloacae (7,1%). A frequência de Pseudomonas aeruginosa

e Acinetobacter baumannii tem aumentado signifi cantemente,

quando comparada com a primeira edição do MYSTIC, realizada

no Brasil em 1999, demonstrando que os índices de resistência

são um tanto quanto maiores do que os obtidos por outros pro-

gramas de vigilância realizados mundialmente.7

Dentre os microrganismos-alvo da antibioticoterapia com mero-

peném 2 g encontram-se a Pseudomonas aeruginosa e a Acineto-

bacter baumannii, que apresentaram altos índices de prevalência

e formas de resistência conforme relatado pelo MYSTIC 2003.

3.1. Bactérias resistentes aos antibióticosO desenvolvimento dos fármacos antimicrobianos produziu uma

decisiva redução na morbidade e na mortalidade de inúmeras

doenças infecciosas. Porém, o uso inadequado e em larga escala

dos antibióticos para o tratamento e profi laxia em infecções

humanas, e o seu uso com outras fi nalidades, além da médica,

como administração para os animais com fi ns terapêuticos, profi -

láticos e de promoção do crescimento, assim como na agricultura

com fi nalidades similares, podem ter favorecido a seleção de mi-

crorganismos resistentes, que conduziu à presente situação, na

qual os antimicrobianos estão perdendo a sua efi cácia.40,43,49-56

3.2. Bacilos Gram-negativos não fermentadores da glicosePseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii

Entre as bactérias não fermentadoras da glicose, a Pseudomo-

nas aeruginosa e o Acinetobacter baumannii vêm ganhando

importância nos últimos anos, não só pela maior frequência da

sua participação como agentes causadores de infeccões graves,

como também pela resistência às substâncias antimicrobianas.

Estas bactérias são habitantes normais do meio ambiente, sendo

encontradas no solo, na superfície de objetos, sobre a pele e ves-

timenta de seres humanos, e se caracterizam por sua resistência

intrínseca a múltiplos antimicrobianos. Sua participação nos pro-

cessos infecciosos do homem e de outros animais, habitualmente

relaciona-se a pacientes com alterações imunológicas, ou quebra

de barreira, confi gurando-os como patógenos oportunistas na

maior parte das vezes, embora não exclusivamente.46

A Pseudomonas aeruginosa é um microrganismo frequentemente

encontrado nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI), e é um dos

principais patógenos das bacteremias por microrganismos Gram-

negativos. Este microrganismo é causador de múltiplos processos

infecciosos, sendo os de origem nosocomial e, em especial os

relacionados com o uso de dispositivos externos, os de maior re-

levância em ambiente de UTIs.46

Até a década de 1960, dentre os antimicrobianos existentes, a

Pseudomonas aeruginosa só se mostrava sensível à ação das

polimixinas, sendo reconhecida por sua resistência natural às

diferentes classes de antimicrobianos disponíveis. Posterior-



6

mente, com a descoberta de novas substâncias antimicrobianas,

verifi cou-se a sensibilidade desta bactéria a alguns aminoglicosí-

deos (gentamicina, amicacina, tobramicina, netilmicina), às car-

boxipenicilinas e ureidopenicilinas, e a algumas cefalosporinas

de terceira geração, sobretudo a ceftazidima, às cefalosporinas

de quarta geração, aos carbapenêmicos, ao aztreonam e às

fl uoroquinolonas. No entanto, a facilidade deste microrganismo

em adquirir resistência, por fenômenos de mutação, conjugação,

transposição e indução, tornou a ação dos antimicrobianos ob-

soleta, como no caso da carbenicilina, ou imprevisível, como é o

caso da ceftazidima ou da gentamicina.46,57

Nos últimos anos, a resistência da P. aeruginosa aos antimi-

crobianos vem se acentuando em todos os países, especial-

mente no ambiente hospitalar, sendo descritos surtos de in-

fecções hospitalares por isolados multirresistentes, inclusive

no Brasil. Este aumento da resistência está possivelmente

relacionado ao uso maciço46 e indiscriminado58 de antimicro-

bianos, principalmente em ambiente hospitalar que, além de

fatores como a pressão seletiva, selecionando e concentrando

os microrganismos resistentes, exerce papel indutor, desre-

primindo genes de resistência não manifestos em condições

normais, sem exposição aos antimicrobianos.46

O meropeném (na dosagem de 2 g, EV a cada 8 horas) pode ser

utilizado no tratamento das patologias ocasionadas por Pseudo-

monas aeruginosa no caso de troca do tratamento convencional

ou no caso de resistência conhecida.25,59,60 Os betalactâmicos(a)

demonstram alcançar sua máxima capacidade bactericida quando

administrados de forma continuada e em doses máximas59; em

particular para este microrganismo, por ser de difícil erradicação

do trato respiratório.60,61

As mesmas considerações são aplicáveis ao Acinetobacter bau-

mannii, cuja participação em infecções hospitalares, sobretudo

em UTIs, é preocupante em virtude da elevada resistência a múl-

tiplos antimicrobianos. Os fármacos ativos contra este patógeno

frequentemente limitam-se a polimixinas, carbapenêmicos, cipro-

fl oxacino e sulbactam (disponível em associação com a ampicili-

na), não sendo raro o encontro de multirresistência.46

O Acinetobacter baumannii é raramente encontrado em comuni-

dades isoladas. No entanto, tornou-se um importante patógeno

nosocomial - surtos em hospitais têm sido descritos em várias

áreas geográfi cas, e este microrganismo tem se tornado endêmi-

co em algumas delas.57 O A. baumannii não possui exigências de

crescimento (cresce em várias temperaturas e diversas condições

de pH). A capacidade deste microrganismo de espalhar-se, e sua

persistência nos hospitais, são devidas a facilidade surpreenden-

te com a qual adquire resistência antimicrobiana e sua facilidade

de sobreviver na maioria dos ambientes.57,62 Este microrganismo

utiliza diversas fontes para obtenção de energia, o que o torna a

espécie persistente tanto em condições úmidas quanto secas nos

ambientes hospitalares, consequentemente, contribuindo para a

sua transmissão. Esta persistência, combinada com sua resistên-

cia intrínseca a muitos agentes antimicrobianos, contribui para a

sobrevivência do microrganismo no meio, permitindo que ele se

espalhe nas instalações hospitalares.57 Hoje em dia, a maioria

dos isolados nosocomiais mundiais de Acinetobacter baumannii

é altamente resistente a grande parte dos antibióticos modernos,

tornando o tratamento das infecções causadas por este patogê-

no um desafi o para a medicina.62 A probabilidade de isolados de

A. baumannii de pacientes hospitalizados está relacionada com

fatores temporoespaciais (características ecológicas extrínsecas),

tais como pressão de colonização, taxa de enfermeira(o)/paciente

e outras características das alas do hospital e às características

individuais dos pacientes como fatores de risco.57

4. ESTRATÉGIA PARA A OTIMIZAÇÃO DE MEROPENÉM COM UMA NOVA POSOLOGIA EM INFUSÃO PROLONGADATentativas para reduzir o tempo de pesquisa e o desenvolvimento

farmacêutico de novos fármacos são frequentemente associadas

com um aumento do risco. Entretanto, o reposicionamento

(a) Os betalactâmicos se classifi cam desta maneira por possuírem uma estrutura nuclear comum: um anel betalactâmico. São eles: penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos.


7

de fármacos já existentes oferece a possibilidade de fugir deste

dilema. Especifi camente, o risco de desenvolvimento é reduzi-

do porque os candidatos ao reposicionamento foram estudados

em diversos estágios do desenvolvimento clínico e, portanto, os

perfi s farmacocinéticos e de toxicidade já são conhecidos.63

Uma das formas de fazer o reposicionamento de fármacos anti-

microbianos é por meio da otimização dos parâmetros farmacoci-

néticos e farmacodinâmicos, para melhorar o seu desempenho e

prevenir a resistência microbiana.63

A farmacodinâmica (PD) e a farmacocinética (PK) do antimicro-

biano são dados importantes a ser levados em conta no estabe-

lecimento da posologia dessa classe de fármacos, pois a CIM do

antibiótico, a penetração tecidual, seu metabolismo e sua excre-

ção são fatores que levam ao sucesso terapêutico. As proprieda-

des farmacocinéticas de um fármaco determinam a fl utuação das

concentrações no sítio da infecção no decorrer do tempo.

Já os parâmetros farmacodinâmicos defi nem a atividade mi-

crobiológica de um agente anti-infeccioso focando seus efeitos

biológicos, em particular a inibição do crescimento e morte dos

patógenos. Os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos

podem ser interrelacionados47 através dos índices PK/PD e, desse

modo, ambos podem determinar os regimes posológicos adequa-

dos para os antimicrobianos.48

Entre os diversos fatores que podem contribuir para o desenvol-

vimento da resistência bacteriana aos agentes anti-infecciosos,

o mais importante é a exposição repetida do patógeno a con-

centrações subinibitórias do antibiótico, ou seja, concentrações

menores do que a concentração ideal (ótima) para atingir o mi-

crorganismo e provocar a sua eliminação.47

Neste contexto, a utilização dos índices PK/PD para determinação

da posologia representa um avanço no sentido de reduzir a inci-

dência de resistência aos antimicrobianos.

Nos índices PK/PD, os parâmetros farmacocinéticos e farmaco-

dinâmicos formam um vetor interligado que, em última análise,

descrevem a relação entre a dose e o efeito do antimicrobiano.

Se por um lado, a farmacocinética descreve as características de

absorção, distribuição, metabolismo e eliminação do fármaco no

organismo humano, por outro, a farmacodinâmica se refere às

ações deste mesmo fármaco no corpo, inclusive a seus efeitos

terapêuticos e, no caso de antimicrobianos, à ação do fármaco

sobre um determinado microrganismo.22,36,64

O principal parâmetro farmacodinâmico utilizado para caracteri-

zar a atividade antimicrobiana é a CIM, e corresponde a menor

concentração capaz de inibir o crescimento bacteriano. Este

parâmetro é determinado in vitro através da exposição do mi-

crorganismo a concentrações crescentes do antibiótico no meio

de cultura. A menor concentração capaz de inibir o crescimento

visível é defi nida como CIM. Por este método pode-se determinar,

também, a concentração bactericida mínima do medicamento

(CBM ou MBC, em inglês) Para isto, fazem-se repiques do mi-

crorganismo presente nos tubos que continham concentrações

do fármaco superiores àquela determinada como sendo a CIM,

e verifi ca-se qual a menor concentração em que os repiques não

mostram crescimento.46

Essa concentração é defi nida como CBM. Outros parâmetros far-

macodinâmicos são usados em estudos com antimicrobianos, e

se baseiam na duração dos efeitos bactericidas em associação

com a CIM para aquele fármaco. Tais parâmetros são: efeito

antibiótico persistente ou efeito pós-antibiótico (PAE, do inglês

persistent ou pos-antibiotic effect), que é a persistência do efeito,

mesmo após a concentração do fármaco ter caído a níveis sub-

inibitórios (abaixo da CIM), taxa de morte bacteriana e taxa de

desenvolvimento de mutantes resistentes.47

Entre os parâmetros farmacocinéticos de interesse para os an-

timicrobianos, pode-se destacar a área sob-a-curva de concen-

tração sérica/tempo (AUC), o pico de concentração sérica ou

concentração máxima na corrente circulatória obtida após a admi-

nistração de uma dose do fármaco (Cmáx.), a quantidade de tempo

em que a concentração sérica do fármaco permanece acima da

CIM (%T>CIM), o tempo de meia-vida sérica do fármaco e sua

penetração tecidual. A probabilidade de alcançar o sucesso



8

clínico e/ou o resultado microbiológico desejado, ou seja, a erra-

dicação do microrganismo pode ser determinada pelas diferentes

medidas de exposição relativa à concentração inibitória mínima

(CIM) do organismo infectante, defi nidas pelos índices PK/PD

como, por exemplo, o tempo acima da CIM (%T>CIM), a razão

da área sob-a-curva pela CIM (AUC/CIM) ou a razão do pico de

concentração plasmática por CIM (Cmáx./CIM).22

A utilização dos índices PK/PD, para defi nir a posologia dos anti-

microbianos, teve um impacto signifi cativo sobre a escolha e os

regimes de doses usados no tratamento de infecções, particular-

mente nas infecções respiratórias comunitárias e hospitalares.

Os parâmetros PK/PD são úteis para a otimização da terapêutica

com antimicrobianos, especialmente hoje em dia, em razão do

aumento das resistências a estes fármacos. Estas relações PK/

PD também são importantes na prevenção da seleção e dissemi-

nação de cepas resistentes.22,36,40

A partir dos estudos das correlações PK/PD, foi possível classi-

fi car os antimicrobianos em tempo-dependente e concentra-

ção-dependente. Os antimicrobianos tempo-dependentes são

aqueles que têm sua ação regida pelo tempo de exposição das

bactérias as suas concentrações séricas e teciduais. Os fármacos

da superclasse dos betalactâmicos, tal como o meropeném, são

exemplos claros de antimicrobianos tempo-dependentes,

pois não apresentam efeito pós-antibiótico signifi cativo, com

raras exceções. Para estes antimicrobianos, a erradicação bacte-

riana é atingida quando as concentrações livres destes fármacos

permanecem cerca de 40% a 60% do intervalo entre as doses

acima da CIM do agente infectante. A ação destes antimicrobia-

nos independe dos níveis séricos elevados que eles venham a

atingir, mas dependem do tempo que as concentrações permane-

cem acima da concentração inibitória mínima da bactéria causa-

dora da infecção que está sendo tratada.22,34,36,39,40,47

Os antimicrobianos concentração-dependentes são aqueles

em que a erradicação bacteriana depende fundamentalmente das

concentrações elevadas que estes antimicrobianos atinjam no

soro e nos tecidos. Aqui, a ação não depende do tempo que estes

antimicrobianos permaneçam acima da concentração inibitória

mínima da bactéria em questão, mas sim da relação entre seus

picos séricos ou áreas sob-a-curva de concentração sérica com a

CIM do patógeno em questão. Nesta classe estão as fl uoroquino-

lonas e os aminoglicosídeos, para os quais se obtém erradicação

bacteriana quando a razão entre suas curvas de concentração/

tempo do fármaco livre e respectivas CIMs excedem o valor de

30 para patógenos respiratórios comunitários, e de 125 para os

hospitalares.22,26,34,36,40

A (Tabela 1) mostra um resumo da classifi cação dos antimicrobia-

nos em tempo ou concentração-dependentes.

Tabela 1. Resumo das características farmacodinâmicas dos agentes antimicrobianos.

Característica Farmacodinâmica

Agentes antimicrobianos representativos Objetivos do regime

Parâmetroscorrelacionados com aefi cácia clínica

Concentração- dependente

aminoglicosídeos, fl uoroquinolonas, metronidazol Concentrações máximas Cmáx./CIM e AUC/CIM

Tempo-dependente carbapenêmicos*, penicilinas, cefalosporinas, aztreonam Máximo tempo de exposição %T>CIM

* carbapenêmicos: meropeném, imipenem-cilastatina. Adaptado de Burgess DS. Chest 1999 47


9

A representação gráfi ca da Figura 1 mostra a diferença entre os

antibióticos concentração-dependentes e os antibióticos concen-

tração-independentes ou tempo-dependentes. Para os fármacos

concentração-dependentes (aminoglicosídeos, fl uoroquinolonas),

o parâmetro mais previsível da efi cácia terapêutica é a razão entre

o pico de concentração plasmática do fármaco e a CIM (Cmáx./CIM)

ou a razão entre a área sob-a-curva e a CIM (AUC/CIM).47 Para

os fármacos tempo-dependentes, como os antibióticos betalac-

tâmicos, o parâmetro-chave associado com o sucesso clínico é a

porcentagem de tempo em que os níveis dos fármacos no sítio da

infecção excedem a CIM (T>CIM). Entre os agentes betalactâmi-

cos, existem diferenças na fração dos intervalos entre as doses

nos quais as concentrações dos fármacos necessitam estar acima

da CIM para alcançar a eliminação máxima da população micro-

biana (potencial bactericida máximo).32 A porcentagem do tempo

acima da CIM > 40% e 60% geralmente correlaciona -se com o

alto índice de cura. O tempo > CIM necessário para alcançar a

atividade bacteriana máxima pode diferir dependendo do fármaco

e do patógeno.47

Para o meropeném, o método mais simples de maximizar as pro-

priedades farmacodinâmicas é aumentar tanto a dose quanto a

frequência de administração, demonstrando que melhora sig-

nifi cativamente o perfi l farmacodinâmico quando se aplica em

infusão prolongada de 3 horas.34

Figura 1. Indicadores da Erradicação Bacteriana para os antimicrobianos concentração -dependentes (painel da esquerda) e tempo-dependentes (painel da direita).

Indicadores da Erradicação Bacteriana:Perfis farmacocinéticos/farmacodinâmicos

Picos deConcentração

Plasmática/MICT>MIC

MIC

MIC

Aminoglicosídeos Antibióticos Betalactâmicos:Carbapenêmicos (Meropeném, Imipenem),Penicilinas, Cefalosporinas

Adaptado de: www.rxkinetics.com “A PK/PD approach to antibiotic therapy”.65



10

A maximização do efeito antimicrobiano deve ser buscada em

todas as situações com os instrumentos clínicos que estive-

rem à disposição. Alguns desses instrumentos dependem ex-

clusivamente de nosso conhecimento sobre os fármacos, seus

mecanismos de ação e o processo infeccioso em si.

Dentre os instrumentos que estão ao alcance do clínico para

maximizar a eficácia clínica e microbiológica dos antimicro-

bianos, estão as estratégias de dosagem e as vias de adminis-

tração e de duração dos tratamentos.22, 36,40

O entendimento das características farmacodinâmicas de um

determinado antibiótico pode fornecer indicação na direção do

melhor regime de dosagem para a sua utilização.

Para os antimicrobianos concentração-dependentes, uma

única dose diária pode ser suficiente para erradicar os patóge-

nos. Para os antimicrobianos tempo-dependentes, o objetivo

é maximizar o tempo em que os níveis dos fármacos no sítio

de infecção são maiores que a CIM. Uma maneira de alcançar

esse objetivo é através da infusão contínua ou prolongada do

fármaco, que fornece um T>CIM se comparado com a admi-

nistração intermitente do tipo bolus. A duração aumentada do

efeito antibiótico pode ser particularmente importante em pa-

cientes imunocomprometidos ou no tratamento de patógenos

com CIM elevada; além do ponto de vista microbiológico, o

uso apropriado dos métodos do modelo farmacodinâmico mais

recentes pode minimizar a emergência de resistência e otimi-

zar os resultados clínicos para o paciente.40,64

5. MEROPENÉM - UM ANTIBIÓTICO CARBAPENÊNICOOs carbapenêmicos são antibióticos originariamente naturais,

produzidos por diferentes espécies de Streptomyces, atualmente

produzidos de maneira sintética. A presença de um anel carbape-

nêmico dá a estas substâncias a propriedade de agir com elevada

potência contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negati-

vos. Possuem um amplo espectro de atividade antimicrobiana66,

sendo estáveis à hidrólise pela enzima ESBL (enzima betalac-

tamase de espectro estendido) e pelas enzimas cromossomais

AmpC β-lactamases, em virtude da presença de uma cadeia hi-

droxietila em sua estrutura molecular. Estas propriedades fazem

dos carbapenêmicos agentes muito efetivos para o tratamento de

infecções bacterianas graves.26,38,46

O meropeném tornou-se um dos mais importantes antibióticos

betalactâmicos da subclasse carbapenem usado para tratar uma

infi nidade de infecções graves que ameaçam a vida, possui uma

potente atividade bactericida contra patogênos Gram-negativos,

Gram-positivos e anaeróbios.38,39

5.1. Características químicasO meropeném é um antibiótico pertencente à classe dos carbepe-

nêmicos, partilhando com o imipenem a presença de um radical

hidroxietil no carbono 4, mas diferindo em apresentar novas

cadeias no carbono 2 e 3 (Figura 2A).

O anel β-lactâmico lhe confere a alta afi nidade pelas penicilino-

lactamases (PBPs) e o C3 é responsável pelo seu ultralargo es-

pectro de atividade bactericida (Figura 2B). Adicionalmente, a

presença de um grupamento metila no carbono 1 lhe confere su-

fi ciente estabilidade frente à ação das dihidropeptidases renais,

dispensando a coadministração de inibidores desta enzima38,46

tornando desnecessário associá-lo a cilastatina.

Possui excelente atividade contra a maioria dos microrganismos

Gram-positivos e Gram-negativos, o que pode ser explicado pela

sua facilidade de penetrar os microrganismos, em virtude de sua

pequena estrutura, de caráter zwitterion.

Possui estabilidade para todas as betalactamases e uma boa afi -

nidade pelas proteínas que ligam à penicilina (PBP), além de sua

reduzida atividade convulsivante.38,67


11

Figura 2A. Estrutura química do meropeném.

Adaptado de: Tavares, W. 2001

Figura 2B. Desenho explicativo da molécula de meropeném

Adaptado de Cottagnoud P. CMLS 2003.1) o hidroximetil na cadeia lateral em confi guração trans protege o anel betalactâmico e sustenta a estabilidade contra a ação das betalactamases. 2) o anel betalactâmico confere alta afi nidade pelas Ps, estrutura de ligação de todos os antibióticos betalactâmicos 3) o núcleo de carbapenem é responsável pelo ultralargo espectro de atividade bactericida. 4) o grupo metil no C1 propicia consideravelmente mais resistência para a DHP-1 renais que o imipenem. 5) o C2 substituinte é responsável pela sua alta atividade contra P. aeruginosa e outras bactérias Gram-negativas e, além disso, pode contar com a reduzida atividade pró-convulsivante.

Possui atividade antimicrobiana tempo-dependente, ou seja, seu

sucesso clínico depende do percentual de tempo em que os níveis

do fármaco no sítio da infecção excedem a CIM (T >CIM). Uma

maneira de prolongar a %T>CIM é através da infusão prolongada

do fármaco, que fornece um tempo prolongado acima da CIM, ao

se comparar com a administração EV em bolus. Como menciona-

do anteriormente, a duração acentuada do efeito antibiótico pode

ser particularmente importante em pacientes imunocomprometi-

dos, com infecção grave ou no tratamento de patógenos com a

CIM alta. Para o meropeném, 40% do tempo de intervalo de dose

ou mais acima do CIM se correlaciona com o potencial bacterici-

da máximo do fármaco e com a cura clínica.22,35,36,40,68-70



12

5.2. Modo de ação: interação com a síntese da parede celularComo todos os outros antibióticos betalactâmicos, a ação bactericida

do meropeném é baseada na inibição do último passo na síntese da

parede celular dos patógenos. A rígida estrutura da parede externa à

membrana plasmática é comum a todas as bactérias e tem a função

principal de manter a sua integridade. O principal componente da

estrutura da parede celular é o peptidoglicana construído de acordo

com o padrão similar para todas as bactérias. A síntese da parede

celular é um processo de múltiplas interações enzimáticas.38 Resumi-

damente, os precursores, os peptídeos dissacarídeos, são transpor-

tados através do plasma para a membrana e incorporados à parede

celular. O passo fi nal é a construção das ligações peptídicas entre

as cadeias glicanas. Esta reação é possível pela ação das transpep-

tidases que atua em uma ação em rede de transpeptidação tridimen-

sional e confere a sua defi nitiva rigidez estrutural da parede celular.

Todas as enzimas envolvidas no último passo da síntese da parede

celular, como exemplo: as transpepdidase e as carboxipeptidases

estão ancoradas na membrana celular e são também chamadas de

proteínas ligadas à penicilina (PBPs), uma vez que elas são covalen-

temente ligadas e inativadas pelos antibióticos betalacâmicos. Por

exemplo: S. pneumoniae possui seis PBPs com peso molecular e

função semelhantes. As PBPs de alto peso molecular são 1A, 1B, 2A

e a 2X. As PBP 2B e 3 são de baixo peso molecular.

O modo de ação do meropeném basicamente é inativar essas

enzimas (PBPs), por preencher as múltiplas tarefas das PBPs na

parede celular. Meropeném possui variáveis afi nidades para PBPs

específi cas de diferentes bactérias. Meropeném tem mais alta

afi nidade pelas PBPs 2 e 3 que o imipenem.38,71 Graças a sua es-

trutura única, sua boa penetração através da membrana celular

de bactérias Gram-negativas e a sua alta afi nidade pelas PBPs, o

meropeném é efetivo contra a maioria dos patôgenos bacterianos

humanos. Com base na CIM, a atividade de meropeném está re-

sumida na Tabela 2.

Tabela 2. Atividade do meropeném contra bactérias selecionadas clinicamente importantes.

Microrganismos Número CIM50 (mg/L)

CIM90 (mg/L)

Gram-positivo aeróbios

Methicillin-susceptible staphylococci

Staphylococcus aureus 5.258 0,13 0,25

Staphylococcus epidermidis 1.431 0,25 4

Methicillin resistant staphylococci

Staphylococcus aureus 608 4 32

Staphylococcus epidermidis 352 4 16

Staphylococcus pyogenes 486 0,008 <0,06

Staphylococcus pneumoniae (PenS) 1.442 0,016 0,13

Staphylococcus pneumoniae (PenR) 272 0,5 1

Enterococcus faecalis 2.222 4 8

Cepas fastidiosas

Haemophilus infl uenzae 1.829 0,06 0,13

Neisseria meningitidis 171 0,008 0,03

Moraxella catarrhalis 386 <0,008 0,008

Gram-negativo aeróbios

Escherichia coli 7.658 0,03 <0,06

Citrobacter freundii 1.330 <0,06 0,13

Klebsiella pneumoniae 2.911 <0,06 0,06

Enterobacter cloacae 2.590 0,06 0,25

Serratia Marcescens 1.619 0,06 0,25

Proteus mirabilis 2.551 0,06 0,13

Não fermentadoras

Acinetobacter calcoaceticus 589 0,5 2

Pseudomonas aeruginosa 5.946 0,5 4

Burkholderia cepacia 433 2 8

Anaeróbios

Bacteroides fragilis 1.868 0,13 0,5

Veillonella parvula 41 0,03 0,13

Peptostreptococcus anaerobius 174 0,25 1

Peptostreptococcus magnus 151 0,13 0,25

Clostridium perfringens 462 0,08 <0,06

Clostridium diffi cile 256 1 2Pen/S: Susceptível/penicilina/resistente; CIM50/90: concentração necessária para inibir o crescimento em 50/90% das cepas isoladas.Adaptado de Cottagnoud P. CMLS 2002 38


13

5.3 Perfi l farmacocinético - metabolismo e excreçãoO meropeném é quatro vezes mais resistente à DHP-I (diidropep-

tidase I) do que o imipenem. In vitro, o meropeném reagindo com

DHP-I produz um composto com um anel betalactâmico aberto,

resultante de uma mistura dos isômeros 1-pirrolina e 2-pirrolina.

O mesmo metabólito é produzido por hidrólise química sob condi-

ções ácidas (pH< 2) e alcalinas (pH>13).72

O meropeném tem farmacocinética linear, tanto na AUC como no

pico da concentração plasmática. O meropeném penetra rapida-

mente e se distribui largamente dentro dos tecidos e fl uidos cor-

porais. O valor médio do pico da concentração plasmática (Cmáx.)

de uma dose de 1 g EV em voluntários sadios foi de 0,54 a 6,39

mg/L no trato respiratório, de 2,01 a 14,6 mg/L no tecido intra-

abdominal e de 5,3 a 8,76 mg/L na pele e estruturas da pele.

Meropeném também penetra no LCR, embora como com outros

betalactâmicos, a permeabilidade é maior em pacientes com

meningite.21,26,73 O efeito inibitório sobre os microrganismos é ob-

servado quando a concentração plasmática está acima da CIM

aproximadamente entre 33% a 40% no intervalo das doses.26

O meropeném é predominantemente excretado pelos rins, com

uma combinação de fi ltração glomerular com secreção tubular

ativa. Os estudos in vitro demonstraram que o meropeném é

estável à enzima diidropeptidase humana (DHP-1), localizada na

margem da escova renal, uma vez que a excreção urinária deste

fármaco é de 54% a 79% da dose de 1 g administrada, além de

19% a 20% serem excretadas como métabólito betalactâmico

aberto microbiologicamente inativo.26

Portanto, não há necessidade de se coadministrar um inibidor de

diidropeptidase com meropeném.26,74 E esta é uma das grandes

vantagens do meropeném, e a sua síntese representou um avanço

na área de desenvolvimento dos carbapenêmicos.(Galles, 2002).

Um cuidado importante em virtude da alta eliminação por excre-

ção renal é o ajuste das doses de meropeném em pacientes com

insufi ciência renal.75,76

A redução no clearance não renal de meropeném, que ocorre

quando a função renal diminui, é um indicativo de que o rim pode

ser um local de metabolismo. A tendência à redução no clearance

não renal de meropeném quando foi coadministrado com a probe-

necida, signifi ca que o túbulo renal proximal pode estar envolvido

no metabolismo de meropeném.

O metabolismo de meropeném é responsável por 19% e 27%

do clearance plasmático do fármaco. O anel betalactâmico

aberto pode ser produzido por três mecanismos: hidrólise

química, metabolismo extrarrenal e metabolismo renal via

DHP-I. A hidrólise química ocorre sobre condições fisiológi-

cas simuladas in vitro na temperatura de 37ºC, consequente-

mente, resultando tempos de meia-vida no meropeném de 11

horas no plasma e 8 horas na urina.

O único metabólito identifi cado do meropeném é o ICI 213,689, o

qual é produzido por hidrólise do anel betalactâmico e é inativo

do ponto de vista bacteriológico.77 A administração de probeneci-

da com o meropeném não alterou o tempo de meia-vida urinária

do ICI 213,689, cuja exposição a este metabólito não se altera em

administrações repetidas de meropeném, e também não existem

maiores variações na excreção de ICI 213,689 após administração

repetida em pessoas com função renal normal.

O metabolismo e a excreção de meropeném foram estudados utili-

zando o meropeném marcado com carbono 14. A radioatividade foi

rapidamente excretada com 95,4% da dose recuperados na urina em

8 horas após a administração da dosagem. Esta excreção rápida é

consistente com a falta observada de acúmulo em múltiplas dosa-

gens. De um modo geral, 99% da dose foram recuperados na urina,

com um adicional de 2,1% recuperados nas fezes.

Adicionalmente, pacientes com doença renal em estágio avança-

do, que sofreram nefrectomia, apresentaram metabólitos do me-

ropeném no plasma. Uma vez que estes tipos de pacientes não

apresentam “virtualmente” clearance renal, foi concluído que o

meropeném sofre metabolismo ou degradação extrarrenal.78



14

6. USO CLÍNICO DE MEROPENÉMO tratamento de patógenos resistentes está se tornando cada

vez mais difícil, e poucos agentes antimicrobianos novos contra

bactérias Gram-negativas, tais como a Pseudomonas aeruginosa,

estão em desenvolvimento.

Portanto, o melhor caminho para combater a resistência e for-

necer uma terapia efetiva está em otimizar o uso de antimicro-

bianos atualmente disponíveis, dentre os quais destacam-se os

carbapenêmicos.

A classe dos antibióticos carbapenêmicos (meropeném, imipe-

nem, ertapenem, biapenem e panipenem) são fármacos de uso

EV de amplo espectro, frequentemente reservados para a terapia

empírica de pacientes com doenças graves ou contra microrga-

nismos multirresistentes.34

O objetivo de administrar antibióticos tempo-dependentes, como

os carbapenêmicos em um regime de infusão prolongada, é uma

tentativa de otimizar o T>CIM, otimizando, assim, os resultados

clínicos dos pacientes, prevenindo a emergência de organismos

resistentes, ajudando a manter a efi cácia do fármaco e fornecen-

do um benefício farmacoeconômico por muitos anos.22,31,36,40,70

O meropeném está indicado para o tratamento de infecções intra-

abdominais, meningite bacteriana, sepse, exacerbação pulmonar

em pacientes com fi brose cística, pneumonia associada à ventila-

ção mecânica, e tem se mostrado efetivo e seguro no tratamento

de patologias do trato respiratório inferior, pele, infecções no

trato urinário, infecções ginecológicas, bem como na terapia em-

pírica em pacientes com neutropenia febril.9,13,15,16,23,25,59-61,65,66,79-84

É hoje um antibiótico de referência para infecções hospitalares

graves, graças a sua estrutura peculiar, boa penetração através

da membrana externa das bactérias, em especial para as Gram-

negativas com alta afi nidade pelas PBPs(b), o que o faz efi caz

contra a maioria dos patógenos bacterianos.38,81

Dentre os antibióticos avaliados pelo MYSTIC em 2003, destaca-

se o meropeném, cujo índice de suscetibilidade foi de 97,1%

contra as espécies isoladas de Acinetobacter baumannii (n = 137)

com o CIM50 de 1 µg/mL e CIM90 de 2 µg/mL.

Os isolados de Pseudomonas aeruginosa (n = 470) tiveram um índice

de suscetibilidade de 64% para o meropeném com CIM50 de 1 µg/

mL.7 Estes resultados estão demonstrados na Tabela 3.

(b) PBP – Penicillin Binding Protein: Proteínas de ligação da penicilina – são enzimas bacterianas que representam o sítio de ação dos betalactâmicos, e por esta razão foram denominadas proteínas ligantes de penicilina.

Tabela 3. Padrão de suscetibilidade do A. baumannii e da P. aeruginosa, porcentual dos microrganismos suscetíveis (S), intermediários (I) e resistentes (R), CIM50 e CIM90 (µg/mL) de meropeném - Programa MYSTIC 2003.

% µg/mL

Espécie S I R CIM50 CIM90

P. aeruginosa (n = 470) 64 2,1 33,9 1,0 > 32

A. baumannii (n = 137) 97,1 0,0 2,9 1,0 2,0

Adaptado de Kiffer C, et al. Bras J Infec Dis 2005.7

Por apresentar uma ampla faixa de dosagens utilizada na prática

clínica (0,5 a 2 g), um bom perfi l de segurança que inclui poucos

efeitos adversos no sistema nervoso central (SNC) em doses

altas, como também a ausência de toxicidade gastrintestinal re-

lacionada com a infusão, o meropeném permite uma fl exibilidade

de posologias que propicia aos clínicos e intensivistas maximizar

o seu uso em diferentes situações clínicas graves.16,24,25,87

A exposição de microrganismos aos fármacos antimicrobianos

betalactâmicos (%T>CIM) pode ser maximizada por qualquer um

dos seguintes métodos: aumento da dose, aumento da frequência

de administração (por exemplo, de 8 em 8 horas, para 6 em 6

horas), prolongamento da duração da infusão ou pela combinação

de todos esses métodos.69,88


15

6.1. Racional para a prescrição de meropeném em doses elevadas (2 g), em infusão prolongada de 3 horasA aplicação adequada dos princípios farmacodinâmicos para

otimizar a posologia dos antimicrobianos, permite aumentar a

exposição do microrganismo ao fármaco, melhorar o desfecho

clínico e microbiológico e pode reduzir a emergência de resis-

tência aos antimicrobianos.

Com esta hipótese, o programa OPTAMA (Optimizing Pharma-

codynamic Target Attainment Antibiograme) usando os dados

do MYSTIC [Meropenem Yearly Susceptibility Test Informa-

tion Collection] foi utilizado com o objetivo de fornecer uma

visão dos antibióticos e posologias empíricas para tratar os

patógenos nosocomiais comuns.

A probabilidade de obter um alvo farmacodinâmico crítico foi

determinada a partir das simulações de Monte Carlo. Foram

comparados os seguintes fármacos: imipenem, ceftazidima,

cefepima, associação piperacilina/tazobactam e ciprofloxaci-

no contra os isolados clínicos de E. coli, K. pneumoniae, A.

baumannii e P. aeruginosa coletados de pacientes hospitaliza-

dos em UTIs em sete cidades do Brasil, durante o programa de

vigilância MYSTIC 2002 na América do Sul.89

Para realizar este trabalho, os autores utilizaram os dados mi-

crobiológicos do MYSTIC 2002 e parâmetros farmacocinéticos

dos antimicrobianos testados, relatados na literatura para vo-

luntários sadios.

Foram simuladas diferentes posologias para os fármacos in-

vestigados.

Para o meropeném, foi testado 1 g EV de 8/8 h para todos os

patógenos. A probabilidade de obtenção do alvo farmacodinâ-

mico crítico para os fármacos betalactâmicos (%T>CIM) entre

20% e 100% foi testada.

Para o meropeném assumiu-se que o alvo foi atingido quando

%T>CIM de 40% foi obtido.

As distribuições da CIM e as porcentagens de suscetibilidade

de meropeném, imipenem, ceftazidima, cefepima, piperacili-

na/tazobactam e ciprofloxacino utilizados no estudo para os

patógenos A. baumannii e P. aeruginosa, estão representadas

na Tabela 4.

A tabela apresenta os porcentuais de distribuição de cada

CIM, ou seja, quanto porcento há de cada patógeno em cada

uma das CIMs.

Através destes dados foi elaborada a Simulação de Monte

Carlo. A Figura 3 indica a probabilidade de obtenção de cada

alvo farmacodinâmico crítico estipulado para antibióticos be-

talactâmicos investigados.89



16

Tabela 4. Porcentagem de suscetibilidade (% S) e distribuições da CIM para vários antimicrobianos testados contra A. baumannii e P. aeruginosa durante o Programa MYSTIC 2002 na América do Sul.7, 89

Espécie-antimicrobiano %SPorcentagem de isolados suscetíveis ao CIM (µg/mL)

0,008 0,016 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256

A. baumannii (n=128)

meropeném 73 0 0 0,8 1,6 3,1 9,4 10,2 35,9 7,8 3,9 0 1,6 4,7 21,1 0 0

Imipenem 73 0 0 0 0 3,1 18,8 14,8 17,2 16,4 2,3 1,6 0,8 2,3 19,5 1,6 1,6

Ceftazidima 27 0 0 0 0 0 0 0 0,8 3,9 18,8 3,1 8,6 16,4 6,6 0,8 41,4

Cefepima 31 0 0 0 0 0 0 2,2 1,1 15,1 6,5 6,5 18,3 30,1 6,5 4,3 9,7

Piperacilina/tazobactam 30 0 0 1,6 0 0,8 0 0,8 3,1 9,4 7,8 8,6 3,9 6,3 9,4 3,1 45,3

Ciprofl oxacino 34 0 0 0,8 3,1 8,6 14,1 1,6 5,5 2,3 0,8 3,1 3,1 3,1 52,3 0 1,6

P. aeruginosa (n=233)

meropeném 59 0 0,4 0,4 10,3 9,9 7,3 14,6 8,2 5,2 3,0 1,7 5,6 6,9 26,6 0 0

Imipenem 60 0 1,7 0 0,4 0,9 1,7 7,7 28,3 15,5 3,9 3,0 4,7 5,2 27,0 0 0

Ceftazidima 55 0 0 0 0 0,4 0,9 3,9 24,5 12,9 9,0 3,4 7,3 6,4 5,6 1,7 24,0

Cefepima 55 0 0 0,6 0 0,6 1,8 3,0 18,2 8,5 8,5 13,9 17,0 5,5 4,2 0,6 17,6

Piperacilina/tazobactam 66 0 0 0 0 0 0,4 0,9 0,9 13,7 9,9 9,0 9,4 11,6 10,3 3,9 30,1

Ciprofl oxacino 45 0,4 0,9 1,7 13,7 14,2 6,4 5,2 3,0 1,7 2,2 0,4 3,4 8,2 37,3 0 1,3


17

Figura 3A. Probabilidade de obtenção do alvo farmacodinâmico em vários %T>CIM para os antibióticos betalactâmicos contra Acinetobacter baumannii e contra Pseudomonas aeruginosa (Figura 3B).90

4000,00

0,10

1,00

10,0

100,0

1.000,0

20 30 50 70 80 9010 60 100

% T>MIC

Prob

abili

dade

de

alca

nce

da m

eta

Figura 3B.

4000,00

0,10

1,00

10,0

100,0

1.000,0

20 30 50 70 80 9010 60 100

% T>MIC

Meropeném 1000 mg cada 8h

Imipenem 1000 mg cada 8hCeftazidima 2000 mg cada 8hCefepima 2000 mg cada 12hPiperacilina/tazobactam 4,5 g cada 12h

Prob

abili

dade

de

alca

nce

da m

eta

Ao analisar o gráfi co da (Figura 3A), podemos verifi car que os

antibióticos piperacilina/tazobactam e ceftazidima, nas doses

recomendadas, atingem metas farmacodinâmicas mínimas pre-

estabelecidas (50% T>CIM) em menos de 40% das vezes na po-

pulação estudada de Acinetobacter baumannii.

Logo, estes antibióticos muito provavelmente não são capazes

de tratar as patologias ocasionadas pelo A. baumannii neste am-

biente epidemiológico.

Já meropeném 1 g, imipenem 1 g e cefepima 2 g, embora tratem de

65-70% dos Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa,

no nosso ambiente epidemiológico deixam de tratar de 35-30% dos

patógenos. Portanto, a conclusão dos autores é de que não parece

haver uma terapia empírica efi caz para estes patógenos no ambiente

epidemiológico estudado, que inclui também o Brasil.90

Nesse contexto, os carbapenêmicos nas doses habitualmente

usadas nos países que fi zeram parte deste estudo, e em particular

o meropeném na dose de 1 g de 8/8 horas, foram os antimicro-

bianos que alcançaram as mais altas probabilidades de resultado

contra o A. baumannii (73%) e um dos mais elevados para a P.

aeruginosa (59%).

Entretanto, é preciso ressaltar que nenhum antimicrobiano, nas

doses usuais convencionais, apresentou obtenção de metas

farmacodinâmicas (no caso do meropeném 40% T>CIM) satis-

fatórias para o ambiente microbiológico simulado pelo modelo

proposto (simulação de Monte Carlo).

Este fato reforça a tese de que doses mais elevadas de me-

ropeném deveriam ser usadas em ambientes epidemiológicos

semelhantes.90

O mesmo tipo de estudo foi realizado para a América do Norte,

o OPTAMA North America edição 2002, no qual também foram

utilizados dados da pesquisa MYSTIC com isolados de 20 hos-

pitais geograficamente distribuídos entre os Estados Unidos,

México e Canadá.24

Nos países da América do Norte, a realidade é diferente daquela

mostrada pelo OPTAMA South America. No programa OPTAMA

North America, o meropeném 1 g tratou aproximadamente 90%

dos isolados de A. baumannii e P. aeruginosa, conforme demons-

trado na Figura 4.



18

Com esses dados, pode-se conferir que em outros ambientes,

distantes da realidade sul-americana, os carbapenêmicos tiveram

um melhor desempenho terapêutico e demonstrou efi cácia contra

A. baumannii e P. aeruginosa, nas dosagens de 1 g. Isto se dá em

virtude das diferenças substanciais nas distribuições das CIMs

entre as diversas regiões do mundo.24

Figura 4A. Probabilidade de alcance da meta farmacodinâmica para os betalactâmicos contra A. baumannii (Figura A) e P. aeruginosa (Figura B).24

60200

60

50

40

30

20

10

70

80

90

100

40 50 80 9030 70 100

% T>MIC

Meropeném 1000 mg cada 8h

Imipenem 1000 mg cada 8h

Ceftazidima 2000 mg cada 8h

Ceftazidima 1000 mg cada 8h

Cefepima 2000 mg cada 12h

Cefepima 1000 mg cada 12h

Piperacilina/tazobactam 3,375 mg cada 6h

Piperacilina/tazobactam 3,375 mg cada 4h

Prob

abili

dade

de

alca

nce

da m

eta

(%)

Figura 4B.

60200

60

50

40

30

20

10

70

80

90

100

40 50 80 9030 70 100

% T>MIC

Prob

abili

dade

de

alca

nce

da m

eta

(%)

Como descrito anteriormente, é evidente a existência de diferen-

ças entre os diversos ambientes epidemiológicos com relação ao

comportamento da resistência bacteriana, mediante isto, se faz

necessário estratégias de dosagens, em particular para os beta-

lactâmicos, que podem melhorar a performance destes antimicro-

bianos sugerindo benefícios clínicos. Tal assertiva é verdadeira

para qualquer ambiente epidemiológico, mas torna-se fundamen-

tal para aqueles em que haja alta prevalência de patógenos resis-

tentes com CIMs elevadas, como ocorre no Brasil.

Uma das estratégias é através da infusão prolongada para admi-

nistrar o meropeném, conforme observado na Figura 5. A infusão

prolongada aumenta a %T>CIM de meropeném.

Figura 5. Perfi s simulados de concentração versus tempo referente ao meropeném 2 g administrado por infusão de 30 minutos e infusão prolongada.31,34

00,1

100

10

1

1000

108642

Tempo (h)

Conc

entra

ção

(µg/

mL)

2 g infusão prolongada2 g infusão de 30 minutos


19

7. EVIDÊNCIAS DAS VANTAGENS DA DOSE DE 2 g DE MEROPENÉM ADMINISTRADA COMO INFUSÃO DE 3 HORAS7.1 Estudos Farmacocinéticos ClínicosSituação 1: Farmacocinética de meropeném em voluntários sadios após administração de 0,5 g e 2 g de 8/8 horas por infusão prolongada de 3 horas.91

Neste estudo randomizado, cruzado, aberto, participaram 6 voluntá-

rios saudáveis do sexo masculino. O objetivo do estudo era avaliar os

parâmetros farmacocinéticos de meropeném administrado nas doses

de 0,5 g e 2 g por infusão prolongada durante um período de 3 horas,

a cada 8 horas.

O estudo foi realizado no steady state. Para confi rmar que o

steady state havia sido alcançado, as concentrações séricas

do fármaco foram comparadas no tempo t = 0 h, imediatamen-

te antes da terceira dose (0,32 ± 0,17 µg/mL para a dosagem

de 0,5 g, e 1,92 ± 0,99 µg/mL para a dosagem de 2 g) e no t = 8 h

após a terceira dose (0,22 ± 0,11 µg/mL para a dosagem de 0,5 g

e 1,58 ± 0,53 µg/mL para a dosagem de 2 g).

O perfi l sérico foi determinado para a terceira dose administrada

em cada posologia.

A ausência de diferenças signifi cativas no t = 0 e t = 8 h confi rmou

o estado de equilíbrio para as duas dosagens (p>0,05). Os perfi s

plasmáticos médios obtidos podem ser visualizados na Figura 6.

Os parâmetros farmacocinéticos para cada voluntário em cada

dosagem foram determinados e os valores médios obtidos encon-

tram-se na Tabela 5.91

Tabela 5. Parâmetros farmacocinéticos de meropeném administrado nas doses de 0,5 g e 2 g como infusão prolongada por 3 horas.91

Parâmetros

meropeném 0,5 g 8 h 3x/dia

meropeném 2 g 8 h 3x/dia

Média Desvio-padrão Média Desvio-

padrão

AUC 0-8 (µg/ml.h) 28,35 2,86 126,65 28,81

t1/2 (h) 0,92 0,12 1,02 0,19

Cmáx.-ss (µg/ml.h) 9,71 0,76 39,76 6,39

Clearance (L/h) 15,58 1,66 15,24 3,79

Vss(L) 21,16 2,62 22,30 1,52

Figura 6. Perfi l de concentração sérica por tempo referente ao steady state médio do meropeném 2 g e 0,5 g administrados em infusão contínua por 3 horas

4 00,01

0,1

1

10

100

2 6 8

Tempo (h)

Conc

entra

ção

(µg/

mL)

meropeném 0,5 gmeropeném 2 g29



20

Os dados obtidos indicaram que, quando o meropeném é admi-

nistrado por infusão prolongada por 3 horas, mostra proporcio-

nalidade entre dose e concentrações, uma vez que os valores de

Cmáx-ss e AUCss são 4 vezes maiores para a dose de 2 g do que os

obtidos para a dose 0,5 g. A proporcionalidade entre as doses de

0, 5 e 2 g confi rma a linearidade farmacocinética para esta faixa

de doses.91

Esse estudo também avaliou o tempo que as concentrações

séricas foram superiores ao CIM. Para tanto, os autores consi-

deraram o breakpoint de resistência estabelecido para merope-

ném pelo “National Committee for Clinical Laboratory Standards”

(atual Clinical Laboratory Standard Institute – CLSI), que é > 4 µg/

mL para P. aeruginosa e S. aureus. A meta de pelo menos 30%

do tempo do intervalo entre as doses acima deste CIM (%T>CIM)

é considerada como alvo terapêutico para o meropeném. Deste

modo, a infusão por 30 minutos das doses de 0,5 e 2 g resultam

em %T>CIM de 30% e 58%, respectivamente.

Estas mesmas doses administradas por infusão prolongada de

3 horas resulta em metas farmacodinâmicas de 43% e 73%,

respectivamente. Quando o CIM90 de 32 µg/mL e 16 µg/mL para

espécies de Acinetobacter e P. aeruginosa é utilizado, apenas a

infusão por 3 h garantiu %T>CIM superior a 30% para P. aeru-

ginosa, sendo de 32% para a dose de 0,5 g e 48% para a dose

de 2 g. Para Acinetobacter, apenas a dose de 2 g, nas duas formas

de administração (infusão de 30 min e 3 h) garantiu %T>CIM em

torno de 19% do tempo de intervalo.91

Os resultados obtidos neste estudo indicam que a dose de 2 g,

administrada como infusão contínua por 3 h, apresenta o melhor

potencial de cura para infecções com microrganismos menos sen-

síveis, pois garante %T>CIM superiores.

Situação 2: Uso de meropeném em pneumonia associada ao uso de ventiladores mecânicos.92

O uso de ventiladores mecânicos (equipamentos que auxiliam

o processo respiratório via oral ou traqueia) e pode aumentar o

tempo de permanência dos pacientes com pneumonia no leito

hospitalar. Em seu trabalho intitulado “Fatores de risco para pneu-

monia associada à ventilação mecânica - Estudo de caso-contro-

le”, o infectologista Lourival Marsola, presidente da Comissão de

Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Universitário João de

Barros Barreto (HUJBB) ligado à Universidade do Pará, descreve

que pacientes que utilizam o ventilador mecânico correm sérios

riscos de adquirir uma pneumonia hospitalar.92

O estudo realizado mostra que a probabilidade de um paciente

adquirir pneumonia aumentam entre 6% e 21% na presença de

ventilação mecânica, e depende do tempo em que o paciente per-

manece hospitalizado.

O risco é cumulativo e a probabilidade aumenta entre 1% e 3%

a cada dia de internação. No trabalho foram avaliados, em 19

meses, 42 pacientes que fi zeram uso de ventiladores mecânicos

e, dentre estes, 21 apresentaram pneumonia.92

O objetivo principal do tratamento da pneumonia associada ao

uso de ventiladores mecânicos está no início da antibioticotera-

pia apropriada tão rápido quanto possível, com a fi nalidade de

diminuir a taxa de mortalidade relacionada às infecções noso-

comiais.83,93,94

Situação 3: meropeném administrado em infusão prolongada para tratar infecções graves do SNC por Gram-negativo.21

Paciente 1: Com 61 anos, sexo feminino, 1,67 m com 82 quilos

foi submetida à ressecção de condrossarcoma no sinus caverno-

so. Após 8 dias da cirurgia, foi instalado um shunt ventriculope-

ritoneal e, 4 dias depois, a paciente apresentou febre de 38,8°C

e concomitante agravamento de seu estado geral e mental. Foi

colhida uma amostra do líquido cerebroespinhal (LCR) que eviden-

ciou uma contagem de leucócitos com 1.000 células/mm3 (normal

≤5 colônias/mm3) e 93% de neutrófi los. Foi instituído tratamento

empírico com vancomicina 1 g IV a cada 12 horas, piperacilina-

tazobactam 4,5 g a cada 6 horas e gentamicina 5 mg intraventri-

cular a cada 24 horas.


21

Após 24 horas com este esquema de antibiótico, a contagem

de leucócitos do líquido cerebroespinhal baixou para 202 células/

mm3. Mas a cultura do líquor obtida antes da antibioticoterapia

empírica constatou o crescimento de P. aeruginosa. Este micror-

ganismo era sensível à piperacilina, cefepima, gentamicina e

meropeném.

Após consulta e discussão do caso com um especialista em

doenças infecciosas, o tratamento foi alterado de piperacilina-

tazobactam para MEROPENÉM 2 g a cada 8 horas, uma vez que,

apesar de piperacilina-tazobactam, continuava sendo detectado

patógeno Gram-negativo no LCR.

Cada dose de meropeném foi infundida em infusão prolongada

durante 3 horas. A gentamicina intraventricular continuou sendo

utilizada na mesma dose. Os esquemas de gentamicina e mero-

peném foram 5 a 10 dias respectivamente. A CIM de merope-

ném para as cepas isoladas de P. aeruginosa foi de 0,19 µg/mL,

determinado por E-teste-padrão do Laboratório de Microbiologia

Clinica (AB Biodisk, Solna, Suécia).

As amostras de sangue e líquido cerebroespinhal foram colhidas

após administração de 9 doses de meropeném para determinar as

concentrações de equilíbrio estável (steady state) no plasma e no

líquido cerebroespinhal da paciente. Esta avaliação foi realizada

com o propósito clínico de assegurar que o tratamento estava no

nível ótimo. Foram coletadas amostras de sangue nos momentos

0 (justamente antes de ser iniciada a 10ª infusão), 1, 3, 4,6, 6,4

e 8 horas após o início da 10ª infusão. O líquido cerebroespinhal

foi colhido através de punção lombar 6,4 horas após o início da

10ª infusão.

Todas as amostras foram enviadas ao Centro de Pesquisa Anti-in-

fecciosa e de Desenvolvimento (Hartford, CT) onde as concentra-

ções de meropeném foram determinadas através de um método

validado de HPLC (cromatografi a líquida de alta defi nição).

As curvas-padrão de meropeném, tanto no plasma como no

líquido cerebroespinhal, foram lineares (coefi ciente de correlação

[r] = 0,997) acima da faixa de concentração de 0,25- 50 µg/ml.

Concentrações de meropeném:

Durante a avaliação farmacocinética de meropeném, a concentra-

ção de creatinina da paciente foi 0,6 mg/dL. A clearance de crea-

tinina estimada foi de 92 mL/min. A paciente não acusou efeitos

adversos relacionados à infusão de meropeném e não ocorreram

convulsões.

A concentração máxima (Cmáx.) atingiu 91,98 µg/mL após 3 horas

(Tmáx.), que corresponde à concentração ao fi nal da infusão (Figura

7). A Cmín. foi de 1,3 µg/mL pouco antes e de 2,0 µg/mL após 8

horas da administração da 10ª dose. A similaridade destas duas

concentrações verifi ca que o estado de equilíbrio (steady state)

de meropeném foi atingido nesta paciente. Os parâmetros de

farmacocinética calculados foram a área sob-a-curva AUC/AAC

de 0-8 horas = 303,6 mg.hora/L, a meia-vida de eliminação 1,0

hora, volume de distribuição 9,8 L e a clearance 6,58 L/hora. A

concentração de meropeném no LCR na 6,4 hora da coleta após o

início da 10ª infusão foi 3,8 µg/Ml.21

Comparando este resultado com a concentração plasmática simultâ-

nea de 5,03 µg/mL, o LCR: a média do plasma é de 0,76:1. O T>CIM

de meropeném, tanto no LCR como no plasma para esta paciente foi

de 100%, e com isto ela se recuperou da grave infecção.

Figura 7. Concentração do estado de equilíbrio estável e concentração no líquido cerebroespinhal no paciente 1.

00,1

100

10

1

1000

108642

Tempo (horas)

Log10

Con

cent

raçã

o (µ

g/m

L)

Meropeném plasmáticoMeropeném no LCR

Adaptado de Capitano B, et al. Pharmacotherapy 2004, 21



22

Esta curva mostra a concentração plasmática máxima de mero-

peném (91,98 µg/mL) a cada período de 3 horas de infusão pro-

longada, e também o estado de equilíbrio de meropeném entre o

plasma e o líquido cerebroespinhal para um período de 8 horas

depois da administração da décima dose.

Paciente 2: Com 38 anos, sexo masculino submetido à ressec-

ção de tumor epidermoide. Houve complicação do pós-operatório

devido à recidiva da meningite causada por S. marcescens. Ele

recebeu dois cursos de antibioticoterapia por 6 semanas com

aparente resolução da infecção. No entanto, 3 meses após a con-

clusão da antibioticoterapia, o paciente apresentou evidências

de meningite quando foi constatado um abscesso intracerebral.

Nas amostras do líquido cerebroespinhal e do abscesso, houve

crescimento de S. marcescens. A CIM de meropeném para este

patógeno foi de 0,094 µg/mL.

Em um esforço para esterilizar o líquido cerebroespinhal do

paciente, administrou-se meropeném endovenoso 2 g a cada 8

horas, por infusão prolongada durante 3 horas. Prosseguiu-se

o tratamento com meropeném até completar 8 semanas, em

virtude da presença de abscesso intracerebral. A concentração

bactericida mínima (CBM) do meropeném para este patógeno não

foi estimada pelo laboratório de microbiologia clínica.

Foram colhidas amostras de sangue e do líquido cerebroespinhal

(LCR) 7,5 horas após o início da infusão de meropeném, para

avaliar o estado de equilíbrio (steady state) entre a Cmín. sérica

e concentrações no LCR. As concentrações de meropeném foram

determinadas pelo método HPLC, da mesma maneira que foi uti-

lizado para a paciente 1.

Concentrações de meropeném:

No momento da avaliação da concentração de meropeném, o

nível da creatinina plasmática do paciente foi de 0,6 mg/dL; o

peso e a altura do paciente eram, respectivamente, 118 kg e 183

cm. A clearance de creatinina estimada foi de 192 mL/minuto. O

paciente não apresentou eventos adversos relacionados à infusão

de meropeném, como também não ocorreram convulsões. A con-

centração de meropeném no plasma e também no LCR foi de 0,77

e 0,81 µg/mL, respectivamente. A concentração do LCR foi similar

à plasmática mostrando resultados semelhantes àqueles obtidos

na paciente 1, e para este paciente o LCR foi esterilizado confor-

me a meta de tratamento instituído.

Os autores concluíram que meropeném, administrado em infusão pro-

longada nestes dois pacientes, se mostrou como uma ótima terapia

para infecções nosocomiais do SNC por Gram-negativos, apresen-

tou uma boa penetração no LCR com erradicação dos patógenos em

ambos os pacientes, promovendo um resultado clínico positivo.21

Situação 4: Comparação da farmacodinâmica de meropeném administrado em infusão pro-longada de 3 horas ou em bolus em pacien-tes com pneumonia associada à ventilação mecânica.82

A análise farmacodinâmica tem sido usada em regimes de an-

tibioticoterapia para maximizar o efeito antibactericida. Visando

avaliar a efi cácia de meropeném para tratar pneumonias asso-

ciadas com o uso de ventiladores mecânicos, realizou-se estudo

comparativo cruzado, randomizado, de três braços, com pacientes

entubados utilizando ventilação mecânica fazendo uso de mero-

peném em três posologias distintas: 2 g por infusão prolongada

por 3 horas a cada 8 horas por um período de 24 horas, injeção

bolus de meropeném 1 g por 10 minutos a cada 8 horas por um

período de 24 h e 1 g por infusão prolongada por 3 horas.

Nove pacientes (6 homens e 3 mulheres) foram incluídos segundo

os critérios de eleição do protocolo: ter idade acima de 18 anos,

suspeita clínica de pneumonia associada à ventilação mecâni-

ca, defi nida como um recente e persistente infi ltrado opaco ou

difuso, observado à radiografi a de tórax e associada a pelo menos

um dos seguintes sintomas: secreções traqueais purulentas, tem-

peratura ≥38,3°C e apresentar uma contagem de leucócitos su-

perior a 10.000/mm3.

Os pacientes tinham idade variável entre 16 e 62 anos, foram ran-

domizados para um estudo cruzado de três braços. O meropeném


23

foi diluído em dois preparados: 1 g em 50 mL de solução fi siológi-

ca normal e 2 g em 50 mL de solução fi siológica. Cada indivíduo

recebeu meropeném em 3 esquemas:

(a) injeção em bolus de 1 g de meropeném durante 10 minutos a

cada 8 horas durante 24 horas;

(b) infusão de 1 g de meropeném por 3 horas através de bomba de

infusão de fl uxo constante, a cada 8 horas durante 24 horas;

(c) infusão de 2 g de meropeném por 3 horas através de bomba de

infusão de fl uxo constante, a cada 8 horas durante 24 horas.

Análises farmacocinéticas foram realizadas durante a administra-

ção da 3ª dose de cada um dos regimes (16 para 24 horas depois

de iniciar cada regime). As amostras de sangue (aproximadamen-

te 5 mL) foram obtidas diretamente da punção ventricular seguin-

do os seguintes tempos: 0 (antes de iniciar), 10 e 30 minutos e, 1

h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3,5 h, 4,5 h, 5 h, 6 h e 8 h depois da 3ª dose de

cada regime (Figura 8). As concentrações de meropeném foram

determinadas pelo método de cromatografi a líquida reversa de

alta performance. A cefepima 100 µg/mL foi usada como um

padrão interno. Os parâmetros farmacocinéticos: meia-vida de

eliminação (t1/2) e AUC 0-8 h, e o volume de distribuição foram

calculados. Também a concentração plasmática máxima (Cmáx)

e a concentração plasmática mínima (Cmín) foram determinadas.

As concentrações séricas tempo-dependentes, T>CIM, foram

calculadas individualmente para CIMs de 16, 8, 4 e 1 µg/mL.

Os resultados foram expressos com a média do desvio-padrão e

estatisticamente foram comparados utilizando-se o teste de Wil-

coxon (rank test). O valor de p<0,05 foi considerado signifi cativo.

Os parâmetros farmacinéticos dos pacientes que participaram do

estudo estão descritos na Tabela 6.

Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos do meropeném administrado em diferentes posologias e % T>CIM para diferentes CIM34

Parâmetros Farmacocinéticos e CIM Injeção de 1 g em bolus

Infusão por 3 horas

1 g 2 g

Cmáx. (µg/mL) 112,52 ± 34,33 30,24 ± 10,71a 67,09 ± 31,00a,b

Cmin. (µg/mL) 1,00 ± 1,78 2,28 ± 3,05 4,31 ± 4,96

AUC 0-8 (µg.h/mL) 136,27 ± 58,49 186,16 ± 79,51 399,58 ± 220,01a,b

Cl tot (L/h) 8,52 ± 3,20 6,39 ± 2,77 7,16 ± 4,79

T½ (h) 1,44 ± 0,56 1,02 ± 0,30 1,23 ± 0,40

Kel (h -1) 0,53 ± 0,15 0,73 ± 0,18 a 0,61 ± 0,18

V(L) 15,99 ± 3,72 9,26 ± 4,9 a 11,89 ± 7,91

CIM (µg/mL) %T> CIM (bolus) %T> CIM (1 g) %T > CIM (2 g)

16 28,33 ± 11,67 37,78 ± 20,57 57,89 ± 24,26 a,b

8 45,89 ± 22,90 58,11 ± 24,38 72,89 ± 22,40 a

4 57,00 ± 24,82 72,67 ± 21,97 85,56 ± 16,42 a

1 74,67 ± 17,94 93,56 ± 6,84 a 98,56 ± 3,28 a

a p ≤ 0,05 versus EV bolusb p ≤ 0,05 versus infusão de 1 g por 3 horas



24

Figura 8. Dados da média da concentração sérica tempo-dependente do meropeném em 9 pacientes com pneumonia associada à ventilação (PAV), que receberam 1 g de meropeném em bolus (quadrados escuros) 1 g de meropeném por infusão de 3 horas (círculos abertos) e 2 g de meropeném por infusão prolongada de 3 horas (triângulos escuros).82

0 4 8Tempo (h)

Conc

entra

ção

séric

a (

g/m

L)µ

140

120

100

80

60

40

20

0

Adaptado de Jariratanasirikul S, et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005.

Na Figura 8 é possível observar que a infusão de 2 g é maior e

mais abrangente em cerca de 60% do intervalo entre as doses.

Em todos os pacientes foi isolada a bactéria Pseudomonas ae-

ruginosa com CIM de 0,125 µg/mL em três cepas; de 0,25 µg/

mL em uma cepa; de 0,5 µg/L em três cepas e de 6 µg/mL em

duas cepas. Em dois pacientes também foram isoladas cepas de

Acinetobacter com CIM de 4 µg/mL.

Pode-se observar também, tanto na Figura 8 como na Tabela 6, que

existe proporcionalidade entre dose e AUC para as duas doses utili-

zadas por infusão prolongada de 3 h, sem alteração signifi cativa dos

parâmetros farmacocinéticos como Vd, Cltot e t½. Em um estudo-prévio

com pacientes criticamente enfermos, foi proposto que as concentra-

ções séricas de meropeném de 3 g administrado em infusão contínua

durante 24 horas, permaneceram acima da CIM para a maioria das

bactérias patogênicas.23 Entretanto, meropeném reconstituído em

solução salina fi siológica é instável quando armazenado em tem-

peratura ambiente de (32ºC a 37ºC) por 8 horas. A concentração do

fármaco diminui em 4% quando esse agente foi armazenado nesta

temperatura por 8 horas.

Em um outro estudo anterior, com voluntários sadios, revelou que

uma infusão de 1 g de meropeném durante 3 horas pode manter

concentrações séricas acima da CIM para a maioria dos patóge-

nos por, aproximadamente, 60% do intervalo de 8 horas entre as

doses.82 Baseado nestes dados foi proposto que a infusão de 3

horas é uma forma mais apropriada de administração em países

de clima tropical.

Neste estudo, as concentrações séricas de meropeném calcula-

das para injeção em bolus de 1 g em pacientes com pneumonia

associada à ventilação (PAV) foram mais elevadas que os valores

calculados nos estudos anteriores.

As concentrações séricas médias após infusão de 3 horas de 1

g de meropeném foi acima de 4 µg/mL por, aproximadamente,

72% do intervalo de 8 horas entre as doses. Mesmo quando 1

g de merepeném foi administrado em bolus, os porcentuais de

T>CIM para 4 µg/mL foi ainda de quase 60% no intervalo entre

as doses.

Em conclusão, uma infusão de 3 horas resultou em maior %T>CIM

do que a observada após injeções em bolus, indicando que uma

infusão prolongada pode ser uma forma adequada de administra-

ção de meropeném. Além disso, para o tratamento de infecções

causadas por patôgenos isolados com resistência intermediária,

a infusão de 3 horas de meropeném 2 g a cada 8 horas fornece

concentrações séricas acima da CIM de 16 µg/mL, para quase

60% do intervalo de 8 horas.82

Situação 5: Infusão contínua versus adminis-tração intermitente de meropeném em pacien-tes criticamente enfermos.23

O estudo foi conduzido em UTI de um hospital-escola em Viena.

Foram envolvidos 15 pacientes criticamente enfermos com diver-

sas patologias graves. Fizeram parte do estudo 4 mulheres e 11

homens com idades entre 50 e 69 anos. O termo de consentimen-

to livre e esclarecido foi assinado pelo próprio paciente ou por um

parente mais próximo. O objetivo principal do estudo foi compa-

rar inicialmente os parâmetros farmacocinéticos de meropeném

meropeném 1 g infusão > 10 minutos ou em bolus

meropeném 1 g infusão 3 horas

meropeném 2 g infusão 3 horas


25

quando administrado em infusão contínua (IC) ou em adminis-

tração prolongada (AP); um segundo objetivo foi determinar a

possibilidade de administração durante 24 horas. O terceiro obje-

tivo foi comparar a forma de administração e os efeitos adversos

entre os dois esquemas de infusão.

Os critérios de inclusão foram a presença de, pelo menos, dois

dos seguintes critérios: proteína C-reativa > 10 mg/dL (normal <

0,5 mg/dL), pelo menos uma cultura de sangue positiva (bactérias

Gram-negativas ou Gram-positivas); duas culturas positivas de

estafi lococos coagulase-negativa; sinais clínicos de infecção; in-

fecção do trato respiratório (novo infi ltrado observado no Rx de

tórax) ou uma urocultura positiva.

A duração do tratamento foi preestabelecida para 4 dias. Os pa-

cientes foram randomizados para receber 2 g de meropeném IV,

seguido de infusão contínua de 3 g (IC: grupo 1) durante 48 horas

ou administração prolongada (IP: grupo 2) de 2 g de meropeném

IV a cada 8 horas durante 2 dias.

Após 2 dias, os pacientes receberam esquemas alternativos

de dose. Se necessário, a vancomicina foi administrada para

cobrir estafilococos metacilinorresistentes ou enterococos.

A concentração em estado de equilibrio (steady state) de me-

ropeném foi esperada para ser atingida no dia 2 de tratamen-

to, tanto para administração em IC como em IP.

Amostras de sangue e urina foram coletadas no tempo 0,15

min, 30 min, 1, 2, 3, 6, 12, 24 e 48 horas após o início da

infusão contínua, e nos tempos 0,30 min, 8, 8,5 h, 16, 16,5 h,

24, 24,5 h, 32, 32,5 h, 40, 40,5 h e 48 h após o início da infusão

prolongada.

Rotina de parâmetros laboratoriais (contagem de leucócitos,

plaquetas, teste de função renal e hepática) foi determinada

diariamente pelo laboratório de clínica do departamento de

química da universidade.

A concentração de meropeném foi determinada pelo método

de HPLC, como já descrito previamente.

Resultados: dos pacientes envolvidos no estudo, sete tinham

pneumonia adquirida no hospital, três tinham sepse e cinco

apresentaram síndrome de resposta inflamatória sistêmica.

Os parâmetros farmacocinéticos para a infusão contínua ou

prolongada de meropeném podem ser observados na Figura

9 e na Tabela 7.

A AUC/AAC e a clearance total de meropeném (Cltot)

mostrou diferença estatisticamente significativa entre os

grupos 1 e 2.

Tabela 7. Parâmetros farmacocinéticos do meropeném obtidos após a administração de doses intermitentes (2 g de 8 em 8 horas) ou por infusão contínua (3 g por 24 horas)

Parâmetro Far-macocinético

Administração Intermitente

(média ± desvio-padrão)

Infusão Contínua(média ± desvio-

padrão)

kel (h -1) 0,32 ± 0,12 ND

t½ (h) 2,4 ± 0,7 ND

Vss(L) 26,6 ± 3,2 25,9 ± 5,7

Cmáx (mg/L) 110,1 ± 6,9 ND

Cmin (mg/L) 8,5 ± 1,0 ND

Css (mg/L) ND 11,9 ± 5,0

AUC ( mg.h/L)a 193,8 ± 21,1 117,5 ± 12,9

Cltot (L/h)a 9,4 ± 1,2 7,7 ± 1,4

ND = não determinado; a p ≤ 0,05



26

Figura 9. Concentração sérica média do meropeném com desvio-padrão

Linha escura = administração intermitenteLinha clara = infusão contínuaAdaptado de: Thamhammer F, et al. J Antimicrob Chemoth 1999.23

A concentração mínima no grupo AP foi 8,5±1,0 mg/L. Nos dois

grupos de tratamento a T>CIM foi de 100% para as cepas mais

comuns de bactérias encontradas em pacientes de UTI, observa-

das neste período. Nenhum evento adverso relacionado com o

tipo de infusão foi observado durante o estudo.

Os níveis séricos acima da CIM para a maioria dos patógenos

foram constatados nos dois grupos, como se observa na Tabela 8.

A maioria dos autores concorda que o T>CIM tem que estar pelo

menos 40-50% nos intervalos das doses para atingir a efi cácia

clínica. A ação máxima bactericida tem sido observada quando o

T>CIM é de pelo menos 60-70%.

Os autores concluíram que o racional para usar meropeném em

infusão contínua é suportado por dados farmacocinéticos do

próprio estudo. A concentração sérica permaneceu acima da CIM

para a maioria dos patógenos com alvo semelhante em todos os

pacientes. A dose elevada de meropeném 2 g deve ser dada, ini-

cialmente, para sustentar a concentração bactericida máxima tão

rapidamente quanto possível.

Tabela 8. Atividade in vitro de meropeném para patógenos Gram-positivos e Gram-negativos clinicamente importantes.23

Patógenos (nº testados) CIM90 (mg/L) Faixa (mg/L)

Microrganismos Gram-positivos

Enterococcus faecalis 8,0 1,0 - 16,0

Staphylococcus aureus 0,25 0,016 - 4,0

Staphylococcus epidermidis 0,5 0,06 - 8,0

Streptococcus pneumoniae 0,03 0,008 - 1,0

Microrganismos Gram-negativos

Acinetobacter anitratus 1,00 0,06 - 4,0

Citrobacter freundii 0,06 0,03 - 0,25

Enterobacter cloacae 0,12 0,008 - 0,5

Escherichia coli 0,03 0,008 - 0,06

Haemophilus infl uenzae 0,06 0,016 - 0,25

Klebsiella pneumoniae 0,03 0,016 - 0.06

Proteus mirabilis 0,12 0,03 - 0,5

Pseudomonas aeruginosa 4,0 0.06 - 8,0

Serratia marcescens 0,12 0,016 - 1,0

CIM90 concentração inibitória mínima para 90% das cepas; MS = sensível à meticilina

Situação 6: Farmacocinética de doses altas de meropeném em pacientes adultos com fi brose cística. 9,24,25

A expectativa de vida dos pacientes portadores de fi brose cística

é diminuída em virtude de infecções pulmonares frequentes por

Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia e outros bacilos

Gram-negativos.60,95,96 A produção de muco espesso nesta doença

prejudica a penetração de antibióticos e faz com que a recupera-

ção destes pacientes seja mais difícil.9,60

Neste caso, o índice PK/PD para o sucesso terapêutico usando

um antibiótico betalactâmico requer que as concentrações plas-

máticas do fármaco excedam a concentração inibitória mínima de

pelo menos 40-50% do intervalo entre as doses.68

Tempo (h)

800

60

40

20

80

100

120

4 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Conc

entra

ção

(µg/

mL)


27

Em um estudo clínico envolvendo seis indivíduos com fi brose

cística, administrou-se meropeném na dosagem de 2 g a cada 8

horas por infusão endovenosa por 30 min. Três doses sucessivas

foram administradas. A Tabela 9 mostra os dados demográfi cos

dos pacientes e os parâmetros farmacocinéticos obtidos para a

terceira dose.9 Não foram relatados efeitos adversos durante o

desenvolvimento do estudo.

Tabela 9. Dados demográfi cos dos 6 pacientes submetidos a terapia com meropeném 2 g por 30 min a cada 8 h, e parâmetros farmacocinéticos resultantes.9

Parâmetro Far-macocinético

Administração Intermitente

(média ± desvio-padrão)

Infusão Contínua(média ± desvio-

padrão)

kel (h-1) 0,32 ± 0,12 ND

t½ (h) 2,4 ± 0,7 ND

Vss(L) 26,6 ± 3,2 25,9 ± 5,7

Cmax (mg/L) 110,1 ± 6,9 ND

Cmin (mg/L) 8,5 ± 1,0 ND

Css (mg/L) ND 11,9 ± 5,0

AUC (mg.h/L)a 193,8 ± 21,1 117,5 ± 12,9

Cltot (L/h)a 9,4 ± 1,2 7,7 ± 1,4ND = não determinado; a p ≤ 0,05

A Figura 10 mostra o perfi l plasmático médio da terceira dose de 2

g de meropeném administrada por infusão de 30 min.

Figura 10. Perfi l farmacocinético plasmático médio no steady state após administração de 2 g de meropeném por 30 min de infusão.9

4 00,00

0,10

1,00

10,0

100,0

1.000,0

2 6 8

Tempo (h)

Conc

entra

ção

(µg/

mL)

O uso de meropeném 2 g, como indicado neste estudo, para o tra-

tamento da fi brose cística juntamente com um regime de infusão,

maximiza a farmacodinâmica deste antibiótico, aumenta a %T>CIM.

Os resultados do estudo mostram que, após uma dosagem de 2 g

de meropeném a cada 8 horas, as concentrações plasmáticas per-

manecem acima de 4 µg/mL por pelo menos 50% dos intervalos

entre as dosagens, minimizando a probabilidade de uma resposta

clínica desfavorável9 confi rmando, assim, a sua indicação para o

tratamento de fi brose cística.

Kuti e colaboradores (2004) reportam o caso de um paciente com

fi brose cística que foi tratada com meropeném seguindo o princí-

pio do índice PK/PD de %T>CIM.

A paciente recebeu 2 g de meropeném em infusão prolongada

por 3 h para o tratamento empírico de fi brose cística causada por

Burkholderia cepacia.24

Situação 7: Terapia empírica para Burkholderia cepacia multirresistente em um paciente com fi brose cística e exacerbação pulmonar: apli-cação de conceitos farmacodinâmicos para terapia com meropeném.24

Paciente com 31 anos, do sexo masculino, portador de fi brose

cística apresenta exacerbação pulmonar com evidência de pneu-

monia causada por patógeno Gram-negativo altamente suges-

tiva de Burkholderia cepacia. Este paciente tem história clínica

de fi brose cística diagnosticada logo após o nascimento e, por

isso, tem convivido com uma ou duas hospitalizações por ano

para tratar complicações decorrentes da doença. Ele também tem

história de bronquiectasia, hemoptise, insufi ciência pancreática

e diabetes melito insulino-dependente, além de infecção por B.

cepacia multirresistente aos antibióticos disponíveis.

Foi administrado meropeném 2 g a cada 8 horas em infusão

prolongada de 3 horas e também minociclina oral 100 mg duas

vezes ao dia. Concomitantemente, foram incluídos no protocolo

de tratamento: insulina, dornase-alfa, dexametasona, guaifene-



28

sina, propionato de fl uticasona, esomeprazol, lipase pancreática,

azitromicina e fi sioterapia. Antes da admissão, o paciente apre-

sentou redução da capacidade funcional, dor moderada no tórax,

que parecia desaparecer com o uso de nebulizador com albuterol,

perda de apetite e tosse produtiva.24

A cultura de escarro (realizada em meados de 2004) evidenciou

crescimento de B. cepacia que era resistente aos seguintes

antibióticos: amicacina, cefepima, ceftazidima, ciprofl oxacina,

meropeném, minociclina, piperacilina-tazobactam, tetraciclina,

trimetoprim-sulfametoxazol e tobramicina. O paciente respondeu

muito bem a esquema com meropeném 2 g e começou a melhorar

clinicamente e, já no segundo dia de tratamento, fi cou afebril e

permaneceu sem febre durante todo período de internação.

Amostras de sangue foram coletadas em 1,5; 3; 4; 5,5 e 6,5 horas

depois que a infusão foi iniciada. As concentrações séricas de

meropeném foram determinadas no Centro de Pesquisa e Desen-

volvimento de Anti-infecciosos do hospital de Harmford, CT, pelo

uso do método de cromatografi a líquida de alta pressão validado

previamente. O limite mais baixo de detecção foi de 0,25 µg/mL.

Os resultados dos valores da farmacocinética foram: concentra-

ção máxima ao fi nal da infusão de 35 µg/mL, volume de distribui-

ção de 22,8 L, clearance corporal total de 17,8 L/hora, meia-vida

plasmática de 0,89 h e taxa de eliminação de 0,78 hora. A CIM de

16 µg/mL; supostas concentrações acima disto foram alcançadas

em 40% entre os intervalos das doses de 8 horas e, deste modo,

atingiu uma maior exposição bactericida (Figura 11).

No quarto dia, o paciente continuou melhorando signifi cativa-

mente e lhe foi dada alta hospitalar com seguimento para 2-3

semanas mais tarde. Ele aderiu ao tratamento realizado em casa

por meio de bomba de infusão com meropeném 2 g de 8/8horas,

por infusão prolongada, e mais a medicação específi ca para fi brose

cística e fi sioterapia diária. Ele completou todo o ciclo de anti-

biótico proposto para o seu tratamento e relatou que o regime de

infusão prolongada foi muito bem tolerado. O paciente retornou 1

mês depois ao serviço para uma consulta de revisão. Um raio X de

tórax confi rmou a normalização do processo patológico das vias

respiratórias e resolução das opacidades no lobo pulmonar baixo,

e novas culturas negativou a presença da B. cepacia. Ele estava

muito bem e seu estado geral de saúde melhorou totalmente; o

paciente retornou ao seu trabalho, como instalador de linhas tele-

fônicas, com uma carga de trabalho semanal de 60 horas.

Este paciente foi tratado com uma dosagem empírica de mero-

peném 2 g a cada 8 h em infusão prolongada de 3 h. O regime

de doses em infusão prolongada foi escolhido baseado em um

modelo farmacodinâmico prévio, realizado no laboratório da

equipe que tratou o paciente. Neste modelo ficou demonstra-

do que 2 g a cada 8 horas em infusão prolongada de 3 horas

poderia atingir exposições bactericidas em 100% e 37% com

certeza para CIMs de 8 e 16 µg/mL, respectivamente. Neste

paciente a concentração acima da CIM foi mantida em 52%

nos intervalos das doses.

É imprescindível o tratamento antimicrobiano empírico para o

sucesso clínico em paciente com infecção grave.24

Na fi brose cística, a escolha de um antibiótico deve ser baseada

no patógeno que cresceu na última cultura e, se possível, quando

disponíveis, as concentrações inibitórias (CIM) dos antibióticos

podem ajudar a indicar a escolha e a dosagem mais apropriada.

No entanto, quando um patógeno é resistente a todos os antibió-

ticos conhecidos, é impossível começar um esquema de antibio-

ticoterapia apropriado com dosagens convencionais. Entretanto,

outras estratégias de tratamento devem ser consideradas para

maximizar as probabilidades de resultado com sucesso.

Já foi descrito em numerosos relatos de casos sobre a aplicação

de princípios farmacodinâmicos para os betalactâmicos em pa-

cientes com fi brose cística, sendo a maioria com o emprego de

infusão contínua para maximizar o T> CIM.

Embora a infusão contínua seja o método mais efi ciente para au-

mentar o T> CIM, meropeném e outros carbapenêmicos não são

estáveis por mais de 4 a 6 horas, a menos que seja administrado

em uma bomba de infusão em minibag. Uma alternativa: prolon-

gando-se o tempo de infusão para 3 horas haverá um aumento do


29

T>CIM, enquanto adere à temperatura estável do ambiente.

Este é o primeiro caso relatado e documentado, de nosso conhe-

cimento, da aplicação clínica desta estratégia de dosagem para

meropeném em pacientes com fi brose cística.24

Meropeném é o antibiótico de escolha para o tratamento do com-

plexo B. cepacia frequentemente associado a um outro antibióti-

co; como neste caso, foi associado com minociclina.

Figura 11. Perfi l de simulação tempo-concentração de múltiplas doses de meropeném 2 g, administrado de 8/8 horas em infusão prolongada de 3 horas, em um paciente com fi brose cística que teve pneumonia por B. cepacia. A CIM de 8 e 16 µg/mL, as concentrações permaneceram T>CIM e atingiram 52% e 40% nos intervalos das doses, respectivamente. Os círculos preenchidos representam a concentração real medida no paciente (r 2 = 0,998).

Tempo (h)

16 µg/ml

8 µg/ml

800,1

1

10

100

16 24 32 40

Conc

ednt

raçã

o de

Mer

open

ém (µ

g/m

l)

Situação 8: Infecção em prótese de joelho por Serratia marcescens tratada com sucesso com meropeném após falha terapêutica de imipenem.97

Infecções por Serratia marcescens são geralmente nosocomiais

e ocorrem em pacientes imunocomprometidos ou naqueles que

sofreram cirurgias recentes e foram tratados com antibiótico

de largo espectro. S. marcescens em infecções osteoarticula-

res são muito raras. Este relato de caso descreve uma infecção

em prótese de joelho por S. marcescens multiressistente,

que foi tratada com sucesso com meropeném em altas doses,

após falha no tratamento prolongado com imipenem e múltiplas

intervenções cirúrgicas.

Paciente do sexo feminino com 78 anos de idade desenvolveu

infecção (artrite séptica polimicrobiana) causada por Staphylo-

coccus aureus, Peptococcus, Morganella morganii após artropa-

tia do joelho esquerdo. A prótese foi removida e prescrita anti-

bioticoterapia tríplice (netilmicina, fosfomicina e cefotaxima) por

um período de 4 meses. Dois meses depois desta cirurgia, nova-

mente a prótese foi inserida. Porém, 4 dias após esta segunda

cirurgia, a paciente apresentou sintomas infl amatórios gerais, e

ao exame foi revelada infecção da prótese em virtude de Serra-

tia marcescens, uma cepa hiperprodutora de cefalosporinase e

também resistente às fl uoroquinolonas e ao cotrimoxazol, com

suscetibilidade intermediária para fosfomicina, suscetível ao imi-

pinem e a amicacina.

A prótese foi removida novamente e iniciado um esquema com

antibióticos combinando imipenem (1 g três vezes ao dia) e

amicacina (15 mg/kg/dia) durante 6 meses.97 Porém o esquema

falhou e não houve remissão da infecção.

O imipenem foi substituído por meropeném (2 g, 8/8 horas) por 6

meses, mantendo a combinação com amicacina para os primeiros

14 dias. Obteve-se a cura completa da infecção sem necessidade

de cirurgia adicional.

Um ano depois de terminado o tratamento, a paciente não apre-

sentou nenhum sinal de recidiva.

Infecções devidas a espécies de Serratia frequentemente apre-

sentam difi culdades para ser tratadas em virtude de diversos me-

canismos de resistência natural ou adquirido pela bactéria para

muitos antibióticos.

O principal evento adverso dos carbapenens é a elevada frequência

de convulsões que ocorre entre 0,4% a 1,5% dos pacientes que

recebem imipenem/cilastatina, especialmente naqueles que têm

insufi cência renal ou alguma anormalidade neurológica subjacen-

te. Notadamente, meropeném tem sido usado com muito sucesso

sem estar associado com o aumento da frequência com convul-



30

sões, mesmo em pacientes idosos com insufi ciência renal, o que

permite o aumento da dosagem.

Com estas considerações, os autores sugerem que meropeném

deve ser preferido ao imipenem/cilastatina para o tratamento de

infecções osteoarticulares causadas por patógenos Gram-negati-

vos multirresistentes, em pacientes idosos.97

7.2 Farmacodinâmica de meropeném – “Simulação de Monte Carlo”Considerações sobre os princípios farmacodinâmicos, quando di-

recionados para regimes de dosagens de antimicrobianos, pode

resultar em otimização da exposição antibactericida, melhorar os

resultados e reduzir custos (Kuti, 2003). A simulação de Monte

Carlo oferece uma maneira peculiar de analisar a probabilidade

de alcançar uma meta farmacodinâmica preestabelecida para um

determinando antibiótico.31,35,40,88,98,99

Ao invés de se utilizar apenas os valores médios dos parâmetros

PK e PD, para calcular se uma dose específi ca irá alcançar ou não

a %T>CIM, esta análise incorpora a variabilidade destes parâme-

tros através da estimativa do desfecho clínico para diversas com-

binações de valores dos parâmetros PK (T>CIM) e PD (CIM) sob in-

vestigação, para regimes de dosagens diferentes, determinando

a probabilidade de se obter as metas PK/PD estabelecidas, como

por exemplo, a probabilidade de alcançar a %T>CIM>40%, que

deve resultar em efeito bactericida máximo para meropeném.

A simulação de Monte Carlo permite uma consideração das

fontes mais importantes de variabilidade (farmacocinética e CIM),

quando uma dose específi ca do fármaco está sob avaliação, sendo

útil para prever a capacidade de a mesma gerar efeito bacteriano

máximo ou supressão da resistência bacteriana.35,40,88,98-100

Kuti e colaboradores (2003) utilizaram esta metodologia para inves-

tigar diversas posologias de meropeném através de simulações,

objetivando o efeito bacteriostático (%T>CIM de 30%) e o efeito

bactericida (%T>CIM de 50%) para 10.000 indivíduos. O objetivo

deste estudo foi comparar o índice de alcance da meta PK/PD esta-

belecida para diversas doses administradas por infusão prolongada

por um período de 3 horas ou através da infusão tradicional de 30

minutos. As posologias investigadas foram: 500 mg por infusão pro-

longada (3 h) a cada 8 horas, 1 g por infusão tradicional (30 min) a

cada 8 h, 1 g por infusão prolongada (3 h) a cada 8 ou 12 horas, 2

g por infusão tradicional (30 min) a cada 8 horas e 2 g por infusão

prolongada (3 h) a cada 8 ou 12 horas. Os valores da CIM e suas

frequências utilizadas nestas simulações foram derivados do progra-

ma de vigilância MYSTIC realizado entre os anos de 1997 e 1998,

que contemplou 10 centros nos Estados Unidos, 3 no Brasil e 1 no

México. Os microrganismos investigados foram E. coli, K. pneumo-

niae, E. cloacae, Serratia spp., Acinetobacter spp. e Pseudomonas

aeruginosa. Os dados farmacocinéticos utilizados foram retirados do

estudo de 1991, que investigaram a farmacocinética do meropeném

nas doses de 0,5 e 2 g administradas por infusão prolongada de 3 h

a cada 8 h, e do trabalho de Dreetz e colaboradores (1996)101, que

investigaram a cinética do fármaco por infusão tradicional de 30 min.

Como a farmacocinética de meropeném é linear neste intervalo de

doses, os mesmos parâmetros farmacocinéticos foram utilizados nas

simulações. Os parâmetros cinéticos utilizados nas simulações estão

mostrados na Tabela 10.

Tabela 10. Parâmetros farmacocinéticos no steady state de meropeném em voluntários saudáveis no regime de infusão tradicional (30 min) ou prolongada por 3 horas utilizados nas simulações de Monte Carlo.31

Parâmetro

Dose500 mg infusão

prolongada

2 g infusão prolongada

1.000 mg infusão

tradicional

t1/2 (h) 0,92 ± 0,12 1,03 ± 0,19 1,07 ± 0,11

Cl (L/h) 15,58 ± 1,66 15,24 ± 3,79 14,40 ± 1,80

Vd (L) 21,16 ± 2,62 22,30 ± 1,52 18,60 ± 3,00

Adaptado de Kuti ET AL. J Clin Pharmacol 200331

Para a realização deste trabalho, foram simulados os des-

fechos dos tratamentos de 10.000 indíviduos, varian-

do a população bacteriana e a posologia utilizada. Durante


31

cada interação, um valor diferente para os parâmetros farmacocinéticos bem como para a CIM foi substituído na equação para determina-

ção do desfecho (%T>CIM). As %T>CIM resultantes foram representadas de acordo com suas frequências, resultando na probabilidade de

obtenção do desfecho desejado. O desfecho desejado foi de 30%T>CIM para efeito bacteriostático e 50% T>CIM para efeito bactericida, tendo sido calcu-

lado para cada posologia investigada. Os resultados deste trabalho estão mostrados na Tabela 11, apenas para os microrganismos que apresentaram maior

incidência de CIM elevado para o meropeném, como pode ser observado na Tabela 12.

Tabela 11. Frequências das distribuições das CIMs de meropeném contra Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp.,e Pseudomonas aeruginosa a partir do MYSTIC Américas, 1997-1998.31

EspéciesPorcentagem de isolados em cada CIM (µg/mL)

0,008 0,016 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128

Escherichia coli (n=268) 3,0 28,7 57,9 6,3 3,4 0 0 0,7 0 0 0 0 0 0 0

Klebsiella pneumoniae (n=192) 0,5 8,9 65,1 20,8 0,5 0 0,6 0 1,0 1,0 0 0 0 1,6 0

Enterobacter cloacae (n=96) 3,1 4,2 34,4 27,1 12,5 12,5 4,1 1,1 1,0 0 0 0 0 0 0

Serratia spp. (n=68) 0 0 8,8 70,6 16,2 1,5 0 0 0 0 0 0 0 2,9 0

Acinetobacter spp. (n=83) 0 0 1,2 2,4 4,8 14,5 18,1 27,7 10,8 7,2 1,3 7,2 3,2 1,2 0

Pseudomonas aeruginosa (n=276) 0 0 0,3 3,0 8,3 8,0 19,9 18,5 14,8 5,1 4,0 5,8 4,7 7,6 0

Adaptado Kuti et al. J Clin Pharmacol 200331

Tabela 12. Probabilidade de atingir a meta bacteriostática de 30% do tempo acima da CIM para os regimes de dosagens de meropeném contra Acinetobacter spp. e Pseudomonas aeruginosa.31

Espécies1 g Infusão por 30 min

8/8 h

2 g Infusão por 30 min

8/8 h

500 mg Infusão por

3 h, 8/8 h

1 g Infusão por 3 h, 12/12 h




Acinetobacter spp. 88,4 94,9 86,7 87,5 88,2 95,9 92,8

Pseudomonas aeruginosa 82,0 87,7 78,1 80,4 82,1 88,8 85,6

Adaptado Kuti et al. J Clin Pharmacol 200331

Como se destaca na Tabela 12, a dose de 2 g por infusão prolongada (3 h) a cada 8 horas alcançou um maior índice de resposta bacteriostática

frente aos outros regimes investigados, para as duas bactérias. Com relação ao alcance de efeito bactericida, esta mesma posologia também

alcançou maior probabilidade de atingir o alvo terapêutico proposto, como pode ser observado na Tabela 13.

Tabela 13. Probabilidade de atingir a meta bactericida de 50% do tempo acima da CIM, para os regimes de dosagens de meropeném contra Acinetobacter spp e Pseudomonas aeruginosa.31

Espécies1 g Infusão

tradicional a cada 8 horas

2 g Infusão tradicional a cada 8 horas

500 mg Infusão

prolongada a cada 8 horas

1 g Infusão prolongada a cada 12

horas

1 g Infusão prolongada

a cada 8 horas

2 g Infusão prolongada

a cada 8 horas

2 g Infusão prolongada a cada 12

horas

Acinetobacter spp. 82,9 87,3 80,7 72,4 86,8 91,1 83,3

Pseudomonas aeruginosa 74, 79,9 73,5 64,6 78,6 84,0 75,7

Adaptado de Kuti et al. J Clin Pharmacol 200331



32

Considerando que o breakpoint para as espécies de Acinetobacter

spp. e P. aeruginosa é ≤4 µg/mL, de acordo com os dados do Clinical

Laboratory Standard Institute (CLSI), todos os regimes tiveram 100%

de probabilidade de alcançar a meta terapêutica, ou seja, uma ex-

posição do microrganismo a concentrações acima da CIM por, pelo

menos, 30% do intervalo entre doses (Figura 12). Entretanto, para

alcançar os efeitos bactericidas (50% T>CIM), as doses de 1 g a cada

8 horas por infusão prolongada (3 h), 2 g por infusão tradicional (30

min) a cada 8 horas e 2 g por infusão prolongada (3 h) a cada 8 horas

foram as que obtiverem maior probabilidade de obtenção do desfe-

cho esperado, ou seja, erradicação do microrganismo. Além disso,

a nova posologia (2 g por infusão prolongada de 3 h a cada 8 horas)

foi a que alcançou a maior exposição bactericida contra organismos

com resistência intermediária ao meropeném (CIM de 8 µg/mL) ma-

ximizando, assim, a propriedade de atividade bactericida do fármaco

em questão.

Deste modo, para microrganismos responsáveis pelas infecções

mais graves (mais resistentes ao tratamento, pois possuem maior

CIM), doses altas (2 g) em regime de infusão prolongada foram

necessárias para obter alta probabilidade de atingir a meta bac-

teriostática e bactericida estabelecida. A Tabela 14 mostra que,

contra a P. aeruginosa, o regime de infusão prolongada de 2 g de

meropeném demonstrou ter uma probabilidade de 84% de atingir

resultado clínico efetivo, enquanto que a mesma dose adminis-

trada por infusão de 30 min essa probabilidade de sucesso caiu

para 79,9 %.

Figura 12. Índice de alcance de 50%T>CIM para cada CIM investigado (CLSI, 2003).31

10,50,250,120,060,030,016 2 4 8 16 32 64 128 256

60

40

20

0

80

100

MIC (µg/mL)

Prob

ablil

idad

e (%

) 500 mg a cada 3h

1.000 mg a cada 12h

1.000 mg a cada 3h

2.000 mg a cada 12h

2.000 mg a cada 3h

Uma vez que as espécies de Acinetobacter spp. e P. aeruginosa

possuem mais isolados clínicos com CIM do meropeném próximo

ao breakpoint, os resultados destas simulações indicam o uso

empírico de altas doses do fármaco quando há suspeita clínica

da presença destas bactérias. Por último, considerando a alta

probabilidade da posologia de 2 g por infusão de 3 h a cada 8 h

atingir o alvo terapêutico (50%T>CIM) para CIM de 8 µg/mL, que

é considerado como resistência intermediária, e a probabilidade

de 37% de atingir este mesmo alvo terapêutico para bactérias

com CIM de 16 µg/mL, conforme mostrado na Figura 12, pode-se

concluir que esta posologia é a mais efetiva entre todas as outras

investigadas neste trabalho.31

Sabe-se que a supressão da porina oprD2 da P. aeruginosa leva a um

aumento de 4 vezes na CIM de meropeném, ou seja, a CIM passa de

4 µg/mL para 16 µg/mL, assim, a posologia de 2 g por infusão de 3 h

a cada 8 horas pode ainda trazer benefícios no sentido de prevenir a

emergência de resistência nas cepas suscetíveis.31

De todas as posologias estudadas e que mostraram maior efetivi-

dade, a única que não estava ainda disponível para o uso clínico

era a de 2 g por infusão prolongada de 3 horas que, conforme de-

monstrado, traz benefícios clínicos importantes para os pacientes

com infecções graves causadas por patógenos com suscetibilida-

de ao meropeném entre intermediária e baixa.

8. SEGURANÇAA classe dos antibióticos carbapenêmicos são agentes bacterici-

das com bom perfi l de tolerabilidade.15,26 O meropeném apresenta

um excelente perfi l de toxicidade, com um padrão e frequência de

efeitos adversos similar aos outros antibióticos betalactâmicos.

Os efeitos adversos mais frequentemente observados têm sido

diarreia (1,9%), rash (1%), náusea (1%), trombocitose (1,9%),

eosinofi lia (0,9%) e alterações nas enzimas hepáticas (4-5%). A

baixa incidência de convulsões (0,38%) e sua boa tolerabilida-

de em altas doses, fazem de meropeném um antibiótico muito

útil para o tratamento da meningite, em que altas doses deste

fármaco são necessárias.38


33

A neurotoxicidade dos antibióticos betalactâmicos está re-

lacionada com sua habilidade de se ligar ao receptor do ácido

γ-aminobutírico (GABA). A inibição da atividade do GABA leva

a uma atividade elétrica aumentada no cérebro.38 A inibição da

atividade do GABA leva a um aumento da atividade elétrica no

cérebro e a convulsões. As diferentes capacidades dos betalac-

tâmicos em interferir na ligação com o GABA foi demonstrado

em um ensaio utilizando os receptores GABA de rato por deter-

minação do IC50.

O IC50 representa a quantidade de fármacos necessária para inibir

50% da ligação com o receptor GABA. O IC50 de meropeném é

vinte vezes maior que o de imipenem, indicando que meropeném

tem uma afi nidade muito baixa para o receptor GABA. Conse-

quentemente, a dose de meropeném necessária para induzir con-

vulsões em camundongos é vinte vezes maior que a do imipenem

(>300 nmol para meropeném versus 14 nmol para imipenem).102

Em uma revisão sistemática da literatura contemplando 3.125

pacientes, foi avaliado o perfi l de segurança de meropeném e

demonstrou que a incidência de eventos clínicos adversos não foi

agravada com o aumento da dose de meropeném. Também não

houve evidência relacional entre os eventos clínicos adversos e a

idade dos pacientes.102

Em um estudo realizado com 6 indivíduos saudáveis do sexo mas-

culino, foram administradas doses de 2 g de meropeném a cada

8 horas através da infusão por 3 horas e foi tolerado por todos

os participantes deste estudo. Não foi relatado nenhum efeito

adverso após a realização de 36 infusões prolongadas.91

Após administração contínua de 2 g de meropeném em pacientes

entubados recebendo ventilação mecânica, estes não apresen-

taram reações adversas frente ao regime de administração ou a

dosagem.26

Nas doses de 2 g (por via intravenosa) a cada 8 horas utiliza-

das nas pesquisas clínicas, em pacientes adultos com função

renal normal, e 40 mg/kg a cada 8 horas em crianças também

com função renal normal, não foram observados efeitos adver-

sos (Astra Zeneca Canada Inc., 2005). Meropeném apresentou-

se como um fármaco bastante seguro, quando administrado por

infusão contínua.23

A DL50 (via intravenosa) de meropeném em camundongos e ratos

é mais de 2.500 mg/kg e é aproximadamente 2.000 mg/kg em

cães.103 O que faz de meropeném um fármaco extremamente

seguro, além de sua vasta experiência clínica acumulada em

todos esses anos, desde o seu lançamento em nível mundial.

A administração de antibióticos betalactâmicos por infusão con-

tínua ou prolongada resulta em níveis séricos constantes, que

podem ser mantidos acima da CIM por tempo prolongado, melho-

rando o desfecho clínico dos tratamentos.

MEROMAX® 2 g tem sua indicação terapêutica proposta e já pre-

conizada na bula do medicamento de referência e de seu genérico

para o tratamento de meningite, septicemia, pneumonia associa-

da ao uso de ventiladores mecânicos e fi brose cística.

MEROMAX® 2 g, uma nova dose com regime de infusão prolon-

gado, tem sustentação científi ca disponível na literatura médica

com muitas publicações sobre a estratégia de PK/PD.

9. INDICAÇÃO104

O MEROMAX® (meropeném triidratado) por infusão prolongada

está indicado para o tratamento de patologias graves ocasiona-

das por bactérias multirresistentes sendo intrinsecamente mais

potente contra Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aerugi-

nosa, como:

pneumonia associada ao uso de ventiladores mecânicos •

meningite •

sepse •

fi brose cística •



34

10. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO104

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Proteger da luz e umidade.

As soluções reconstituídas de MEROMAX® (meropeném triidra-

tado) devem ser utilizadas imediatamente após o preparo e não

devem ser congeladas.

11. RECONSTlTUICÃO, COMPATIBILIDADE E ESTABILIDADE104

Antes da reconstituição, o frasco contendo o pó fracionado deve

ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). A

solução reconstituída é límpida, incolor a levemente amarelada,

isenta de partículas estranhas. Deve-se reconstituir o produto

em 20 mL de solução diluente e infundir em 100 mL de solução

fi siológica.

Recomenda-se que as soluções de meropeném sejam preparadas

imediatamente antes do uso. Entretanto, as soluções reconstitu-

ídas de meropeném mantêm estabilidade satisfatória à tempera-

tura ambiente (entre 15°C e 30°C) ou sob refrigeração (entre 2°C

e 8°C), como apresentado na tabela a seguir:

Tabela 14. Solução utilizada para reconstituição

Período de estabilidade (em horas)

15-30ºC 2-8ºC

Cloreto de Sódio 0,9% 6 6

Injeção de Ringer 6 6

Injeção de Lactato de Ringer 6 6

Deve-se agitar a solução reconstituída antes do uso. O

MEROMAX® (meropeném triidratado) não deve ser misturado ou

adicionado a soluções que contenham outros fármacos. As solu-

ções de meropeném não devem ser congeladas.

12. POSOLOGIA104

O MEROMAX® (meropeném triidratado) deve ser administrado

de 8 em 8 horas por infusão prolongada por via intravenosa (IV)

para o tratamento de patologias graves contra bactérias multir-

resistentes Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa,

Burkholderia cepacia e/ou patógenos com CIM elevadas.

Observações:

1. O prolongamento da meia-vida de eliminação do meropeném

e do metabólito de anel aberto e um aumento no seu clearan-

ce renal são observados em pacientes com insufi ciência renal,

sendo necessário o ajuste de dose nestes pacientes. Para tal,

em pacientes com o clearance de creatinina menor que 51 mL/

min, a dosagem de meropeném deve ser reduzida. Em pacientes

com clearance de creatinina na faixa de 26-50 mL/min, as doses

de 2 g devem ser administradas a cada 12 horas. Não se deve

administrar MEROMAX® (meropeném triidratado) em pacientes

com clearance de creatinina entre 10-25 mL/min e menor que

10 mL/min.

2. Dosagem em pacientes geriátricos: Um prolongamento

da meia-vida de eliminação foi relatado em pacientes idosos

(1,3 h versus 0,8 h em indivíduos jovens), o qual está relacionado

à diminuição da função renal. A redução no clearance não renal

também pode ocorrer nos idosos devido ao baixo metabolismo.

Estes dados sugerem a necessidade da redução de dose em pa-

cientes idosos. Entretanto, os ajustes de dose não são necessá-

rios em pacientes idosos com clearance de creatinina maiores

que 50 mL/min.

3. O MEROMAX® (meropeném triidratado) não deve ser adminis-

trado em indivíduos com peso menor que 50 kg.


35

13. CONCLUSÃOMEROMAX® 2 g visa otimizar os resultados clínicos dos pa-

cientes e prevenir a emergência de organismos resistentes

para o tratamento de patologias graves, tais como meningite,

sepse, pneumonia associada ao uso de ventiladores mecâni-

cos e fibrose cística.

MEROMAX® 2 g apresenta vantagens clínicas e atividade bac-

tericida otimizada contra bactérias multirresistentes, sendo in-

trinsecamente mais potente contra Acinetobacter baummanii e

Pseudomonas aeruginosa.

O consenso brasileiro de sepse determina o uso de meropeném

na concentração de 2 g EV a cada 8 horas para combater bacilos

Gram-negativos (espécies de Pseudomonas, Enterobacter e Aci-

netobacter) visando o tratamento da meningite.

MEROMAX® 2 g atende a necessidade médica para tratar in-

fecções mais graves causadas pelas espécies de Acinetobac-

ter ou Pseudomonas aeruginosa; a dose de 2 g por infusão

prolongada de 3 h é recomendada em virtude da alta probabi-

lidade de se alcançar efeito bactericida contra estes micror-

ganismos, e habilidade para fornecer exposição adequada

contra cepas com características intermediárias a resistentes.

MEROMAX® 2 g visa colaborar com a terapia antimicrobiana,

através da infusão prolongada, a fim de maximizar as proprie-

dades farmacodinâmicas de meropeném frente aos microrga-

nismos multirresistentes.

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BULA DE MEROMAX®meropeném triidratado

Pó para solução injetável

USO ADULTO

Uso restrito a hospitais

Exclusivamente para aplicação intravenosa.

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES:

Embalagem contendo 5 frascos-ampola.

Composição:

Cada frasco-ampola contém:

meropeném triidratado* ............. 2280 mg

excipiente q.s.p. .......................... 1 frasco-ampola

Excipiente: carbonato de sódio.

* Cada 2,28 g de meropeném triidratado equivale a 2,00 g de meropeném anidro

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

O Meromax (meropeném triidratado) é um antibiótico para uso parenteral que possui um amplo espectro de atividade antimicrobiana, pertencente à classe dos carbapenêmicos. Está indicado no tratamento de infecções graves causadas por bactérias sensíveis a esta substância. Combate infecções lesando a bactéria.

Após 1 hora da administração, Meromax (meropeném triidratado) atinge sua máxima concentração para combater infecções. Passado este período, sua concentração começa a diminuir e, 1,5 h depois de administrado, 50% do medicamento já terá sido eliminado pelos rins.

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

O Meromax (meropeném triidratado) por infusão prolongada está indicado para o tratamento de patologias graves ocasionadas por bactérias multiresistentes sendo intrinsicamente mais potente contra Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa, como:



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meningite •

sepse •


QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

CONTRA-INDICAÇÕES

O Meromax (meropeném triidratado) não deve ser administrado em pacientes alérgicos ao produto ou qualquer componente da formulação. O Meromax (meropeném triidratado) não é recomendado para indivíduos com peso inferior a 50 kg. Antes de iniciar o tratamento com Meromax (meropeném triidratado), informe seu médico se você teve reação alérgica a qualquer outro antibiótico, incluindo as penicilinas, outros carbapenêmicos ou cefalosporinas. Informe também se você tem problemas nos rins e se teve diarréia grave decorrente do uso de outros antibióticos.

Este medicamento é contra-indicado na faixa etária abaixo de 18 anos

ADVERTÊNCIAS

Este medicamento é exclusivamente de uso intravenoso.

uso durante a gravidez e lactação: a segurança •de meropeném na gravidez humana não foi estabelecida, apesar de os estudos em animais não terem demonstrado efeitos adversos no feto em desenvolvimento. O meropeném não deve ser administrado durante a gravidez, a menos que, a critério médico, os benefícios potenciais para a mãe justifi quem os riscos potenciais para o feto. O meropeném é detectável em concentrações muito baixas no leite de animais. No entanto, não deve ser administrado em mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios potenciais justifi quem o risco potencial para o bebê.

não deve ser usado em indivíduos com peso inferior a •50 kg.

uso em portadores de insufi ciência hepática e/ou •renal; pacientes com disfunção hepática; pacientes portadores de doença hepática preexistente devem ter a função hepática monitorada durante o tratamento com meropeném. Pacientes com insufi ciência renal: vide item “Como devo usar este medicamento?”.

A dose de Meromax (meropeném triidratado) pode precisar ser reduzida se os rins não estiverem funcionando adequadamente.

efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ •ou operar máquinas: não há evidências de que meropeném diminua a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

PRECAUÇÕES

Como acontece com outros antibióticos, pode ocorrer supercrescimento de microrganismos não-sensíveis, sendo então necessárias repetidas avaliações de cada paciente. Raramente, foi relatada a ocorrência de colite pseudomembranosa, assim como ocorre com praticamente todos os antibióticos. Desse modo, é importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que apresentem diarréia em associação ao uso de meropeném.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Informe seu médico se você estiver tomando probenecida (para gota) ou valproato de sódio (para epilepsia).

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.

Antibióticos como Meromax (meropeném triidratado) possuem atividade bacteriana contra Salmonella typhi e podem interferir com a resposta imunológica à vacina contra a febre tifóide.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

ASPECTO FÍSICO E CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

Pó para solução injetável

Antes da reconstituição o produto apresenta-se como um pó branco, isento de partículas. Após reconstituição torna-se uma solução límpida, incolor a levemente amarelada isenta de partículas.

DOSAGEM

O Meromax (meropeném triidratado) deve ser administrado de 8 em 8 horas por infusão prolongada por via intravenosa (IV) para o tratamento de patologias graves contra bactérias multiresistentes, como Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia entre outras.

Observações: 1. O prolongamento do tempo de eliminação do meropeném e de seu componente ativo é observado em pacientes com insufi ciência renal, sendo necessário um ajuste de dose nestes pacientes.


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2. Dosagem em pacientes geriátricos: um prolongamento do tempo de eliminação foi observado em pacientes idosos, que está relacionado à diminuição da função renal. A redução na eliminação não renal também pode ocorrer em pacientes idosos.

COMO USAR

O meropeném deve ser administrado por infusão contínua por via intravenosa por um período de três horas. Antes da reconstituição, o frasco contendo o pó fracionado deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15º C e 30º C). Deve-se reconstituir o produto em 20 mL de solução diluente e infundir em 100 mL de solução fi siológica. Recomenda-se que as soluções de meropeném sejam preparadas imediatamente antes do uso. Entretanto, as soluções reconstituídas de meropeném mantêm estabilidade satisfatória à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) ou sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), como apresentado na tabela a seguir:

Solução utilizada para reconstituição

Período de estabilidade (em horas)

15-30ºC 2-8ºCCloreto de Sódio 0,9% 6 6Injeção de Ringer 6 6Injeção de Lactato de Ringer 6 6

Deve-se agitar a solução reconstituída antes do uso.

O Meromax (meropeném triidratado) não deve ser misturado ou adicionado a soluções que contenham outros fármacos. As soluções de meropeném não devem ser congeladas.

Se deixar de administrar uma dose de Meromax (meropeném triidratado) durante o período de tratamento estabelecido, esta deve ser administrada assim que possível.

Não use o Meromax (meropeném triidratado) antes de comunicar ao médico sobre gravidez

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis tais como: náusea, vômito, diarréia, erupção cutânea, coceira, dor de cabeça, formigamento, infl amação no local da injeção e infecções por fungos na boca ou na vagina.

Raramente podem ocorrer reações alérgicas. Ocasionalmente podem ocorrer alterações no sangue.

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado efi cácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?

As propriedades farmacológicas e o modo de usar tornam improvável que a superdose intencional ocorra.

Superdose acidental pode ocorrer durante o tratamento, principalmente em pacientes com função renal alterada. O tratamento deve ser sintomático. Em indivíduos normais, ocorrerá rápida eliminação renal. Em pacientes com função renal alterada, a hemodiálise removerá o meropeném e seu metabólito.

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade.

As soluções reconstituídas de Meromax (meropeném triidratado) devem ser utilizadas imediatamente após o preparo e não devem ser congeladas.

O prazo de validade do medicamento encontra-se impresso na embalagem externa. Não utilize este medicamento após a data de validade.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Modo de Ação

Propriedades Farmacodinâmicas

O Meromax (meropeném triidratado) é um antibiótico para uso parenteral pertencente à classe dos carbapenêmicos. A presença de um anel carbapenêmico confere a esta substância a propriedade de agir com elevada potência contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos. Penetra facilmente nestes microrganismos, pois possui estabilidade frente a todas as b-lactamases, sendo estável à hidrólise pela enzima ESBL (enzima b-lactamase de espectro estendido), além de possuir uma boa afi nidade pelas proteínas que ligam a penicilina (PBP). Estas propriedades fazem dos carbapenêmicos agentes muito efetivos para o tratamen to de infecções bacterianas graves.

Possui atividade antimicrobiana tempo-dependente, ou seja, seu sucesso clínico depende da porcentagem do tempo (%T) em que os níveis do fármaco no local da infecção excedem a CIM



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(concentração inibitória mínima). Uma maneira de prolongar a %T> CIM é através da infusão prolongada do fármaco, que fornece um tempo maior acima da CIM, se comparado com a administração IV (intravenosa) em bolus. A duração acentuada do efeito antibiótico pode ser particularmente importante em pacientes imunossuprimidos, com infecção grave ou no tratamento de patógenos com a CIM alta. Para o meropeném, 40% do tempo do intervalo de dose ou mais acima do CIM se correlaciona com o potencial bactericida máximo do fármaco e aumentando a efi cácia do produto.

O espectro anti-bacteriano in vitro do meropeném inclui a maioria dos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos clinicamente signifi cantes e cepas de bactérias aeróbicas e anaeróbicas conforme a relação a seguir:

Gram-positivos aeróbios Gram-negativos aeróbios Bactérias anaeróbias

Bacillus spp. Achromobacter xylosoxidans Actinomyces odontolyticus

Corynebacterium diphtheriae Acinetobacter anitratus Actinomyces meyeri

Enterococcus faecalis Acinetobacter lwoffi i Actinomyces israellii

Enterococcus liquifaciens Acinetobacter baumannii Bacteróides-Prevotella-Porphyromonas ssp.

Enterococcus avium Acinetobacter junii Bacteroides fragilis

Erysipelothrix rhusiopathiae Acinetobacter haemolyticus Bacteroides vulgatus

Listeria monocytogenes Aeromonas hydrophila Bacteroides variabilis

Lactobacillus spp. Aeromonas sorbria Bacteroides pneumosintes

Nocardia asteroides Aeromonas caviae Bacteroides coagulans

Staphylococcus aureus (penicilinase-negativos e positivos) Alcaligenes faecalis Bacteroides uniformis

Staphylococcus (coagulase-negativos), incluindo: Bordetella bronchiseptica Bacteroides distasonis

Staphylococcus epidermidis Brucella melitensis Bacteroides ovatus

Staphylococcus saprophyticus Campylobacter coli Bacteroides thetaiotaomicron

Staphylococcus capitis Campylobacter jejuni Bacteroides eggerthii

Staphylococcus cohnii Citrobacter freundii Bacteroides capsillosis

Staphylococcus xylosus Citrobacter diversus Bacteroides buccalis

Staphylococcus warneri Citrobacter koseri Bacteroides corporis

Staphylococcus hominis Citrobacter amalonaticus Bacteroides gracilis

Staphylococcus simulans Enterobacter aerogenes Bacteroides levii

Staphylococcus intermedius Enterobacter (Pantoea) agglomerans Bacteroides caccae

Staphylococcus sciuri Enterobacter cloacae Bacteroides ureolyticus

Staphylococcus lugdunensis Enterobacter sakazakii Prevotella melaninogenica

Streptococcus pneumoniae (sensível e resistente a penicilina) Escherichia coli Prevotella intermedia

Streptococcus agalactiae Escherichia hermannii Prevotella bivia

Streptococcus pyogenes Gardnerella vaginalis Prevotella corporis

Streptococcus equi Haemophilus infl uenzae (incluindo cepas beta-lactamase-positivas) e resistentes a ampicilina)

Prevotella oralis

Streptococcus bovis Haemophilus parainfl uenzae Prevotella disiens

Streptococcus mitis Haemophilus ducreyi Prevotella ruminicola

Streptococcus mitior Helicobacter pylori Prevotella oris

Streptococcus milleri Neisseria meningitidis Prevotella buccae

Streptococcus sanguis Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas beta-lactamase-positivas, resistentes a penicilina a espectinomicina)

Prevotella denticola

Streptococcus viridans Hafnia alvei Prevotella oris

Streptococcus salivarius Klebsiella pneumoniae Prevotella buccae

Streptococcus morbillorum Klebsiella aerogenes Prevotella denticola

Streptococcus cremoris Klebsiella ozaenae Porphyromonas asaccharolytica

Streptococcus Grupo G Klebsiella oxytoca Porphyromonas gingivalis

Streptococcus Grupo F Moraxella (Branhamella) catarrhalis Bifi dobacterium spp.

Rhodococcus equi Morganella morganii Bilophila wadsworthia

Proteus mirabilis Clostridium perfringens

Proteus vulgaris Clostridium bifermentans

Proteus penneri Clostridium ramosum

Providencia rettgeri Clostridium sporogenes

Providencia stuartii Clostridium cadaveris

Providencia alcalifaciens Clostridium diffi cile


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Pasteurella multocida Clostridium sordellii

Plesiomonas shigelloides Clostridium butyricum

Pseudomonas aeruginosa Clostridium clostridiiformis

Pseudomonas putida Clostridium innocuum

Pseudomonas alcaligenes Clostridium subterminale

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia Clostridium tertium

Pseudomonas fl uorescens Eubacterium lentum

Pseudomonas stutzeri Eubacterium aerofaciens

Pseudomonas pickettii Fusobacterium mortiferum

Pseudomonas pseudomallei Fusobacterium necrophorum

Pseudomonas acidovorans Fusobacterium nucleatum

Salmonella ssp (incluindo Salmonella enteritidis/typhi) Fusobacterium varium

Serratia marcescens Mobiluncus curtisii

Serratia liquefaciens Mobiluncus mulieris

Serratia rubidaea Peptostreptococcus anaerobius

Shigella sonnei Peptostreptococcus micros

Shigella fl exneri Peptostreptococcus saccharolyticus

Shigella boydii Peptococcus saccharolyticus

Shigella dysenteriae Peptostreptococcus asaccharolyticus

Vibrio cholerae Peptostreptococcus magnus

Vibrio parahaemolyticus Peptostreptococcus prevotii

Vibrio vulnifi cus Propionibacterium acnes

Yersinia enterocolitica Propionibacterium avidum

Propionibacterium granulosum

Veillonella parvula

Wolinella recta

Propriedades Farmacocinéticas

A administração de 2g por infusão prolongada de 3 h, em voluntários sadios mostrou que esta dose, administrada desta maneira, apresenta melhor potencial de cura para infecções causadas por microrganismos menos sensíveis, quando comparada com a dose de 0,5 g neste mesmo regime de infusão, pois garante a %T> CIM superiores. Para confi rmar que o estado de equilíbrio (steady state) foi alcançado, as concentrações séricas do fármaco foram comparadas no tempo t = 0 h imediatamente antes da terceira dose (0,32 ± 0,17 µg/mL para a dosagem de 0,5 g, e 1,92 ± 0,99 µg/mL para a dosagem de 2 g) e no t = 8 h após a terceira dose (0,22 ± 0,11 µg/mL para a dosagem de 0,5 g e 1,58 µg/mL ± 0,53 para a dosagem de 2 g). O perfi l sérico foi determinado para a terceira dose administrada em cada posologia. A ausência de diferenças signifi cativas no t = 0 e t = 8 h confi rmou o estado de equilíbrio para as duas dosagens (p>0,05). O meropeném 2 g apresenta proporcionalidade entre as doses administradas e as concentrações plasmáticas, uma vez que os valores de Cmaxss e AUCss são 4 vezes maiores para a dose de 2g se comparado com a dosagem de 0,5 g, confi rmando que a farmacocinética é linear, com as concentrações plasmáticas aumentando com a dose administrada para estas faixas de dosagem, cujo sendo a AUCss igual a 28,35 ± 2,86 µg.h/mL para o meropeném 0,5 g e 126,55 ± 28,81 µg.h/mL para o meropeném 2 g Esta mesma proporcionalidade pode ser observada ao se comparar os valores de Cmaxss. Para dosagem de 0,5 g este parâmetro médio foi de 9,71 ± 0,76 µg/mL e para dosagem de meropeném 2 g, o Cmax foi de 15,24 ± 3,79. Juntamente à estes parâmetros farmacocinéticos,

determinou-se o tempo em que as concentrações séricas foram superiores à CIM. Para tanto, considerou-se o breakpoint de resistência para o meropeném estabelecido pelo Clinical Laboratory Standard Institute – CLSI, que é > 4 µg/mL para P. aeruginosa. A meta de pelo menos 30% do tempo do intervalo entre as doses acima deste CIM (%T>CIM) é considerado como alvo terapêutico para o meropeném. Deste modo, a infusão por 30 min das doses de 0,5 e 2 g resultam em %T> CIM de 30% e 58%, respectivamente. Estas mesmas doses administradas por infusão prolongada de 3 horas, resulta em metas farmacodinâmicas de 43% e 73%, respectivamente. Quando as CIMs 90 de 32 µg/mL e 16 µg/mL para espécies de Acinetobacter e P. aeruginosa são utilizadas, apenas a infusão por 3 h garante %T> CIM superior a 30% para P. aeruginosa, sendo de 32% para a dose 0,5 g e 48% para a dose de 2 g. Para Acinetobacter, apenas a dose de 2 g nas duas formas de administração (infusão de 30 min e 3 h) garante %T> CIM em torno de 19% do tempo de intervalo. Os resultados indicam que a dose de 2 g administrada como infusão contínua por 3 h apresenta o melhor potencial de cura para infecções ocasionadas por microrganismos com CIM elevadas e intermediárias, pois garante a %T>CIM superiores.



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Distribuição:

Outros locais de distribuição do meropeném: 1. Bile: Alcança altas concentrações na bile em pacientes recebendo colangiografi a retrógrada endoscópica após doses de 1 g por via intravenosa. No instante da colangiografi a, as concentrações plasmáticas e biliares foram de 15 mcg/mL em pacientes sem obstrução. Pacientes com obstrução alcançaram níveis de 20 mcg/mL e 8 mcg/mL no plasma e na bile, respectivamente; 2. Fluído cerebroespinhal: A administração de 2 g por via intravenosa três vezes diariamente resulta em um pico de concentração de 16 mcg/mL no fl uído cerebroespinhal. Pacientes recebendo doses de meropeném por via intravenosa de 20 mg/kg ou 40 mg/kg, as concentrações cerebroespinhal variaram de 0,2 a 2,8 mg/L e 0,9 a 6,5 mg/L respectivamente.

Metabolismo e excreção:

O meropeném é estável à DHP-I (diidropeptidase I), dispensando a co-administração de inibidores desta enzima, conseqüentemente tornando desnecessário associá-lo a cilastatina.

In vitro, a reação do meropeném com a DHP-I produz um composto com um anel betalactâmico aberto, resultante de uma mistura dos isômeros 1-pirrolina e 2 pirrolina. O mesmo metabólito é produzido por hidrólise química sob condições ácidas (pH< 2) e alcalinas (pH>13).

A excreção do meropeném é predominantemente renal, com uma combinação de fi ltração glomerular com secreção tubular ativa, variando de 60-70% da dose administrada. Devido a alta eliminação por excreção renal, o ajuste das doses de meropeném deve ser realizado em pacientes com disfunção renal.

Pacientes com doença renal em estágio avançado que sofreram nefrotomia apresentaram metabólitos do meropeném em seu plasma. Uma vez que estes tipos de pacientes não apresentam “virtualmente” clearance renal, foi concluído que o meropeném sofre metabolismo ou degradação extra-renal (este fármaco também sofre metabolismo renal).

Quando múltiplas doses são administradas a indivíduos com a função renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de meropeném. A meia-vida de eliminação para estes indivíduos é de aproximadamente 1 hora.

Um estudo farmacocinético do meropeném em pacientes com fi brose cística mostrou alteração bem consistente com mudanças associadas ao uso de outros agentes antimicrobianos no grupo de pacientes. O tempo de meia-vida de eliminação estava diminuído em 8 pacientes com fi brose cística quando comparada com 8 voluntários saudáveis quando recebendo 15 mg/kg por 30 minutos. Semelhantemente, o clearance renal e total tenderam ser maior e volume de distribuição tendeu a ser menor nesta classe de pacientes.

Estudos farmacocinéticos em idosos demonstraram uma redução na depuração plasmática de meropeném, que se correlacionou com a redução na depuração da creatinina associada à idade. Estudos farmacocinéticos em pacientes com doença hepática não demonstraram efeitos da mesma sobre a farmacocinética do meropeném. Neste mesmo grupo de pacientes foi observado que o clearance total e o clearance renal foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC e o tempo de meia-vida tiveram um aumento signifi cante.

O clearance renal (média de 8,2 à 13,1 L/h) ocorre principalmente via fi ltração glomerular mas a secreção tubular também tem uma participação de 54 à 79% da dose original de meropeném que é recuperada na forma inalterada na urina, indicando estabilidade da molécula DHP-I; aproximadamente 2% é recuperado nas fezes e a quantidade remanescente é excretada na urina como metabólito inativo.

Um estudo realizado em voluntários idosos saudáveis mostrou que o clearance total e o clearance renal foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC e o tempo de meia-vida tiveram um aumento signifi cante.

Problemas renais: O défi cit da função renal bem como do clearance total resultam no aumento da quantidade da droga inalterada e do aumento do tempo de meia-vida plasmática e da diminuição do seu metabólito excretado na urina. O tempo de meia-vida de eliminação aumenta com aumento do dano renal (taxas de clearance de creatinina <0,3 L/h). A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 2%.

O meropeném tem boa penetração na maioria dos tecidos e fl uídos corporais, incluindo o líquido cefalorraquidiano de pacientes com meningite bacteriana, alcançando concentrações acima das requeridas para inibir os microrganismos.

Em indivíduos com alteração renal são necessários ajustes de dose.

Eliminação extracorpórea: O meropeném pode ser removido através de diálise, cujo seu clearance e de seu metabólito ICI 213689 é de 79 e 81 mL/min, respectivamente. Pode também ser eliminado através da hemofi ltração. Em 9 pacientes anúricos, 47% da dose de meropeném foi removida através da hemofi ltração venosa contínua.

Dados de segurança pré-clínica: Estudos em animais indicam que meropeném é bem tolerado pelos rins. Evidência histológica de dano tubular renal foi observado em camundongos e em cães, apenas em doses de 2000 mg/kg e em doses superiores. O meropeném é geralmente bem tolerado pelo sistema nervoso central. Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais. A DL50 intravenosa de meropeném em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração, foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de 500 mg/kg. Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de


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toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico. Em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg). Houve um aumento na incidência de abortos com 500 mg/kg em um estudo preliminar em macacos. Não houve evidência de sensibilidade aumentada ao meropeném em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da injeção. O único metabólito de meropeném teve um perfi l similar de baixa toxicidade em estudo em animais.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A avaliação da efi cácia do meropeném para o tratamento de pneumonias associadas ao uso de ventiladores mecânicos (PAV) foi realizada comparando três posologias distintas: 2 g por infusão prolongada por 3 horas a cada 8 horas por um período de 24 horas, injeção bolus de meropeném 1 g por 10 minutos a cada 8 horas por um período de 24 h e 1 g por infusão prolongada por 3 horas cada 8 h por um período de 24h. Foi evidenciada proporcionalidade entre dose e ASC (área sob a curva) por infusão prolongada. O breakpoint utilizado foi o estabelecido pela CLSI, que é a CIM maior de 4 �g/mL. Logo, as concentrações séricas médias obtidas após infusão de 1 g de meropeném por 3 h fi caram acima de 4 µg/mL por aproximadamente 72% do intervalo de dosagens de 8 horas. Da mesma maneira, quando uma injeção em bolus de 1 g de meropeném foi administrada, as porcentagens de T> CIM foram aproximadamente de 60 % do intervalo entre as doses. A CIM para P. aeruginosa isolada de dois pacientes foi > que 4 µg/mL. De acordo com as simulações farmacocinéticas com as CIMs para os patógenos, as concentrações médias obtidas através da infusão de 1 g de meropeném por 3 horas estavam acima de 8 µg/mL por aproximadamente 58% do período de 8 horas. Entretanto, as concentrações séricas médias quando 2 g de meropeném foram administradas por 3 horas fi caram acima das CIMs de 8 e 16 µg/mL por 72 e 57% do intervalo de dose de 8 horas, respectivamente. Deste modo, no tratamento de infecções com microrganismos que apresentam CIM intermediário (resistência intermediária), a dose de meropeném administrada por infusão prolongada de 3 h pode ser aumentada até para 2 g a cada 8 h. Para o tratamento de infecções causadas por patógenos isolados com resistência intermediária, a infusão por 3 horas de meropeném 2 g a cada 8 horas fornecem concentrações séricas acima da CIM de 16 µg/mL para quase 60% do intervalo de 8 horas.

INDICAÇÕES

O Meromax (meropeném triidratado) por infusão prolongada está indicado para o tratamento de patologias graves ocasionadas por bactérias multiresistentes sendo intrinsicamente mais potente contra Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa, como:


meningite •

sepse •


CONTRA-INDICAÇÕES

O uso deste medicamento está contra-indicado a pacientes com histórico de hipersensibilidade conhecida ao meropeném e/ou qualquer componente da formulação. Pacientes com história de hipersensibilidade a antibióticos carbapenêmicos, penicilinas ou outros antibióticos beta-lactâmicos também podem ser hipersensíveis ao meropeném. Como ocorre com todos os antibióticos beta-lactâmicos, raras reações de hipersensibilidade foram relatadas.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO



RECONSTlTUICÃO, COMPATIBILIDADE E ESTABILIDADE

Antes da reconstituição, o frasco contendo o pó fracionado deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). A solução reconstituída é límpida, incolor a levemente amarelada, isenta de partículas estranhas.

Deve-se reconstituir o produto em 20 mL de solução diluente e infundir em 100 mL de solução fi siológica.

Recomenda-se que as soluções de meropeném sejam preparadas imediatamente antes do uso. Entretanto, as soluções reconstituídas de meropeném mantêm estabilidade satisfatória à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) ou sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), como apresentado na tabela a seguir:

Solução utilizada para reconstituiçãoPeríodo de estabilidade (em horas)

15-30ºC 2-8ºC

Cloreto de Sódio 0,9% 6 6

Injeção de Ringer 6 6

Injeção de Lactato de Ringer 6 6

Deve-se agitar a solução reconstituída antes do uso.

O Meromax (meropeném triidratado) não deve ser misturado ou adicionado a soluções que contenham outros fármacos. As soluções de meropeném não devem ser congeladas.

POSOLOGIA

O Meromax (meropeném triidratado) deve ser administrado de 8 em 8 horas por infusão prolongada por via intravenosa (IV) para o tratamento de patologias graves contra bactérias multiresistentes Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia e/ou patógenos com CIM elevadas.



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Observações: 1. O prolongamento da meia-vida de eliminação do meropeném e do metabólito de anel aberto e um aumento no seu clearance renal são observados em pacientes com insufi ciência renal sendo necessário o ajuste de dose nestes pacientes. Para tal, em pacientes com o clearance de creatinina menor que 51 mL/min, a dosagem de meropeném deve ser reduzida. Em pacientes com clearance de creatinina na faixa de 26-50 mL/min, as doses de 2 g devem ser administradas a cada 12 horas. Não se deve administrar Meromax (meropeném triidratado) em pacientes com clearance de creatinina entre 10-25 mL/min e menor que 10 mL/min.

2. Dosagem em pacientes geriátricos: Um prolongamento da meia-vida de eliminação foi relatado em pacientes idosos (1,3 h versus 0,8 hora em indivíduos jovens), o qual está relacionado à diminuição da função renal. A redução no clearance não renal também pode ocorrer nos idosos devido ao baixo metabolismo. Estes dados sugerem a necessidade da redução de dose em pacientes idosos. Entretanto, os ajustes de dose não são necessários em pacientes idosos com clearance de creatinina maiores que 50 mL/min.

O meropeném é eliminado da circulação por hemodiálise. Caso seja necessária a continuidade do tratamento com meropeném, a unidade de dose, baseada no tipo e na gravidade da infecção, é recomendada no fi nal do procedimento de hemodiálise, para reinstituir tratamento efetivo. Não existe experiência com diálise peritoneal.

O meropeném deve ser administrado por infusão contínua por via intravenosa por um período de três horas (vide item “Reconstituição, Compatibilidade e Estabilidade”).

O Meromax (meropeném triidratado) não deve ser administrado em indivíduos com peso menor que 50 kg.

ADVERTÊNCIAS

COMO ACONTECE COM OUTROS ANTIBIÓTICOS, PODE OCORRER SUPERCRESCIMENTO DE CIMRORGANISMOS NÃO-SENSÍVEIS, SENDO ENTÃO NECESSÁRIAS REPETIDAS AVALIAÇÕES DE CADA PACIENTE. RARAMENTE, FOI RELATADA A OCORRÊNCIA DE COLITE PSEUDOMEMBRANOSA, ASSIM COMO OCORRE COM PRATICAMENTE TODOS OS ANTIBIÓTICOS. DESSE MODO, É IMPORTANTE CONSIDERAR O DIAGNÓSTICO DE COLITE PSEUDOMEMBRANOSA EM PACIENTES QUE APRESENTEM DIARRÉIA EM ASSOCIAÇÃO AO USO DE MEROPENÉM.

USO DURANTE A GRAVIDEZ E LACTAÇÃO: ESTE •MEDICAMENTO É CLASSIFICADO NA CATEGORIA B DE RISCO NA GRAVIDEZ. A SEGURANÇA DE MEROPENÉM NA GRAVIDEZ HUMANA NÃO FOI ESTABELECIDA, APESAR DE OS ESTUDOS EM ANIMAIS NÃO TEREM DEMONSTRADO EFEITOS ADVERSOS NO FETO EM DESENVOLVIMENTO. MEROPENÉM NÃO DEVE SER ADMINISTRADO DURANTE A GRAVIDEZ SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA, A MENOS QUE OS BENEFÍCIOS POTENCIAIS PARA A MÃE JUSTIFIQUEM OS RISCOS POTENCIAIS PARA O FETO. O MEROPENÉM É DETECTÁVEL EM CONCENTRAÇÕES MUITO BAIXAS NO LEITE DE ANIMAIS. NO ENTANTO,

NÃO DEVE SER ADMINISTRADO EM MULHERES QUE ESTEJAM AMAMENTANDO, A MENOS QUE OS BENEFÍCIOS POTENCIAIS JUSTIFIQUEM O RISCO POTENCIAL PARA O BEBÊ.

NÃO DEVE SER USADO EM INDIVÍDUOS COM PESO •INFERIOR A 50 kg.

ESTE MEDICAMENTO É EXCLUSIVAMENTE DE USO •INTRAVENOSO.

USO EM PORTADORES DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA E/OU •RENAL: PACIENTES COM DISFUNÇÃO HEPÁTICA: PACIENTES PORTADORES DE DOENÇA HEPÁTICA PREEXISTENTE DEVEM TER A FUNÇÃO HEPÁTICA MONITORADA DURANTE O TRATAMENTO COM MEROPENÉM. PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL: VIDE ITEM “POSOLOGIA”.

EFEITOS SOBRE A HABILIDADE DE DIRIGIR VEÍCULOS E/ •OU OPERAR MÁQUINAS: NÃO HÁ EVIDÊNCIAS DE QUE MEROPENÉM DIMINUA A HABILIDADE DE DIRIGIR VEÍCULOS E/OU OPERAR MÁQUINAS.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Seguir orientações anteriores.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A PROBENECIDA COMPETE COM O MEROPENÉM PELA SECREÇÃO TUBULAR ATIVA E, POR ISSO INIBE A SUA EXCREÇÃO RENAL, PROVOCANDO AUMENTO DA MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO E DA SUA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA. UMA VEZ QUE A POTÊNCIA E A DURAÇÃO DA AÇÃO DE MEROPENÉM ADMINISTRADO SEM A PROBENECIDA SÃO ADEQUADAS, NÃO SE RECOMENDA A CO-ADMINISTRAÇÃO DE MEROPENÉM COM ESTA SUBSTÂNCIA. O EFEITO POTENCIAL DE MEROPENÉM SOBRE A LIGAÇÃO DE OUTROS FÁRMACOS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS OU SOBRE O METABOLISMO NÃO FOI ESTUDADO.

O MEROPENÉM FOI ADMINISTRADO CONCOMITANTEMENTE COM MUITOS OUTROS MEDICAMENTOS SEM INTERAÇÕES ADVERSAS APARENTES. O MEROPENÉM PODE REDUZIR OS NIVÉIS SÉRICOS DE ÁCIDO VALPRÓICO. PODEM-SE ATINGIR NÍVEIS SUBTERAPÊUTICOS EM ALGUNS PACIENTES. ENTRETANTO, NÃO FORAM CONDUZIDOS ESTUDOS DE INTERAÇÃO COM FÁRMACOS ESPECÍFICOS, ALÉM DO ESTUDO COM A PROBENECIDA.

ANTIBIÓTICOS QUE POSSUEM ATIVIDADE BACTERIANA CONTRA SALMONELLA TYPHI PODEM INTERFERIR COM A RESPOSTA IMUNOLÓGICA À VACINA CONTRA A FEBRE TIFÓIDE. CONCEDA UM PERÍODO DE 24 HORAS OU MAIS DE DECORRÊNCIA ENTRE A ADMINISTRAÇÃO DA ÚLTIMA DOSE DE MEROPENÉM E A DOSE DE VACINA CONTRA A FEBRE TIFÓIDE.

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS


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O MEROPENÉM É GERALMENTE BEM TOLERADO. OS EVENTOS ADVERSOS GRAVES SÃO RAROS E DIFICILMENTE REQUEREM INTERRUPÇÃO DA TERAPIA. A MAIORIA DOS EVENTOS ADVERSOS APRESENTADOS A SEGUIR FOI RELATADA EM MENOS DE 1% DOS PACIENTES TRATADOS COM MEROPENÉM E CONSISTEM EM:

REAÇÕES LOCAIS APÓS INJEÇÃO INTRAVENOSA: INCLUEM •INFLAMAÇÃO E TROMBOFLEBITE. DOR É RARAMENTE NOTADA.

REAÇÕES ALÉRGICAS SISTÊCIMAS: RARAMENTE •PODEM OCORRER REAÇÕES ALÉRGICAS SISTÊCIMAS (HIPERSENSIBILLDADE) APÓS ADMINISTRAÇÃO DE MEROPENÉM. ESSAS REAÇÕES PODEM INCLUIR ANGIOEDEMA E MANIFESTAÇÕES DE ANAFILAXIA.

PELE: EXANTEMA, PRURIDO E URTICÁRIA. RARAMENTE •FORAM OBSERVADAS REAÇÕES GRAVES DA PELE, TAIS COMO ERITEMA MULTIFORME, SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON E NECRÓLISE EPIDÉRCIMA TÓXICA.

TRATO GASTRINTESTINAL: NÁUSEA, VÔMITO E DIARRÉIA. •

SANGUE: EOSINOFILIA, LEUCOPENIA, NEUTROPENIA •(INCLUINDO CASOS MUITO RAROS DE AGRANULOCITOSE), TROMBOCITEMIA E TROMBOCITOPENIA. TESTE DE COOMBS POSITIVO, DIRETO OU INDIRETO, PODE SE DESENVOLVER.

FUNÇÃO HEPÁTICA: AUMENTOS NAS TRANSAMINASES •SÉRICAS, NA BILIRRUBINA, NA FOSFATASE ALCALINA E NA DESIDROGENASE LÁCTICA, SOZINHA OU EM COMBINAÇÃO, TÊM SIDO REPORTADOS.

SISTEMA NERVOSO CENTRAL: CEFALÉIA, PARESTESIA. •CONVULSÕES FORAM REPORTADAS COM POUCA Frequência, APESAR DE UMA RELAÇÃO CAUSAL NÃO TER SIDO ESTABELECIDA.

OUTRAS: CANDIDÍASE ORAL E VAGINAL. •

ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME SEU MÉDICO.

SUPERDOSE

As propriedades farmacológicas e o modo de usar tornam improvável que a superdose intencional ocorra.

A superdose acidental pode ocorrer durante o tratamento, principalmente em pacientes com função renal alterada. O tratamento deve ser sintomático. Em indivíduos normais, ocorrerá rápida eliminação renal. Em pacientes com função renal alterada, a hemodiálise removerá o meropeném e seu metabólito.

ARMAZENAGEM



Lote, data de fabricação e validade: vide embalagem externa.

Venda sob prescrição médica

USO RESTRITO A HOSPITAIS.

MS - 1.0043.1008.

Farm. Resp.: Dra. Sônia Albano Badaró – CRF-SP: 19.258

Fabricado por:

EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA

Rua Enéas Luiz Carlos Barbanti, 216 - São Paulo – SP

EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA

Av. Ver. José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira


Cód.

: 507

.818 H

osp

Mono

grafi

a Mer

omax

Impresso em março de 2011.

SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

CONTRAINDICAÇÃO: PACIENTES COM HISTÓRIA DE HIPERSENSIBILIDADE A ANTIBIÓTICOS CARBAPENÊMICOS, PENICILINAS OU OUTROS ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS TAMBÉM PODEM SER HIPERSENSÍVEIS AO MEROPENÉM. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: A PRO-BENECIDA COMPETE COM O MEROPENÉM PELA SECREÇÃO TUBULAR ATIVA E, POR ISSO, INIBE A SUA EXCREÇÃO RENAL, PROVOCANDO AUMENTO DA MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO E DA SUA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA.


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