Membranopatias

Alteraciones congnitas de la membrana del glbulo rojo. Presentacin de casos clnicos.Qu es la Membrana Plasmtica? Estructura que rodea a todas las clulas. Es un filtro selectivo. Acta como sensor de seales externas Membrana PlasmticaLa membrana eritrocitaria es una estructura de multicomponentes que es responsable de la mayora de las funciones fisiolgicas y mcanicas de la clula. La alteracin en la interaccin entre los componentes de la membrana eritrocitaria en cualquier punto de contacto se puede manifestar clnicamente como anemia hemoltica de severidad variable. Estructura de la Membrana Lpidos: dispuestos en una doble capa, relativamente impermeable al paso de molculas hidrosolubles. Protenas: disueltas en la membrana. Hidratos de carbono: forman los glucolpidos. Lpidos Fosfolpidos: los ms abundantes Colesterol: regula la fluidez y estabilidad mecnica de la membrana. Glucolpidos

Bicapa Lipdica Impermeable a iones (molculas cargadas) Permeable a molculas pequeas no polares (O2) Permeable molculas polares, sin carga, si son pequeas (H2O, CO2, urea) La glucosa NO la atraviesa. Hidratos De Carbono Ubicados nicamente en la mitad exterior de la bicapa. Al descubierto en la superficie de la clula. Desempean funcin en la interaccin de la clula con el medio. Protenas de MembranaFunciones protecas: Transporte de molculas especficas. Catlisis de reacciones asociadas a membrana. Unin a citoesqueleto. Receptores que reciben y trasducen seales. Protenas de MembranaPerifricas: forman malla que recubre cara interior de doble capa de fosfolipidos responsables de estabilidad y propiedades viscoelasticas Integrales: su libre desplazamiento a traves de la bicapa mantiene la fluidez.Protenas perifricas Espectrina (Sp): y . Ppal encargada del citoesqueleto Ankirina (ANK): anclaje a traves banda 3. Union a Sp Actina: Organizadora. Protofilamentos helicoidales Banda 4.1: estabiliza union Sp-Actina Banda 4.2: estabiliza union ANK-banda 3 Banda 4.9 Aducina protegen estabilidad de actina Tropomiosina Protenas integrales Banda 3: 25% del total de las proteinas. Dominio citoplasmtico: unin citoesqueleto. Dominio transmembranoso: canales de transporte. Glicoforinas A, B, C, D: sustratos antignicos de los grupos sanguneos Glicoforina C: estabilizador de membrana por interaccin con protenas perifricas Interacciones proteicasVerticales Fijan el esqueleto a la bicapa lipidica Unin Sp Banda 3 estabilizada por ANK y modulada por 4.2 HorizontalesResponsables de estabilidad global del esqueleto. Unin Sp - Sp Unin Sp- actina - 4.1, estabilizada por 4.9 Esferocitosis hereditariaAnemia hemoltica de severidad variable, presencia de esferocitos en sangre perifrica y aumento de la fragilidad osmtica. Respuesta favorable a la esplenectoma. Gentica y prevalencia Prevalencia 1:2000 en pases europeos del norte. Mas frecuente en raza blanca. 75% patrn autosomico dominante. 25% patrn autosomico recesivo, nuevas mutaciones o EH dominante con penetrancia incompleta. Fisiopatologa Deficiencia de espectrina. Prdida de reas de la bicapa, por alteracin del esqueleto. Niveles de ATP bajos ; falla bomba Na+ y K+, penetra Na+ falla bomba Ca+, se pierde K+, y hay deshidratacin. La disminucin rea superficie/volumen e incremento en la viscosidad interna vuelven a los esferocitos menos deformables e incapaces de penetrar entre cordones y senos esplnicos. Los eritrocitos, mientras estn retenidos en el bazo, pasan por un llamado efecto de condicionamiento, que los vuelve osmticamente ms frgiles y ms esfricos.Defectos moleculares1. Deficiencia parcial de espectrina (Sp) EH dominante mutaciones en Sp : unin anormal a protena 4.1 y a la actina EH recesiva los defectos incluyen la Sp . 2. Deficiencia combinada de Sp/ANK. Prdida o menor expresin del gen de ANK. sitio primario de unin de Sp, a la membrana en consecuencia hay disminucin proporcional de la espectrina.3. Deficiencia parcial de Banda 3: EH dominante: cuadro inicial GR en pinza. Con el tiempo aumenta la deficiencia. 4. Deficiencia de 4.2 Se han identificado varias mutaciones como la causa de dicha deficiencia, pero no se ha esclarecido en detalle su fisiopatologa. Laboratorio Laboratorio inicial : Hemograma Reticulocitos LDH haptoglobina Bilirrubina total y directaMorfologa e ndices hematimtricos Esferocitosis hereditaria: anemia normoctica normocrmica esferocitos policromatofilia Anisocitosis CHCM y ADE aumentadaLaboratorio: Curva de fragilidad osmtica Prueba de autohemlisis Criohemlisis Tiempo de lisis en glicerol acidificado(TLGA) Ectacitometra osmtica Prueba de estabilidad trmica Electroforesis de protenas en SDS-PAGE Citometra de flujo Estudio molecularFormas clnicasClasificacin Depende de: Severidad del cuadro clnico. Cifras de hemoglobina. Niveles de bilirrubina. Conteo de reticulocitos Portador asintomtico: Padres del paciente afectado no presentan ninguna alteracin. Afectacin leve: escasos esferocitos, incremento en la cifra de reticulocitos o fragilidad osmtica incubada alterada EH leve: 20-30% de todos los pacientes. Frecuentemente asintomtico. Anemia y esplenomegalia ligera. Etapa adulta: ictericia/esplenomegalia. Crisis hemolticas: infecciones, embarazo, esfuerzos fsicos, hemorragias.EH Tpica: 50-60% de los pacientes herencia autosomica dominante Hemlisis compensada incompleta y anemia de ligera a moderada Ictericia: asociada a infecciones Requerimiento transfusional espordico Esplenomegalia: 50% nios / 75% adultos EH severa: 5-10% de los pacientes Hemlisis severa Frecuente requerimiento transfusional Mayora herencia autosomica recesiva Debut al nacimiento: ictericia hemlisis exanguinotransfusion. EH leve: Hb: > 11 gr/dl. Reticulocitos: 3 8%EH moderada: Hb: 8 11 gr/dl Reticulocitos: > 8%EH mod/ severa: Hb: 6 8 gr/dl Reticulocitos: > 10% EH severa: Hb: < 6 gr/dl Reticulocitos : > 10%

Complicaciones Crisis hemolticas, muy frecuentes durante las infecciones virales, rara vez son graves. Crisis aplsticas por infeccin de parvovirus B19. Crisis megaloblsticas resultan de la deficiencia de cido flico, en particular en los embarazos. Entre 55% y 85% de los pacientes, presentan litiasis vesicular, y la mitad tienen sntomas de colelitiasis u obstruccin biliar. Muy poco frecuentes: Ulceras recurrentes o dermatitis en miembros inferiores, hemopoyesis extramedular, gota, retraso en crecimiento y desarrollo sexual.Diagnstico diferencialEH debe considerarse en : Esplenomegalia de deteccin aleatoria, Clculos vesiculares, especialmente en nios, Anemia durante el embarazo (dficit de flico) Por infecciones por parvovirus o EBV. En hemlisis por AC y hemoglobinas inestables pueden formarse esferocitos; stos a veces se advierten en individuos con esplenomegalia o anemia hemoltica microangioptica. Tratamiento, pronstico Suplementar con cido flico. Crisis aplsicas o hemlisis intensa pueden necesitar transfusiones. La esplenectoma por lo comn corrige la anemia, pero en algunos pacientes la vida de los eritrocitos sigue siendo ms breve; la esferocitosis es menos notable y aminora la fragilidad osmtica. En personas muy afectadas, la esplenectoma slo mejora la hemlisis en parte.

Parmetros mas importantes en los distintos tipos de anemia:En defectos de membrana:Esferocitosis, Eliptocitosis, Piropoiquilocitosis:Si la hemoglobina es mayor de 10 g/dL. y los reticulocitos se encuentran en menos del 10%. No requiere tratamiento. Sin embargo, si tiene anemia grave, con alteraciones de crecimiento, crisis aplsica y edad menor de dos aos. Debe transfundirseSi la hemoglobina es < 10 g/dL. y los reticulocitos mayor del 10% o con esplenomegalia masiva: Esta indicada la esplenectoma de preferencia despus de los seis aos de edad, antes si es necesario cido flico, 1 mg/24 horas.Estomatocitosis:cido flico, 1 mg/24 horas. Conviene evitar esplenectomaHemoglobinuria paroxstica nocturna:cido flico, 1 mg/24 horas. Citopenias leves: ninguno. Hemlisis crnica y otras Citopenias: Prednisona 60 mg/24 horas inicialmente, para reducirla progresivamente si es posible a largo de las o 15- 40 mg en das alternos. Hierro va oral o parenteral, androgenos:Danazol. Anticoagulantes. Trasplante de mdula sea en los casos de pancitopenia.Eliptocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis hereditaria.

Trastorno que se hereda como un rasgo autosmico dominante y que afecta a 1 por 4000 5000 habitantes. La forma ovalada se adquiere cuando los hemates se deforman al atravesar la microcirculacin y ya no recuperan su forma bicncava inicial. En la mayora de los afectados esto se debe a una alteracin estructural de laespectrinaeritrocitaria que da lugar a un ensamblaje deficiente del citoesqueleto. Algunos tienen dficit de laprotena 4.1de la membrana eritrocitaria, que es importante para estabilizar la unin de la espectrina con la actina del citoesqueleto; los homocigotos con ausencia total de esta protena tienen una hemlisis ms intensa. La inmensa mayora de los pacientes slo tiene una hemlisis leve, con cifras de hemoglobina de ms de 12 mg/L, menos del 4 % de reticulocitos, niveles bajos de haptoglobina y supervivencia de los hemates justo por debajo de los lmites normales. En un 10 a 15 % de pacientes las alteraciones de hemlisis es considerablemente mayor, la supervivencia media de los hemates es tan breve como 5 das y los reticulocitos se elevan hasta el 20 %. Los niveles de hemoglobina rara vez descienden por debajo de 9 a 10 mg/L. Los hemates se destruyen preferentemente en el bazo, que es de gran tamao en los pacientes con hemlisis franca. La esplenectoma corrige la hemlisis.Haya o no anemia, se observahemates elpticos, con un cociente axial (anchura/longitud) menor de 0.78.La intensidad de la hemlisis no guarda correlacin con el porcentaje de eliptocitos. La fragilidad osmtica suele ser normal, pero puede estar aumentada en los pacientes con hemlisis franca.

piropoiquilocitosis hereditariaSon hemates microcticos y de morfologa extraa que se rompen a temperaturas de 44 a 45 C (mientras que los hemates normales resisten hasta 49 C). Se debe a un dficit deespectrinay a una alteracin del autoensamblaje de la espectrina. La hemlisis suele ser intensa, se diagnostica en la niez y responde parcialmente a la esplenectoma.Estomatocitosis hereditariaLos estomatocitos son hemates cncavos por una de sus caras y convexos por la otra. Esto produce una zona central hendida, en forma de "boca de pez", que aparece plida en los frotis secos. El sndrome de anemia hemoltica hereditaria con estomatocitos se hereda con carcter autosmico dominante. Los hemates son ms permeables al sodio y al potasio de lo normal, hecho que est compensado por el mayor transporte activo de estos cationes. En algunos pacientes hay hemates hinchados que contienen agua e iones en exceso y unadisminucinde la concentracin de hemoglobina corpuscular media (estomatocitos sobrehdratados, "hidrocitosis"); falta laprotena 7.2 (estomatina)de la membrana eritrocitaria. En otros pacientes, los hemates estn encogidos, con menor contenido de agua y de iones, yaumentode la concentracin de hemoglobina corpuscular media (estomatocitos deshidratados, "desicitosis" o "xerocitosis"). En los frotis secos, los pacientes portadores de hemates sobrehidratados tienen verdaderos estomatocitos, mientras que los estomatocitos deshidratados adoptan la morfologa de los dianocitos. La fragilidad osmtica est aumentada en los estomatocitos sobrehidratados y disminuida en los estomatocitos deshidratados. Los hemates que carecen de las protenas Rh son estomatocitos y tienen una supervivencia abreviada.La mayora de los pacientes tiene esplenomegalia. La esplenectoma disminuye pero no corrige del todo el proceso hemoltico.Dentro de las causas de anemias hemolticas congnitas se encuentran:eritrocitosis hereditaria, la causa ms frecuente de anemia hemoltica congnita; se produce una alteracin de la membrana del hemate que permite el paso de agua a su interior, cosa que hace que se hinche y al llegar al bazo no puede pasar y se rompa.otras alteraciones de la membrana eritrocitaria, como la eliptocitosis, la xerocitosis o la estomatocitosis.alteraciones de los enzimas de los hemates que hacen que stos se rompan espontneamente.betatalasemia, una alteracin de las cadenas de hemoglobina que hacen que un exceso de un tipo de cadenas de hemoglobina lesionen el hemate y lo rompan; la forma ms comn es la talasemia major o de Cooley, aunque existe una forma intermedia y una forma llamada minor o rasgo talasmico con clnica y alteraciones ms leves.alfatalasemia, una alteracin de las cadenas de hemoglobina menos frecuente que tambin causa la rotura de los hemates.drepanocitosis, hemoglobinopata S o anemia de clulas falciformes, una alteracin de las cadenas de hemoglobina que hacen que se produzca tambin una lesin del hemate que acarrea su deformacin y prdida de elasticidad, cosa que conlleva su rotura al pasar por vasos de pequeo calibre.Con respecto a las anemias hemolticas adquiridas, cabe destacar:hiperesplenismo, un aumento de la actividad del bazo, cosa que hace que se destruyan en su interior ms hemates. ciertos frmacos y sustancias qumicas, como cobre, arsnico, anfotericina B, o cefalosporinas. Alteraciones metablicas de los lpidos que hacen que se depositen en la membrana de los hemates, los deformen y los rompan; es frecuente en las alteraciones hepticas secundarias al alcohol. infecciones por parsitos como en el caso del paludismo. traumatismos sobre los hemates causados por prtesis valvulares, enfermedades vasculares, corredores de marcha o lesiones de los capilares. autoinmunes, debidas a la formacin de anticuerpos por parte del organismo que atacan la membrana del hemate y causan su rotura.Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), por un trastorno de los hemates que hace que stos sean sensibles a la activacin de un sistema inmunitario del cuerpo humano, de manera que ante dicha activacin la membrana del hemate se dae y ste se rompa.Laesferocitosis hereditaria(ictericia crnica familiar, ictericia hemoltica congnita, ictericia acolrica crnica, esferocitosis familiar, anemia esferoctica) es una enfermedad crnica que se hereda como rasgo dominante y que se caracteriza por hemlisis de hemates esferoidales, anemia, ictericia y esplenomegalia. Aunque en general uno o ms miembros de la familia presentan ictericia, anemia o esplenomegalia, una o ms generaciones pueden estar libres debido a las variaciones en el grado de penetrancia del gen.Laeliptocitosis hereditaria(ovalocitosis) es un raro trastorno de herencia autosmica dominante en el que los hemates son ovalados o elpticos. Generalmente no existe hemlisis o es escasa, con anemia leve o ausente y, a menudo, esplenomegalia. La anomala eritrocitaria parece deberse a una alteracin en las protenas de la membrana.En la esferocitosis hereditaria, la superficie de la membrana celular est reducida de forma desproporcionada al contenido intracelular. Diversas anomalas proteicas de la membrana eritrocitaria provocan cambios esferocticos. La disminucin de la superficie de las clulas impide la flexibilidad necesaria para atravesar la microcirculacin esplnica. Como consecuencia, la hemlisis tiene lugar en el bazo.Los sntomas y signos de laesferocitosis hereditariasuelen ser leves y la anemia puede estar tan bien compensada que no se reconozca hasta que una enfermedad intercurrente suprima la eritropoyesis. En casos graves puede haber ictericia moderada y sntomas de anemia. Pueden presentarse crisis aplsicas debidas a infecciones intercurrentes que, en ocasiones, exacerban la anemia. La esplenomegalia es casi invariable, pero raras veces causa molestias abdominales. Puede existir hepatomegalia y es frecuente la colelitiasis (clculos pigmentarios), que puede ser el sntoma cardinal de presentacin. Ocasionalmente se observan alteraciones esquelticas congnitas (p. ej., turricefalia y polidactilia).Las caractersticas clnicas de laeliptocitosis hereditariason similares a las que se observan en la esferocitosis hereditaria, pero tienden a ser ms leves.La anemia es de intensidad muy variable. El recuento eritrocitario (generalmente entre 3 y 4 millones/ml) puede descender durante las crisis aplsicas a menos de 1 milln/ml y la cifra de Hb disminuye en forma proporcional. Como los hemates son esferoidales y el VCM normal, el dimetro corpuscular medio es inferior al normal y los hemates parecen microsferocitos. La CHCM est elevada. Es habitual la presencia de reticulocitosis del 15-30% y leucocitosis.De manera caracterstica, la fragilidad osmtica de los hemates est aumentada, si bien en los casos leves puede ser normal, a menos que la sangre desfibrinizada estril se incube primero a 37 C durante 24 h. La prueba de la antiglobulina (Coombs) directa es negativa. La autohemlisis eritrocitaria est aumentada y puede corregirse mediante la adicin de glucosa.La esplenectoma es el nico tratamiento especfico tanto para la esferocitosis hereditaria como para la eliptocitosis hereditaria. Est indicada en pacientes menores de 45 aos con anemia persistente significativa (Hb